成人には１日１回１錠（アジルサルタン／アムロジピンとして２０ｍｇ／２．５ｍｇ）を経口投与する。本剤は高血圧治療の第一選択薬として用いない。

２．１．　本剤の成分あるいは他のジヒドロピリジン系化合物に対する過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．３．　アリスキレンフマル酸塩投与中の糖尿病患者（ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く）〔１０．１参照〕。

次のアジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩の用法及び用量並びに用法及び用量に関連する注意等を踏まえ、患者毎に本剤の適応を考慮すること。〈アジルサルタン〉

用法及び用量

通常、成人にはアジルサルタンとして２０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、１日最大投与量は４０ｍｇとする。用法及び用量に関連する注意

アジルサルタンの降圧効果を考慮し、アジルサルタン適用の可否を慎重に判断するとともに、２０ｍｇより低用量からの開始も考慮すること。

〈アムロジピンベシル酸塩〉

・　高血圧症

用法及び用量

通常、成人にはアムロジピンとして２．５〜５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、症状に応じ適宜増減するが、効果不十分な場合には１日１回１０ｍｇまで増量することができる。

CCr<60：腎機能正常者と同量を慎重投与

高血圧症

高血圧症。

５．１．　過度な血圧低下のおそれ等があり、本剤を高血圧治療の第一選択薬としないこと。

５．２．　原則として、アジルサルタン２０ｍｇ及びアムロジピンとして２．５〜５ｍｇを併用している場合、あるいはいずれか一方を使用し血圧コントロールが不十分な場合に、本剤への切り替えを検討すること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　血管浮腫（頻度不明）：顔面腫脹、口唇腫脹、舌腫脹、咽頭腫脹・喉頭腫脹等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれることがある。１１．１．２．　ショック、失神、意識消失（頻度不明）：冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと〔９．１．４、９．２．２、１０．２参照〕。

１１．１．３．　急性腎障害（頻度不明）。

１１．１．４．　高カリウム血症（頻度不明）。

１１．１．５．　劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ−ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。１１．１．６．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。１１．１．７．　無顆粒球症、白血球減少、血小板減少（頻度不明）。１１．１．８．　房室ブロック（頻度不明）：徐脈、めまい等の初期症状があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用

１）．　過敏症：（０．１〜５％未満）湿疹、（頻度不明）発疹、そう痒、じん麻疹、光線過敏症、多形紅斑、血管炎。

２）．　循環器：（０．１〜５％未満）めまい、ふらつき、浮腫、心房細動、徐脈、動悸、血圧低下、ほてり（熱感、顔面潮紅等）、期外収縮、（頻度不明）胸痛、洞房ブロック又は房室ブロック、洞停止、頻脈。

３）．　精神神経系：（０．１〜５％未満）頭痛、（頻度不明）頭重、眠気、振戦、末梢神経障害、気分動揺、不眠、錐体外路症状。

４）．　代謝異常：（０．１〜５％未満）血中尿酸上昇、糖尿病、（頻度不明）血中カリウム上昇、血清コレステロール上昇、高血糖、尿中ブドウ糖陽性。５）．　消化器：（０．１〜５％未満）下痢、心窩部痛、便秘、口内炎、（頻度不明）軟便、嘔気、嘔吐、口渇、消化不良、排便回数増加、腹部膨満、胃腸炎、膵炎。６）．　肝臓：（０．１〜５％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬ−Ｐ上昇、γ−ＧＴＰ上昇、（頻度不明）ＬＤＨ上昇、腹水。

７）．　血液：（０．１〜５％未満）ヘモグロビン減少、（頻度不明）赤血球減少、白血球増加、紫斑。

８）．　腎臓：（０．１〜５％未満）クレアチニン上昇、（頻度不明）ＢＵＮ上昇、頻尿、夜間頻尿、尿管結石、尿潜血陽性、尿中蛋白陽性、勃起障害、排尿障害。９）．　その他：（０．１〜５％未満）血中ＣＫ上昇、（連用により）歯肉肥厚、（頻度不明）筋緊張亢進、筋痙攣、背痛、関節痛、筋肉痛、全身倦怠感、しびれ、脱力感、耳鳴、鼻出血、味覚異常、疲労、咳、発熱、視力異常、呼吸困難、異常感覚、多汗、血中カリウム減少、女性化乳房、脱毛、鼻炎、体重増加、体重減少、疼痛、皮膚変色。

