〈２型糖尿病〉

通常、成人にはダパグリフロジンとして５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら１０ｍｇ１日１回に増量することができる。〈１型糖尿病〉

インスリン製剤との併用において、通常、成人にはダパグリフロジンとして５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、効果不十分な場合には、経過を十分に観察しながら１０ｍｇ１日１回に増量することができる。

〈慢性心不全、慢性腎臓病〉

通常、成人にはダパグリフロジンとして１０ｍｇを１日１回経口投与する。

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない］。２．３．　重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［糖尿病を有する患者ではインスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない］。

７．１．　〈１型糖尿病〉本剤はインスリン製剤の代替薬ではないため、インスリン製剤の投与を中止すると急激な高血糖やケトアシドーシスが起こるおそれがあるので、本剤の投与にあたってはインスリン製剤を中止しないこと〔８．６、１１．１．４参照〕。７．２．　〈１型糖尿病〉本剤とインスリン製剤の併用にあたっては、低血糖リスクを軽減するためにインスリン製剤の減量を検討すること（ただし、過度な減量はケトアシドーシスのリスクを高めるので注意すること）、なお、臨床試験では、インスリン製剤の１日投与量の減量は２０％以内とすることが推奨された〔８．６、１１．１．１、１１．１．４、１７．１．２参照〕。

７．３．　〈慢性心不全、慢性腎臓病〉１型糖尿病を合併する慢性心不全、１型糖尿病を合併する慢性腎臓病患者では、糖尿病治療に精通した医師あるいはその指導のもとで、適切な対応が行える管理下で５ｍｇ１日１回から投与を開始し、また、経過を十分に観察しながらインスリン量を調整した後、１０ｍｇ１日１回に増量すること（５ｍｇ１日１回では慢性心不全及び慢性腎臓病に対する有効性は確認されていない）〔７．１、７．２、８．６、９．１．４、１１．１．４参照〕。

30≦CCr<60：慎重投与（十分な効果が得られない可能性がある）

CCr<30・透析：高度腎機能障害患者または透析中の末期腎不全患者では効果が期待できないため、投与しない

2型糖尿病、1型糖尿病、慢性心不全（ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る）、慢性腎臓病（ただし、末期腎不全又は透析施行中の患者を除く）

１）．　２型糖尿病。

２）．　１型糖尿病。

３）．　慢性心不全（ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る）。４）．　慢性腎臓病＜末期腎不全又は透析施行中の患者を除く＞。

５．１．　〈１型糖尿病、２型糖尿病〉糖尿病で重度腎機能障害のある患者又は糖尿病で透析中の末期腎不全患者では本剤の血糖降下作用が期待できないため、投与しないこと〔８．２、９．２．１参照〕。

５．２．　〈１型糖尿病、２型糖尿病〉糖尿病で中等度腎機能障害のある患者では本剤の血糖降下作用が十分に得られない可能性があるので投与の必要性を慎重に判断すること〔８．２、９．２．２、１６．６．１、１７．１．１参照〕。５．３．　〈１型糖尿病、２型糖尿病〉本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行った上で効果が不十分な場合に限り考慮すること。５．４．　〈１型糖尿病〉本剤の適用はあらかじめ適切なインスリン治療を十分に行った上で、血糖コントロールが不十分な場合に限ること。

５．５．　〈慢性心不全〉「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（前治療等）を十分に理解した上で、適応患者を選択すること〔１７．１．３参照〕。

５．６．　〈慢性腎臓病〉慢性腎臓病でｅＧＦＲが２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満の患者では、本剤の腎保護作用が十分に得られない可能性があること、本剤投与中にｅＧＦＲが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがあることから、投与の必要性を慎重に判断すること（ｅＧＦＲが２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔８．２、９．２．１参照〕。５．７．　〈慢性腎臓病〉「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（原疾患、併用薬、腎機能等）を十分に理解した上で、慢性腎臓病に対するガイドラインにおける診断基準や重症度分類等を参考に、適応患者を選択すること〔１７．１．４参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　低血糖（頻度不明）：低血糖があらわれることがあるので、低血糖症状が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α−グルコシダーゼ阻害剤との併用時に低血糖症状が認められた場合には、ブドウ糖を投与すること〔７．２、８．１、８．９、９．１．３、１０．２、１７．１．１−１７．１．４参照〕。

