〈１８歳未満の患者〉

通常、体重５０ｋｇ未満の場合はグアンファシンとして１日１ｍｇ、体重５０ｋｇ以上の場合はグアンファシンとして１日２ｍｇより投与を開始し、１週間以上の間隔をあけて１ｍｇずつ、次の維持用量まで増量する。

なお、症状により適宜増減するが、次の最高用量を超えないこととし、いずれも１日１回経口投与すること。

１）．　体重１７ｋｇ以上２５ｋｇ未満：開始用量１ｍｇ、維持用量１ｍｇ、最高用量２ｍｇ。

２）．　体重２５ｋｇ以上３４ｋｇ未満：開始用量１ｍｇ、維持用量２ｍｇ、最高用量３ｍｇ。

３）．　体重３４ｋｇ以上３８ｋｇ未満：開始用量１ｍｇ、維持用量２ｍｇ、最高用量４ｍｇ。

４）．　体重３８ｋｇ以上４２ｋｇ未満：開始用量１ｍｇ、維持用量３ｍｇ、最高用量４ｍｇ。

５）．　体重４２ｋｇ以上５０ｋｇ未満：開始用量１ｍｇ、維持用量３ｍｇ、最高用量５ｍｇ。

６）．　体重５０ｋｇ以上６３ｋｇ未満：開始用量２ｍｇ、維持用量４ｍｇ、最高用量６ｍｇ。

７）．　体重６３ｋｇ以上７５ｋｇ未満：開始用量２ｍｇ、維持用量５ｍｇ、最高用量６ｍｇ。

８）．　体重７５ｋｇ以上：開始用量２ｍｇ、維持用量６ｍｇ、最高用量６ｍｇ。〈１８歳以上の患者〉

通常、グアンファシンとして１日２ｍｇより投与を開始し、１週間以上の間隔をあけて１ｍｇずつ、１日４〜６ｍｇの維持用量まで増量する。

なお、症状により適宜増減するが、１日用量は６ｍｇを超えないこととし、いずれも１日１回経口投与すること。

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．３．　房室ブロック＜第二度＞、房室ブロック＜第三度＞のある患者［本剤の中枢性の徐脈作用により症状が悪化するおそれがある］〔１１．１．３参照〕。

７．１．　ＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤投与中の患者、重度肝機能障害のある患者又は重度腎機能障害のある患者に投与する場合には、１日１ｍｇより投与を開始すること〔９．２．１、９．３．１、１０．２、１６．６．１、１６．７．１参照〕。７．２．　本剤の投与を中止する場合は、原則として３日間以上の間隔をあけて１ｍｇずつ、血圧及び脈拍数を測定するなど患者の状態を十分に観察しながら徐々に減量すること（本剤の急な中止により、血圧上昇及び頻脈があらわれることがある）〔９．１．２参照〕。

重度：1日1mgより開始

注意欠陥／多動性障害（AD/HD）

注意欠陥／多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）。

５．１．　本剤の６歳未満の患者における有効性及び安全性は確立していない〔９．７小児等の項、１７．１．１、１７．１．２参照〕。

５．２．　ＡＤ／ＨＤの診断は、米国精神医学会の精神疾患の診断・統計マニュアル（ＤＳＭ＊）等の標準的で確立した診断基準に基づき慎重に実施し、基準を満たす場合にのみ投与すること。

＊：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｍｅｎｔａｌ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　低血圧（２０．５％＊）、徐脈（１４．９％＊）：高度低血圧、徐脈があらわれ、失神に至る場合がある〔８．３、８．４参照〕。１１．１．２．　失神（頻度不明）〔８．４参照〕。

１１．１．３．　房室ブロック（０．５％未満）〔２．３、８．４参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　過敏症：（頻度不明）過敏症、発疹、そう痒。

２）．　循環器：（１〜５％未満）起立性低血圧、（１％未満）血圧上昇、頻脈、洞性不整脈、（頻度不明）蒼白、高血圧性脳症、ＱＴ延長。

３）．　精神神経系：（５％以上）傾眠（４９．８％）、頭痛、不眠、＊めまい、（１％未満）易刺激性、悪夢、感情不安定、激越、鎮静、無力症、（頻度不明）不安、うつ病、嗜眠、痙攣、過眠症、幻覚。