１．両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者［アジルサルタンは腎機能を悪化させる恐れがある］。

２．高カリウム血症の患者［アジルサルタンは高カリウム血症を増悪させる恐れがある］。

３．重篤な腎機能障害のある患者［腎機能を悪化させる恐れがある］。４．肝機能障害のある患者［１）外国において、中等度の肝機能障害患者でアジルサルタンの血中濃度（ＡＵＣ）は、健康成人と比較して６４％上昇することが報告されている、２）アムロジピンベシル酸塩は主に肝で代謝されるため、肝機能障害患者では、血中濃度半減期の延長及び血中濃度（ＡＵＣ）が増大することがある］。５．脳血管障害のある患者［過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させる恐れがある］。

６．薬剤過敏症の既往歴のある患者。

７．高齢者。

８．１．　本剤は、アジルサルタン２０ｍｇとアムロジピンとして２．５ｍｇとの配合剤であり、アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩双方の副作用が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること。

８．２．　降圧作用に基づくめまい、ふらつきがあらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。８．３．　手術前２４時間は投与しないことが望ましい（アンジオテンシン２受容体拮抗剤投与中の患者は、麻酔及び手術中にレニン−アンジオテンシン系の抑制作用による高度な血圧低下を起こす可能性がある）。

８．４．　アムロジピンベシル酸塩は血中濃度半減期が長く投与中止後も緩徐な降圧効果が認められるので、本剤投与中止後に他の降圧剤を使用するときは、用量並びに投与間隔に留意するなど慎重に投与すること。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること（アジルサルタンは、腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能悪化させるおそれがある）。９．１．２．　高カリウム血症の患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること（アジルサルタンは、高カリウム血症を増悪させるおそれがある）。また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。

９．１．３．　脳血管障害のある患者：過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。

９．１．４．　厳重な減塩療法中の患者：アジルサルタンの投与により、急激な血圧低下を起こすおそれがある〔１１．１．２参照〕。

９．１．５．　薬剤過敏症の既往歴のある患者。

腎機能障害患者

９．２．１．　重篤な腎機能障害（ｅＧＦＲ　１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満）のある患者：腎機能を悪化させるおそれがある（アジルサルタンの血中濃度の上昇が認められた）〔１６．６．１参照〕。

９．２．２．　血液透析中の患者：アジルサルタンの投与により、急激な血圧低下を起こすおそれがある〔１１．１．２参照〕。

肝機能障害患者

中等度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類スコア：７〜９）でアジルサルタンの血中濃度の上昇が報告されている。高度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類スコア：１０以上）は臨床試験では、除外されていた。また、肝機能障害患者の場合、アムロジピンベシル酸塩は主として肝臓で代謝されるため、血中濃度半減期の延長及び血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）が増大することがある〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）

９．４．１．　妊娠する可能性のある女性：妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン２受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋形成不全・肺形成不全・腎形成不全、死亡等）が認められた例が報告されているので、本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること〔９．５妊婦の項参照〕。（１）．　妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性の場合、本剤投与開始前に妊娠していないことを確認し、本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。（２）．　妊娠する可能性のある女性：次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。

・　妊娠する可能性のある女性：妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。

・　妊娠する可能性のある女性：妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。

・　妊娠する可能性のある女性：妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。

アムロジピンベシル酸塩の代謝には主として薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４が関与していると考えられている。

１０．１．　併用禁忌：

アリスキレンフマル酸塩＜ラジレス＞（糖尿病患者に使用する場合（ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く））〔２．３参照〕［非致死性脳卒中・腎機能障害・高カリウム血症及び低血圧のリスク増加が報告されている（レニン−アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。１０．２．　併用注意：

