〈急性心不全〉

成人にはピモベンダンとして１回２．５ｍｇを経口投与する。なお、患者の病態に応じ、１日２回経口投与することができる。また、必要に応じて、ジギタリス製剤等と併用する。

〈慢性心不全（軽症〜中等症）〉

通常、成人にはピモベンダンとして１回２．５ｍｇを１日２回食後に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。ただし、ジギタリス製剤、利尿剤等と併用する。

CCr<15・透析：低用量から開始

急性心不全で利尿薬などで効果不十分な場合、慢性心不全（軽症〜中等症）でジギタリス製剤、利尿薬などで効果不十分な場合

１）．　次記の状態で、利尿剤等を投与しても十分な心機能改善が得られない場合：急性心不全。

２）．　次記の状態で、ジギタリス製剤、利尿剤等の基礎治療剤を投与しても十分な効果が得られない場合：慢性心不全＜軽症〜中等症＞。

５．１．　〈急性心不全〉心原性ショック状態においては、必要に応じ最初に輸液、輸血、呼吸管理、ステロイド投与等の処置を考慮する。

５．２．　〈急性心不全〉心原性ショック状態においては、前記に準じた処置を施し、経口投与が可能となった時点で本剤を投与し、また、必要に応じ、ジギタリス製剤等と併用する。

５．３．　〈慢性心不全（軽症〜中等症）〉本剤は開発時に軽症〜中等症の慢性心不全で臨床試験を行っており、重症の慢性心不全には試験を行っていないので、重症慢性心不全に対する有用性は確立していない。

５．４．　〈慢性心不全（軽症〜中等症）〉慢性心不全においては、ジギタリス製剤、利尿剤等の基礎治療剤で十分な効果が認められていない症例にのみ、本剤を投与すること（本剤の単独投与での有用性は確立していない（使用経験が少ない））。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　心室細動（頻度不明）：心室細動があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、除細動等の適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。１１．１．２．　心室頻拍（頻度不明）、心室性期外収縮（頻度不明）：心室頻拍（ｔｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓを含む）、心室性期外収縮等の不整脈があらわれた場合には、減量又は休薬するなど適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。１１．１．３．　肝機能障害、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ−ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用

１）．　循環器：（０．１〜５％未満）動悸、低血圧、（頻度不明）上室性頻拍、房室ブロック、心房細動、心房粗動、頻脈。

２）．　消化器：（０．１〜５％未満）腹痛、悪心・嘔吐、胸やけ、（頻度不明）食欲不振。

３）．　精神神経系：（０．１〜５％未満）頭痛、めまい、頭重感。４）．　呼吸器：（０．１〜５％未満）咳、喀痰、息苦しさ。５）．　過敏症：（０．１〜５％未満）皮疹。

６）．　腎臓：（０．１〜５％未満）尿酸値上昇、（頻度不明）クレアチニン上昇、ＢＵＮ上昇。

７）．　血液：（０．１〜５％未満）貧血、（頻度不明）白血球減少、血小板減少。８）．　その他：（０．１〜５％未満）手のむくみ、好酸球上昇、（頻度不明）顔面潮紅、浮腫、倦怠感。

８．１．　本剤の投与中は血圧、心拍数、心電図、尿量等、患者の状態を定期的に観察し、特に心室性期外収縮、心室頻拍等の不整脈が発現した場合には、減量（例えば１回１．２５ｍｇ）又は休薬するなど適切な処置を行うこと。他の強心剤と併用する場合には、副作用が増強するおそれがあるので低用量（例えば１回１．２５ｍｇ）から投与開始するなど注意して投与すること〔９．１．１、９．１．２、９．１．３、１１．１．１、１１．１．２参照〕。

８．２．　慢性心不全患者での長期生命予後に対する本剤の安全性は確立されていない（本剤の長期使用にあたっては、患者の症状に応じて低用量（例えば１回１．２５ｍｇ）から開始するなど適切な処置を行うこと）。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　肥大型閉塞性心筋症、閉塞性弁疾患の患者：流出路閉塞が増強するおそれがある〔８．１参照〕。

９．１．２．　急性心筋梗塞の患者：不整脈があらわれることがある〔８．１参照〕。９．１．３．　重篤な不整脈のある患者及び高度房室ブロックのある患者：不整脈を助長することがある〔８．１参照〕。