４）．　消化器：（５％以上）＊口渇、便秘、（１〜５％未満）腹痛、食欲減退、悪心、下痢、（１％未満）腹部不快感、嘔吐、消化不良。

５）．　その他：（５％以上）倦怠感、（１〜５％未満）遺尿、体重増加、（１％未満）頻尿、胸痛、ＡＬＴ上昇、（頻度不明）喘息、脱水、勃起不全。＊）１８歳未満の患者より１８歳以上の患者で特に高頻度に発現が認められた副作用。

８．１．　本剤を投与する医師又は医療従事者は、投与前に患者（小児の場合には患者及び保護者又はそれに代わる適切な者）に対して、本剤の治療上の位置づけ及び本剤投与による副作用発現等のリスクについて十分な情報を提供するとともに適切な使用方法について指導すること。

８．２．　本剤を長期間投与する場合には、定期的に有用性の再評価を実施し、漫然と投与しないよう注意すること。

８．３．　高度血圧低下及び脈拍数減少が認められ、失神に至る場合があるので、本剤の投与開始前及び用量変更の１〜２週間後には、血圧及び脈拍数を測定し、至適用量の決定後にも４週に１回を目途に血圧及び脈拍数を測定すること。また、本剤の投与による脱水に十分注意し、脱水の症状があらわれた場合には、補液等適切な措置を講じること〔１１．１．１参照〕。

８．４．　心血管系への影響（高度な徐脈、低血圧、ＱＴ延長等）があらわれる可能性があるので、本剤投与開始前及び投与中は次の点に注意すること〔１１．１．１−１１．１．３、１７．３．１参照〕。

・　心血管系への影響（高度徐脈、低血圧、ＱＴ延長等）があらわれる可能性があるので、本剤投与開始前には心電図異常の有無について確認し、投与開始前に心電図異常が認められた場合は、投与の可否を慎重に判断すること。

・　心血管系への影響（高度徐脈、低血圧、ＱＴ延長等）があらわれる可能性があるので、心血管疾患若しくはその既往歴がある場合又は本剤投与開始前に心電図異常が認められた場合は、定期的に心電図検査を行うなど、患者の状態を慎重に観察すること〔９．１．１、９．１．３参照〕。

・　心血管系への影響（高度徐脈、低血圧、ＱＴ延長等）があらわれる可能性があるので、本剤投与中は心血管系の状態に注意し、心血管系への影響を示唆する症状（徐脈、失神、ふらつき、動悸等）があらわれた場合には心電図検査等を行い、適切な処置を行うこと。

８．５．　本剤の投与開始時及び用量調節時に副作用（傾眠、血圧低下等）により投与中止に至った症例が認められていることから、本剤の投与中（特に投与開始時及び用量調節時）においては、患者の状態を慎重に観察し、用量の調節を行うこと。８．６．　自殺念慮や自殺行為があらわれることがあるので、患者の状態を注意深く観察すること。また、患者（小児の場合には患者及び保護者又はそれに代わる適切な者）に対し、自殺念慮や自殺行為があらわれた場合には、速やかに医療機関に連絡するよう指導すること。

８．７．　攻撃性、敵意はＡＤ／ＨＤにおいてしばしば観察されるが、本剤の投与中にも攻撃性、敵意の発現が報告されているので、投与中は、攻撃的行動、敵意の発現又は悪化について観察すること。

８．８．　眠気、鎮静等が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意すること。８．９．　本剤の投与により体重増加を来すことがあるので、定期的に体重を測定し、肥満の徴候があらわれた場合は、食事療法、運動療法等の適切な処置を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　低血圧、起立性低血圧、徐脈、心血管疾患のある患者又はその既往歴のある患者、血圧を低下させる作用を有する薬剤投与中又は脈拍数を減少させる作用を有する薬剤投与中の患者：血圧低下及び心拍数低下させることがある〔８．４参照〕。９．１．２．　高血圧のある患者又はその既往歴のある患者：本剤を急に中止した場合、血圧上昇があらわれることがある〔７．２参照〕。