１）．　降圧作用を有する薬剤［降圧作用が増強されるおそれがある（相互に作用を増強するおそれがある）］。

２）．　カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン、トリアムテレン、エプレレノン等）、カリウム補給剤（塩化カリウム＜補給剤＞等）［血清カリウム値が上昇することがある（アジルサルタンのアルドステロン分泌抑制作用によりカリウム貯留作用が増強することによる＜危険因子＞特に腎機能障害のある患者）］。

３）．　利尿降圧剤（フロセミド、トリクロルメチアジド等）〔１１．１．２参照〕［アジルサルタンを初めて投与する場合、降圧作用が増強するおそれがある（利尿降圧剤で治療を受けている患者にはレニン活性が亢進している患者が多く、アジルサルタンが奏効しやすい）］。

４）．　アリスキレンフマル酸塩［腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがある（レニン−アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）。ｅＧＦＲが６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンフマル酸塩との併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避けること（レニン−アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。５）．　アンジオテンシン変換酵素阻害剤［腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがある（レニン−アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。

６）．　リチウム［アジルサルタンとの併用において、リチウム中毒が起こるおそれがある（アジルサルタンにより腎尿細管におけるリチウムの再吸収が促進される）］。７）．　非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤｓ）：

@．　非ステロイド性消炎鎮痛剤＜ＮＳＡＩＤｓ＞（インドメタシン等）［降圧作用が減弱することがある（非ステロイド性消炎鎮痛剤は血管拡張作用を有するプロスタグランジンの合成を阻害することから、降圧作用を減弱させる可能性がある）］。A．　非ステロイド性消炎鎮痛剤＜ＮＳＡＩＤｓ＞（インドメタシン等）［腎機能障害のある患者では、さらに腎機能が悪化するおそれがある（非ステロイド性消炎鎮痛剤のプロスタグランジン合成阻害作用により、腎血流量が低下するためと考えられている）］。８）．　ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（エリスロマイシン、ジルチアゼム、リトナビル、イトラコナゾール等）［エリスロマイシン及びジルチアゼムとの併用により、アムロジピンベシル酸塩の血中濃度が上昇したとの報告がある（アムロジピンベシル酸塩の代謝が競合的に阻害される可能性が考えられる）］。

９）．　ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン等）［アムロジピンベシル酸塩の血中濃度が低下するおそれがある（アムロジピンベシル酸塩の代謝が促進される可能性が考えられる）］。

１０）．　グレープフルーツジュース［アムロジピンベシル酸塩の降圧作用が増強されるおそれがある（グレープフルーツに含まれる成分がアムロジピンベシル酸塩の代謝を阻害し、アムロジピンベシル酸塩の血中濃度が上昇する可能性が考えられる）］。１１）．　シンバスタチン［アムロジピンベシル酸塩とシンバスタチン８０ｍｇ（国内未承認の高用量）との併用により、シンバスタチンのＡＵＣが７７％上昇したとの報告がある（機序は不明である）］。

１２）．　タクロリムス［アムロジピンベシル酸塩との併用によりタクロリムスの血中濃度が上昇し腎障害等のタクロリムスの副作用が発現するおそれがあるので、併用時にはタクロリムスの血中濃度をモニターし、必要に応じてタクロリムスの用量を調整すること（アムロジピンベシル酸塩とタクロリムスは、主としてＣＹＰ３Ａ４により代謝されるため、併用によりタクロリムスの代謝が阻害される可能性が考えられる）］。

次の点に注意し、低用量から投与を開始するなど慎重に投与すること。・　一般に過度の降圧は好ましくないとされている（脳梗塞等が起こるおそれがある）。・　アムロジピンベシル酸塩は体内動態試験で血中濃度が高く、血中濃度半減期が長くなる傾向が認められている〔１６．６．３参照〕。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。