９．１．４．　重篤な脳血管障害のある患者：血管拡張作用による血圧低下が病態を悪化させるおそれがある。

腎機能障害患者

９．２．１．　重篤な腎機能障害のある患者：血中濃度が高くなり、副作用が発現しやすくなるおそれがある。

９．２．２．　腎障害のある患者：利尿剤を併用する場合には、利尿剤を減量するなど適切な処置を行うこと（本剤による循環動態の改善により利尿が促進され、脱水傾向となることがあり、腎障害が悪化するおそれがある）。

肝機能障害患者

９．３．１．　重篤な肝機能障害のある患者：血中濃度が高くなり、副作用が発現しやすくなるおそれがある。

低用量（例えば１回１．２５ｍｇ）から投与を開始するなど注意し、なお、増量する場合は患者の副作用・臨床症状を十分観察しながら行うこと（一般に高齢者では肝・腎機能が低下していることが多く、また、体重が少ない傾向があるなど副作用が発現しやすいと推定される）。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（ラット）において、妊娠前及び妊娠初期投与試験（経口３００ｍｇ／ｋｇ）で胚死亡率増加が認められている。また、周産期投与試験（経口１００ｍｇ／ｋｇ）で出生仔体重低下が認められている。（授乳婦）

授乳しないことが望ましい（動物試験（ラット）で乳汁中への移行が認められており、また、授乳期投与試験（ラット）で出生仔体重低下が認められている）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１４．１．　薬剤交付時の注意

１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

健康成人並びに急性心不全患者（慢性心不全の急性増悪期を含む）における薬物動態を検討した結果、Ｃｍａｘ及びＡＵＣに個体差が認められた〔１６．１．１参照〕。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 有効成分（１錠中） 添加剤

ピモベンダン錠０．６２５ｍｇ「ＴＥ」 ピモベンダン　０．６２５ｍｇ 乳糖水和物、結晶セルロース、フマル酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、黄色三二酸化鉄、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール６０００、酸化チタン、カルナウバロウ、三二酸化鉄

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３．２　製剤の性状

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販売名 色・剤形 外形 識別コード

ピモベンダン錠０．６２５ｍｇ「ＴＥ」 うすいだいだい色のだ円形のフィルムコーティング錠 表面 裏面 側面 ＴＥＣ０

＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞

直径 厚さ 質量

長径　７．６ｍｍ ２．７ｍｍ ８５ｍｇ

短径　４．７ｍｍ

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１８．１　作用機序

ピモベンダンは、心筋の収縮調節蛋白（トロポニンＣ）のＣａ２＋に対する感受性増強作用（イヌ、イタチ）とＰＤＥ‐ＩＩＩ活性抑制（モルモット）を併せ持つことにより陽性変力作用をあらわす。また、ＰＤＥ‐ＩＩＩ活性抑制作用により血管拡張作用（ラット、ブタ）をあらわす。

１８．２　陽性変力作用

摘出乳頭筋（モルモット）の収縮力及び単回経口投与（イヌ）による心筋収縮能（ＬＶ‐ｄｐ／ｄｔ　ｍａｘ）を用量依存的に増加させた。また、摘出乳頭筋（モルモット）で、エネルギー効率を変化させることなく収縮力を増強させた。慢性心不全モデル（イヌ）で、心収縮能及び心拡張能を改善した。

１８．３　血管拡張作用

ＫＣｌで収縮させた摘出動脈及び静脈を弛緩させた（ラット）。また、冠血流量を増加させた（ブタ）。

１８．４　代謝物の薬理作用

未変化体（ピモベンダン）は体内に投与された後、肝臓において代謝され脱メチル体となるが、この脱メチル体の陽性変力作用（モルモット）及びＰＤＥ活性抑制作用（モルモット）は未変化体の３４倍及び１２．６倍といずれも強い。

１８．５　血行動態に対する作用

急性心不全患者において、ピモベンダン投与後３０分から血行動態が変化し、１．５時間から有意に改善した。作用は、ピモベンダン投与１２時間後も持続していた。また、全末梢血管抵抗及び肺動脈楔入圧を有意に低下させ、心拍出量及び１回拍出量を有意に改善させた。