９．１．３．　不整脈又はその既往歴のある患者、先天性ＱＴ延長症候群の患者又はＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤投与中の患者：本剤の投与によりＱＴ延長があらわれるおそれがある〔８．４、１７．３．１参照〕。

９．１．４．　狭心症及び心筋梗塞等の虚血性心疾患のある患者又はその既往歴のある患者：急激な血圧低下があらわれた場合、冠血流量が減少し虚血性心疾患が悪化するおそれがある。

９．１．５．　脳梗塞等の脳血管障害のある患者：急激な血圧低下があらわれた場合、脳血流量が減少し症状が悪化するおそれがある。

９．１．６．　抑うつ状態の患者：本剤の鎮静作用により、症状が悪化するおそれがある。

腎機能障害患者

９．２．１．　重度腎機能障害のある患者：本剤の血中濃度が上昇する可能性がある〔７．１、１６．６．１参照〕。

肝機能障害患者

９．３．１．　重度肝機能障害のある患者：本剤の血中濃度が上昇する可能性がある〔７．１参照〕。

本剤は、主に肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ３Ａ５で代謝される〔１６．４．２参照〕。

１０．２．　併用注意：

１）．　ＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤（イトラコナゾール、リトナビル、クラリスロマイシン等）〔７．１、１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるので、本剤を減量するなど注意すること（これらの薬剤により、本剤の代謝が阻害される可能性があり、ケトコナゾール（経口剤、国内未発売）との併用により、本剤のＡＵＣが３倍増加した）］。

２）．　ＣＹＰ３Ａ４／５誘導剤（リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン等）〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が減少し作用が減弱するおそれがある（これらの薬剤により、本剤の代謝が促進される可能性があり、リファンピシンとの併用により、本剤のＡＵＣが約７０％減少した）］。３）．　中枢神経抑制剤（鎮静剤、催眠剤、抗精神病薬、フェノチアジン誘導体、バルビツール酸誘導体、ベンゾジアゼピン誘導体等）、アルコール［相互に作用を増強することがある（これらの薬剤により、本剤の鎮静作用が増強される可能性がある）］。４）．　バルプロ酸［バルプロ酸の血中濃度が増加したとの報告がある（機序は不明である）］。

５）．　降圧作用を有する薬剤（β遮断剤、Ｃａ拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン２受容体拮抗剤、降圧利尿剤等）、心拍数減少作用を有する薬剤（ジギタリス製剤等）［相互に作用を増強し失神を起こすことがある（これらの薬剤により、本剤の降圧作用及び徐脈作用が増強される可能性がある）］。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（マウス）において大量投与により催奇形作用（外脳症、脊椎破裂症）が報告されている）〔２．２参照〕。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。

６歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない〔５．１、１７．１．１、１７．１．２参照〕。

１３．１．　症状

過量投与時、低血圧、徐脈、過量投与初期の一過性高血圧、過量投与時、嗜眠、呼吸抑制等があらわれることがある。

１３．２．　処置

過量投与時、本剤は透析により除去されない（嗜眠が発現した場合は、昏睡、徐脈及び低血圧等のより重篤な毒性が遅れて発現する可能性があるため、処置を行った上で少なくとも２４時間観察すること）。

１４．１．　薬剤交付時の注意

１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１４．１．２．　本剤は徐放性製剤であるため、割ったり、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのままかまずに服用するよう指導すること。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 インチュニブ錠１ｍｇ

有効成分 １錠中

グアンファシン塩酸塩１．１４ｍｇ（グアンファシンとして１ｍｇに相当）

添加剤 ヒプロメロース、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、乳糖水和物、ポビドン、クロスポビドン、グリセリン脂肪酸エステル、フマル酸