妊娠中期及び末期にアンジオテンシン２受容体拮抗剤又はアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢拘縮、頭蓋顔面変形、肺低形成等があらわれたとの報告がある。また、アムロジピンベシル酸塩は動物試験で妊娠末期に投与すると妊娠期間延長及び分娩時間延長することが認められている〔２．２、９．４．１参照〕。

授乳婦

授乳しないことが望ましい。ラットの周産期及び授乳期にアジルサルタンを強制経口投与すると、０．３ｍｇ／ｋｇ／日以上の群で出生仔腎盂拡張が認められ、１０ｍｇ／ｋｇ／日以上で体重増加抑制が認められている。また、アムロジピンベシル酸塩はヒト母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１３．１．　症状

過量投与時、過度の末梢血管拡張により、ショックを含む著しい血圧低下と反射性頻脈を起こすことがある。

１３．２．　処置

過量投与時、特異的な解毒薬はない（本剤の配合成分であるアジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩は蛋白結合率が高いため、透析による除去は有効ではない）。また、アムロジピンベシル酸塩服用直後に活性炭を投与した場合、アムロジピンベシル酸塩のＡＵＣは９９％減少し、服用２時間後では４９％減少したことから、アムロジピンベシル酸塩過量投与時の吸収抑制処置として活性炭投与が有効であると報告されている。

１４．１．　薬剤交付時の注意

１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

因果関係は明らかでないが、アムロジピンベシル酸塩による治療中に心筋梗塞や不整脈（心室性頻拍を含む）がみられたとの報告がある。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 ジルムロ配合錠ＬＤ「トーワ」

１錠中の有効成分 アジルサルタン・・・２０ｍｇ

日局　アムロジピンベシル酸塩・・・３．４７ｍｇ（アムロジピンとして２．５ｍｇ）

添加剤 乳糖水和物、Ｄ‐マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール６０００、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、トリアセチン、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄

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３．２　製剤の性状

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販売名 ジルムロ配合錠ＬＤ「トーワ」

性状・剤形 微赤色のフィルムコーティング錠

本体表示 表 ジルムロ　ＬＤ　トーワ

裏 アジル　２０　アムロジ　２．５

外形 表 ＜＜図省略＞＞

裏 ＜＜図省略＞＞

側面 ＜＜図省略＞＞

直径（ｍｍ） ８．２

厚さ（ｍｍ） ４．６

質量（ｍｇ） ２２１

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１８．１　作用機序

〈アジルサルタン〉

アジルサルタンはアンジオテンシンＩＩタイプ１（ＡＴ１）受容体に結合してアンジオテンシンＩＩと拮抗し、主にその強力な血管収縮作用を抑制することによって生ずる末梢血管抵抗の低下により降圧作用を示す。

〈アムロジピンベシル酸塩〉

細胞膜の電位依存性カルシウムチャネルに選択的に結合し、細胞内へのＣａ２＋の流入を減少させて冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。そのカルシウム拮抗作用は緩徐に発現するとともに持続性を示し、また心抑制作用が弱く血管選択性を示すことが認められている。

１８．２　レニン‐アンジオテンシン系に及ぼす影響

健康成人（１２例）にアジルサルタン２０ｍｇを１日１回７日間投与した時、血漿レニン活性、血漿アンジオテンシンＩ濃度及びアンジオテンシンＩＩ濃度の増加が認められた。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

健康成人（２６例）にアジルサルタン／アムロジピンとして２０ｍｇ／５ｍｇ配合錠又はアジルサルタン２０ｍｇ及びアムロジピンとして５ｍｇ（単剤併用）を絶食下で単回経口投与した時、アジルサルタンとアムロジピンのそれぞれの薬物動態学的パラメータは次のとおりであり、生物学的同等性が認められた。

アジルサルタン及びアムロジピンの薬物動態学的パラメータ

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測定物質　　　　投与方法　　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　　　Ｔｍａｘ（ｈ）　　　　　　　ＡＵＣ０−ｉｎｆ（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）　Ｔ１／２（ｈ）