１８．６　カテコールアミンに対する反応性低下の回復

急性心不全患者でのカテコールアミンに対する反応性低下例で反応性が回復し、心拍出量及び１回拍出量が有意に改善した。

１８．７　心機能、血圧、心拍数に対する作用

慢性心不全患者において、左室収縮末期径の減少及び左室内径短縮率の増大が認められた。なお、収縮期及び拡張期血圧並びに心拍数にはほとんど影響しなかった。

１８．８　運動耐容能に対する作用

慢性心不全患者での心肺運動負荷試験において、ＡＴ（Ａｎａｅｒｏｂｉｃ　Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）値を有意に増大させた。また、身体活動能力指数を有意に改善した。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

健康成人にピモベンダン２．５ｍｇを経口投与した場合、未変化体（ピモベンダン）は約０．８時間後に、ピモベンダンの脱メチル体（活性を有する）は約１．３時間後にそれぞれ最高血中濃度（約８．４ｎｇ／ｍＬ、約３．５ｎｇ／ｍＬ）に達し、その後それぞれ血中濃度消失半減期（約１時間、約２時間）で減衰した。

なお、ピモベンダン２．５ｍｇを健康成人に絶食時経口投与した場合、未変化体の最高血中濃度（Ｃｍａｘ）で約６倍、血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）で約１０倍の個体差がみられたが、活性代謝物である脱メチル体のＣｍａｘでは約２倍、ＡＵＣでは約３倍の個体差であった。また、ピモベンダン２．５ｍｇを急性心不全患者（慢性心不全の急性増悪期を含む）に経口投与した場合、未変化体のＣｍａｘで約５倍、ＡＵＣで約７倍の個体差がみられたが、脱メチル体のＣｍａｘ、ＡＵＣではそれぞれ約３倍の個体差がであったと報告されている。この個体差は吸収・代謝にばらつきがあるためと考えられる。［１５．１参照］

１６．１．２　反復投与

健康成人にピモベンダン２．５ｍｇ又は５．０ｍｇ注）を１日２回７日間反復経口投与したとき、蓄積性は認められなかった。

１６．１．３　生物学的同等性試験

〈ピモベンダン錠１．２５ｍｇ「ＴＥ」〉

ピモベンダン錠１．２５ｍｇ「ＴＥ」とアカルディカプセル１．２５を、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠又は１カプセル（ピモベンダンとして１．２５ｍｇ）、健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ピモベンダン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

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　　　　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−８（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　　Ｔ１／２（ｈｒ）

ピモベンダン錠１．２５ｍｇ「ＴＥ」　１３．９４±８．０６　　　　　　　７．１２±２．３６　　　１．００±０．３７　０．９９±０．３２

アカルディカプセル１．２５　　　　　１３．２４±７．２１　　　　　　　７．１３±２．４０　　　０．７５±０．２６　０．９９±０．２４

平均値±標準偏差、ｎ＝１２

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＜＜図省略＞＞

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

〈ピモベンダン錠２．５ｍｇ「ＴＥ」〉

ピモベンダン錠２．５ｍｇ「ＴＥ」とアカルディカプセル２．５を、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠又は１カプセル（ピモベンダンとして２．５ｍｇ）、健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中ピモベンダン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

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　　　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−８（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　　Ｔ１／２（ｈｒ）

ピモベンダン錠２．５ｍｇ「ＴＥ」　３５．６９±１６．８２　　　　　　１６．０１±４．４０　　０．８３±０．４４　１．１１±０．２８

アカルディカプセル２．５　　　　　３８．２８±１６．５１　　　　　　１６．６７±４．０２　　０．９２±０．５６　１．１７±０．２７

平均値±標準偏差、ｎ＝１２

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＜＜図省略＞＞

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

１６．３　分布

動物試験（ラット）では、経口投与した場合、消化管のほかに肝、腎、副腎、肺、心臓、膵臓、脾臓、唾液腺に分布し、脳には分布しなかった。

１６．５　排泄

健康成人にピモベンダン２．５ｍｇを経口投与した場合、尿中へは脱メチル体の非抱合体及び抱合体として排泄され、非抱合体の尿中排泄率（２４時間）は投与量の約２０〜４０％である。

１６．８　その他

〈ピモベンダン錠０．６２５ｍｇ「ＴＥ」〉

ピモベンダン錠０．６２５ｍｇ「ＴＥ」は、ピモベンダン錠１．２５ｍｇ「ＴＥ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。

注）本剤の承認された用量は、急性心不全では１回２．５ｍｇ、病態に応じ１日２回、慢性心不全では１回２．５ｍｇ１日２回である。