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３．２　製剤の性状

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販売名 インチュニブ錠１ｍｇ

性状・剤形 白色の円形の錠剤である。（徐放錠）

外形 表面 ＜＜図省略＞＞

裏面 ＜＜図省略＞＞

側面 ＜＜図省略＞＞

大きさ 直径　約７．１ｍｍ

厚さ　約４ｍｍ

質量 約０．１５ｇ

識別コード ５０３：１ＭＧ

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１８．１　作用機序

グアンファシンはアドレナリン受容体（α２Ａ）に対して親和性を示し、α２アドレナリン受容体を介した直接的なノルアドレナリンのシナプス伝達調整により、前頭前皮質及び大脳基底核におけるシグナルを調整している可能性が示唆されているが、ＡＤ／ＨＤの治療効果における詳細な作用機序は不明である。

１８．２　薬理作用

ＡＤ／ＨＤモデル動物である自然発症高血圧ラットにおいて、多動性及び衝動性のいずれの指標に対しても改善効果が認められた。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　健康成人

健康成人男性８例に２ｍｇ、４ｍｇ及び６ｍｇを漸増法でそれぞれ１日１回空腹時５日間、計１５日間反復経口投与したときの各投与量における投与５日目の血漿中濃度を添付文書の図１６‐１に、薬物動態パラメータを表１６‐１に示す。投与後５〜８時間（中央値）でＣｍａｘに達し、Ｃｍａｘ及びＡＵＣはほぼ用量に比例して増加した。また、反復投与開始後約５日で定常状態に達した。

図１６‐１　健康成人における血漿中濃度（反復投与：各投与量における投与５日目）

＜＜図省略＞＞

表１６‐１　健康成人における薬物動態パラメータ（反復投与：各投与量における投与５日目）

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投与量（ｍｇ）　例数　Ｃｍａｘ※１（ｎｇ／ｍＬ）　ＡＵＣ０−τ※１（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ※２（ｈｒ）

２　　　　　　　８　　２．７０（０．５５２）　　　４６．０８（１０．４７）　　　　　　　５（５−８）

４　　　　　　　　　　７．７１（３．３０）　　　　１３９．４（５８．１６）　　　　　　　６．５（５−１２）

６　　　　　　　　　　１１．７（２．４４）　　　　２１３．０（４５．７９）　　　　　　　８（５−８）

※１：算術平均値（標準偏差）

※２：中央値（最小値−最大値）

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１６．１．２　小児患者

日本人小児及び外国人小児ＡＤ／ＨＤ患者（３９２例）から得られた血漿中グアンファシン濃度データ（３２３１ポイント）を用いて母集団薬物動態解析を行った。その結果、見かけの全身クリアランス及び見かけの分布容積に対して体重が統計学的に有意な共変量であった。また、日本人児童患者１６０例（６〜１２歳）及び青少年患者３１例（１３〜１７歳）にそれぞれ０．０４ｍｇ／ｋｇ注１）、０．０８ｍｇ／ｋｇ及び０．１２ｍｇ／ｋｇを１日１回経口投与したとき、母集団薬物動態解析の結果に基づき推定した薬物動態パラメータは表１６‐２のとおりである。

注１）本剤の承認された最高用量は６ｍｇである。

表１６‐２　小児患者における推定薬物動態パラメータ※（定常状態）

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投与群　　　　　　　児童（６〜１２歳）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　青少年（１３〜１７歳）

　　　　　　　　　　例数　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　　　　　ＡＵＣ０−τ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　　　例数　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　　　　　ＡＵＣ０−τ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）

０．０４ｍｇ／ｋｇ　５４　２．４７（１．５１−３．９２）　４５．５９（２６．８６−７６．０７）　１１　２．９２（２．０６−４．２３）　５４．３２（２９．７３−８８．４８）

０．０８ｍｇ／ｋｇ　５２　５．００（２．３１−７．４８）　９０．４０（３１．４４−１５２．９）　１０　６．５７（５．１１−９．０８）　１２９．１（９１．４２−１９７．７）