アジルサルタン　配合錠投与　　１，９６３．１±２７０．３　２．００（１．５−５．０）　１５，９８７．４±４，２１６．７　　１０．４±１．２

　　　　　　　　単剤併用投与　１，９３９．９±２２６．８　２．００（１．５−３．０）　１５，３７４．４±４，０４２．３　　１０．５±１．６

アムロジピン　　配合錠投与　　３．５±０．５　　　　　　　５．０（４−６）　　　　　　１３０．２±３３．６　　　　　　　　３８．８±６．３

　　　　　　　　単剤併用投与　３．７±０．７　　　　　　　５．０（５−５）　　　　　　１３８．９±３８．１　　　　　　　　４１．６±７．５

（平均値±標準偏差）

Ｔｍａｘは中央値（最小値−最大値）

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１６．１．２　生物学的同等性試験

〈ジルムロ配合錠ＨＤ「トーワ」〉

ジルムロ配合錠ＨＤ「トーワ」とザクラス配合錠ＨＤを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（アジルサルタンとして２０ｍｇ、アムロジピンとして５ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与してアジルサルタン及びアムロジピンの血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った。その結果、いずれもｌｏｇ（０．８０）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

（１）アジルサルタン

＜＜図省略＞＞

薬物動態パラメータ

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　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−４８（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈ）　　　Ｔ１／２（ｈ）

ジルムロ配合錠ＨＤ「トーワ」　１７８７２±３０５８　　　　　　　２０５９±３０６　　　　２．４６±１．１６　１０．３３±１．２４

ザクラス配合錠ＨＤ　　　　　　１７４０９±２９２９　　　　　　　２１５３±４０６　　　　２．４２±１．０４　１０．５３±１．３６

（平均値±標準偏差、ｎ＝１２）

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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

（２）アムロジピン

＜＜図省略＞＞

薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−７２（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈ）　Ｔ１／２（ｈ）

ジルムロ配合錠ＨＤ「トーワ」　１１１．９±２９．４　　　　　　　３．５１１±０．７４４　５．７±１．４　３７．０６±６．３８

ザクラス配合錠ＨＤ　　　　　　１０９．８±２４．５　　　　　　　３．４２８±０．７３１　５．６±１．７　３９．５９±６．６９

（平均値±標準偏差、ｎ＝１２）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

〈ジルムロ配合ＯＤ錠ＨＤ「トーワ」〉

ジルムロ配合ＯＤ錠ＨＤ「トーワ」とザクラス配合錠ＨＤを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（アジルサルタンとして２０ｍｇ、アムロジピンとして５ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）してアジルサルタン及びアムロジピンの血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った。その結果、いずれもｌｏｇ（０．８０）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

（１）アジルサルタン

@水なしで服用（ザクラス配合錠ＨＤは水で服用）

＜＜図省略＞＞

薬物動態パラメータ

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　　　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−４８（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈ）　　　Ｔ１／２（ｈ）

ジルムロ配合ＯＤ錠ＨＤ「トーワ」　１９２８６±３０８７　　　　　　　２３５５±４０３　　　　２．４７±０．５６　１０．０４±０．８３

ザクラス配合錠ＨＤ　　　　　　　　１９５４２±３１３４　　　　　　　２４７６±３３７　　　　２．１９±０．９５　９．９５±０．７７

（平均値±標準偏差、ｎ＝１６）

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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

A水で服用

＜＜図省略＞＞

薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

　　　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−４８（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈ）　　　Ｔ１／２（ｈ）

ジルムロ配合ＯＤ錠ＨＤ「トーワ」　１６７５０±３２１３　　　　　　　１８５２±２３４　　　　２．７８±１．０６　９．５４±０．７７

ザクラス配合錠ＨＤ　　　　　　　　１７５９１±２９７４　　　　　　　２１７０±３２５　　　　２．３４±０．７０　９．６１±０．７５

（平均値±標準偏差、ｎ＝１６）

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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

（２）アムロジピン

@水なしで服用（ザクラス配合錠ＨＤは水で服用）

＜＜図省略＞＞

薬物動態パラメータ

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　　　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−７２（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈ）　Ｔ１／２（ｈ）

ジルムロ配合ＯＤ錠ＨＤ「トーワ」　１２５．７±２７．３　　　　　　　３．４７６±０．５４９　６．２±０．８　４３．７２±９．１４

ザクラス配合錠ＨＤ　　　　　　　　１２９．３±２２．６　　　　　　　３．６６３±０．６１１　５．６±１．０　４４．９５±８．４１

（平均値±標準偏差、ｎ＝１６）

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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

A水で服用

＜＜図省略＞＞

薬物動態パラメータ

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　　　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−７２（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈ）　Ｔ１／２（ｈ）

ジルムロ配合ＯＤ錠ＨＤ「トーワ」　１０９．１±２５．３　　　　　　　３．０９７±０．６１０　６．３±１．１　３５．５２±６．８６

ザクラス配合錠ＨＤ　　　　　　　　１０９．１±２０．９　　　　　　　３．２５０±０．５３２　５．８±１．３　３５．９８±５．６４

（平均値±標準偏差、ｎ＝１６）

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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

１６．２　吸収

健康成人（１２例）にアジルサルタン／アムロジピンとして２０ｍｇ／５ｍｇ配合錠を絶食下又は朝食後に単回経口投与した時、アジルサルタン、アムロジピンのＣｍａｘ、ＡＵＣに食事による影響はみられなかった。

１６．４　代謝

アジルサルタンは脱炭酸により代謝物Ｍ‐Ｉに、また、ＣＹＰ２Ｃ９により代謝物Ｍ‐ＩＩに代謝される。なお、Ｍ‐Ｉ及びＭ‐ＩＩのＡＴ１受容体の阻害作用は未変化体の約１／１，０００であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。アジルサルタンはＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１及びＣＹＰ３Ａ４を阻害せず、ＣＹＰ３Ａを誘導しなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

カルシウム拮抗薬のアムロジピンは主にＣＹＰ３Ａ４により代謝される。

１６．５　排泄

健康成人（１２例）にアジルサルタン／アムロジピンとして２０ｍｇ／５ｍｇ配合錠を絶食下で単回経口投与した時、投与１２０時間までの累積尿中排泄率はアジルサルタンは１６．６％、アムロジピンは６．６％であった。

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　腎機能障害患者

腎機能の程度が異なる高血圧症患者（ｅＧＦＲ注１）が１５〜３０未満の重度腎機能障害者４例、３０〜６０未満の中等度腎機能障害者１０例、６０以上の正常〜軽度腎機能障害者８例）にアジルサルタン２０ｍｇを１日１回７日間反復経口投与した時注２）、正常〜軽度腎機能障害者と比較して中等度腎機能障害者のＣｍａｘ、ＡＵＣはそれぞれ１７．３％、１６．７％増加し、重度腎機能障害者のＣｍａｘ、ＡＵＣはそれぞれ８．９％、３９．３％増加した。また、腎機能障害を伴う高血圧症患者にアジルサルタン１０〜４０ｍｇ（１０ｍｇより開始）を１日１回１０週間投与した時注２）、中等度腎機能障害者（２２例）と比較して重度腎機能障害者（１９例）のトラフ時血漿中薬物濃度は３５．１〜６１．３％増加し、重篤な腎機能障害者（ｅＧＦＲ注１）が１５未満）（４例）のトラフ時血漿中薬物濃度は５１．０〜９１．９％増加した。［９．２．１参照］

注１）男性のｅＧＦＲ（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）＝１９４×Ｃｒの−１．０９４乗×Ａｇｅの−０．２８７乗

女性のｅＧＦＲ（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）＝１９４×Ｃｒの−１．０９４乗×Ａｇｅの−０．２８７乗×０．７３９