０．１２ｍｇ／ｋｇ　５４　７．４９（５．０２−１１．３）　１３２．１（９０．８２−２３２．２）　１０　１０．０（６．５６−１２．９）　２００．５（１２０．８−２７２．６）

※：中央値（最小値−最大値）、母集団薬物動態解析ソフトＮＯＮＭＥＭに基づく薬物動態パラメータを用いたベイジアン推定値

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１６．２　吸収

１６．２．１　食事の影響

健康成人１４０例を対象に、３ｍｇ（１ｍｇ錠３錠あるいは３ｍｇ錠１錠）単回投与時の食事の影響を検討したところ、空腹時投与に比べて食後投与（高脂肪食）ではＣｍａｘは約１．２〜１．４倍高く、ＡＵＣは約１．２〜１．３倍高かった。

１６．３　分布

１６．３．１　蛋白結合率

ヒト血漿蛋白結合率は、約７０％である。

１６．４　代謝

１６．４．１　代謝経路

グアンファシンの主要な代謝経路は、芳香環における水酸化、それに続くグルクロン酸抱合又は硫酸抱合であると推定された。健康成人男性１１例に４ｍｇを反復経口投与したとき、ヒドロキシグアンファシンの硫酸抱合体及びヒドロキシグアンファシンのグルクロン酸抱合体が血漿中の代謝物として検出された。

１６．４．２　代謝酵素

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果、グアンファシンの酸化的代謝に関する主な代謝酵素はＣＹＰ３Ａ４／５と推定された。［１０．参照］

１６．５　排泄

グアンファシンは肝臓と腎臓の両方を介して消失する。健康成人男性１１例に１ｍｇを単回経口投与したときのＴ１／２の算術平均値（標準偏差）は、１８．４時間（７．５２）であった。また、１ｍｇ単回（投与後７２時間まで）及び４ｍｇ反復（５日目投与後２４時間まで）投与時のグアンファシンの累積尿中排泄率は、投与量の４０．９％及び３６．０％であった。

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、グアンファシンはＯＣＴ２（有機カチオントランスポーター２）の基質であることが示された。

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、グアンファシンのＭＡＴＥ１に対する阻害作用（ＩＣ５０値：０．１６８μｍｏｌ／Ｌ）が認められた。

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　腎機能障害患者

腎機能障害者（被験者群：１０ｍＬ／ｍｉｎ≦糸球体ろ過量≦３０ｍＬ／ｍｉｎ、糸球体ろ過量＜１０ｍＬ／ｍｉｎ、各群６例）にグアンファシン３ｍｇを単回静脈内投与注２）したとき、腎機能正常者（６例）と比較して、グアンファシンの尿中排泄率は各群でそれぞれ約７５％及び約８７％の低下、腎クリアランスは約８５％及び約９２％の低下であったものの、全身クリアランスは約１４％及び約２９％の低下であった（外国人データ）。［７．１、９．２．１参照］

注２）本剤の承認された用法は経口投与である。

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　ＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤との併用

健康成人２０例に、ケトコナゾール４００ｍｇを１日１回６日間反復投与での投与３日目にグアンファシン４ｍｇ単回投与を併用したとき、ケトコナゾール存在下でグアンファシンのＣｍａｘは約１．７５倍に増加し、ＡＵＣは約２．７９〜３．１３倍に増加した（外国人データ）。［７．１、１０．２参照］

１６．７．２　ＣＹＰ３Ａ４／５誘導剤との併用

健康成人１９例に、リファンピシン６００ｍｇを１日１回１１日間反復投与での投与８日目にグアンファシン４ｍｇの単回投与を併用したとき、リファンピシンの存在下でグアンファシンのＣｍａｘは約５４％減少し、ＡＵＣは約６３〜６９％減少した（外国人データ）。［１０．２参照］

１６．７．３　メチルフェニデート塩酸塩との併用

健康成人３８例に、グアンファシン４ｍｇとメチルフェニデート塩酸塩３６ｍｇを単回投与したとき、グアンファシンとｄ‐メチルフェニデートのＣｍａｘ及びＡＵＣに影響は認められなかった（外国人データ）。