注２）国内承認用量は、アジルサルタン／アムロジピンとして２０ｍｇ／２．５ｍｇ又は２０ｍｇ／５ｍｇである。

１６．６．２　肝機能障害患者

軽度〜中等度肝機能障害者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ注３）スコアが５〜６の軽度肝機能障害者８例、７〜９の中等度肝機能障害者８例、計１６例）及び健康成人（１６例）にアジルサルタンメドキソミル注４）として４０ｍｇを５日間反復経口投与した時注２）、健康成人と比較して軽度肝機能障害者のＣｍａｘは７．７％減少、ＡＵＣは２７．９％増加、中等度肝機能障害者のＣｍａｘ、ＡＵＣはそれぞれ１７．９％、６４．４％増加した（外国人データ）。

肝硬変患者（Ｃｈｉｌｄ分類Ａ、Ｂ、計５例）にアムロジピンとして２．５ｍｇを単回投与した時注２）、健康成人と比較して投与７２時間後の血中濃度が有意に上昇し、Ｔ１／２、ＡＵＣはやや高値を示したが有意差は認められなかった。［９．３参照］

注２）国内承認用量は、アジルサルタン／アムロジピンとして２０ｍｇ／２．５ｍｇ又は２０ｍｇ／５ｍｇである。

注３）ビリルビン、アルブミン、ＰＴ又はＩＮＲ、肝性脳症、腹水症の状態からスコア化する分類

注４）アジルサルタンのプロドラッグ体（国内未承認）

１６．６．３　高齢者

健康な高齢者（６５歳以上８５歳以下、２４例）及び非高齢者（１８歳以上４５歳以下、２４例）にアジルサルタン４０ｍｇを１日１回５日間反復経口投与した時注２）、高齢者のＣｍａｘ、ＡＵＣ（初回投与から８日目）は、非高齢者と比較してそれぞれ１５．６％、９．０％減少した（外国人データ）。

高齢高血圧症患者（平均年齢７９．７歳、６例）にアムロジピンとして５ｍｇを単回投与、及び１日１回８日間反復経口投与した時注２）、若年健康者（平均年齢２２．３歳、６例）と比較して単回投与時のＣｍａｘ、ＡＵＣ、反復投与最終時のＣｍａｘはいずれも有意に高値を示したが、Ｔ１／２に有意差は認められなかった。反復投与時の高齢高血圧症患者の血清中アムロジピン濃度は、若年健康者よりも高く推移したが、そのパターンは若年健康者に類似しており、高齢高血圧症患者でその蓄積が増大する傾向は認められなかった。［９．８参照］

注２）国内承認用量は、アジルサルタン／アムロジピンとして２０ｍｇ／２．５ｍｇ又は２０ｍｇ／５ｍｇである。

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　アジルサルタンとアムロジピン

健康成人（１８例）にアジルサルタン４０ｍｇ及びアムロジピンとして５ｍｇを単回単独投与及び単回併用投与した時注２）、アジルサルタン、アムロジピンのＣｍａｘ、ＡＵＣに併用投与による影響はみられなかった。

１６．７．２　アジルサルタンとフルコナゾール

健康成人（１８例）にフルコナゾール（ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤）２００ｍｇを１日１回７日間反復投与及びアジルサルタン４０ｍｇを単回経口併用投与（フルコナゾール投与７日目）した時注２）、アジルサルタンのＣｍａｘ、ＡＵＣは、単独投与時と比較してそれぞれ１４．１％、４２．１％増加した（外国人データ）。

注２）国内承認用量は、アジルサルタン／アムロジピンとして２０ｍｇ／２．５ｍｇ又は２０ｍｇ／５ｍｇである。

１６．８　その他

〈ジルムロ配合錠ＬＤ「トーワ」〉

ジルムロ配合錠ＬＤ「トーワ」は、ジルムロ配合錠ＨＤ「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。

〈ジルムロ配合ＯＤ錠ＬＤ「トーワ」〉

ジルムロ配合ＯＤ錠ＬＤ「トーワ」は、ジルムロ配合ＯＤ錠ＨＤ「トーワ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。