１１．１．２．　腎盂腎炎（０．１％未満＊）、外陰部及び会陰部の壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）（頻度不明＊）、敗血症（０．１％未満＊）：腎盂腎炎、外陰部壊死性筋膜炎及び会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）があらわれ、敗血症（敗血症性ショックを含む）に至ることがある〔８．５、９．１．２参照〕。

１１．１．３．　脱水（頻度不明＊）：口渇、多尿、頻尿、血圧低下等の症状があらわれ脱水が疑われる場合には、休薬や補液等の適切な処置を行うこと（脱水に引き続き脳梗塞を含む血栓・塞栓症等を発現した例が報告されている）〔８．３、９．１．１、９．８高齢者の項、１０．２参照〕。

１１．１．４．　ケトアシドーシス（頻度不明）：血糖値が高値でなくとも、ケトアシドーシス（糖尿病ケトアシドーシスを含む）があらわれることがあり、特に１型糖尿病患者において多く認められている〔７．１、７．２、８．３、８．６、１０．２、１７．１．１−１７．１．４参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　感染症：（５％以上）性器感染（腟カンジダ症等）、（１〜５％未満）尿路感染（膀胱炎等）。

２）．　血液：（頻度不明）ヘマトクリット増加。

３）．　代謝及び栄養障害：（１〜５％未満）※体液量減少、（１％未満）ケトーシス、食欲減退、多飲症。

４）．　消化器：（１〜５％未満）便秘、口渇、（１％未満）下痢、腹痛、悪心、嘔吐。５）．　筋・骨格系：（１％未満）背部痛、筋痙縮。

６）．　皮膚：（１％未満）発疹。

７）．　腎臓：（１〜５％未満）頻尿、尿量増加、（１％未満）腎機能障害、排尿困難。８）．　精神神経系：（１％未満）頭痛、振戦、めまい。

９）．　眼：（１％未満）眼乾燥。

１０）．　生殖器：（１〜５％未満）陰部そう痒症、（１％未満）外陰腟不快感。１１）．　循環器：（１％未満）高血圧、低血圧。

１２）．　その他：（１％未満）倦怠感、無力症、体重減少、異常感。２型糖尿病患者を対象とした臨床試験（Ｄ１６９２Ｃ００００５試験、Ｄ１６９２Ｃ００００６試験及びＤ１６９２Ｃ０００１２試験）、１型糖尿病患者を対象とした臨床試験（ＭＢ１０２２２９試験、ＭＢ１０２２３０試験及びＤ１６９５Ｃ００００１試験ＰａｒｔＢ）の合算により算出した。

＊）２型糖尿病患者を対象とした臨床試験（Ｄ１６９２Ｃ００００５試験、Ｄ１６９２Ｃ００００６試験及びＤ１６９２Ｃ０００１２試験）、１型糖尿病患者を対象とした臨床試験（ＭＢ１０２２２９試験、ＭＢ１０２２３０試験及びＤ１６９５Ｃ００００１試験ＰａｒｔＢ）、慢性心不全患者を対象とした臨床試験（Ｄ１６９９Ｃ００００１試験及びＤ１６９ＣＣ００００１試験）、慢性腎臓病患者を対象とした臨床試験（Ｄ１６９ＡＣ００００１試験）の重篤な副作用の合算により算出した。

※）２型糖尿病患者を対象とした臨床試験（Ｄ１６９２Ｃ００００５試験、Ｄ１６９２Ｃ００００６試験及びＤ１６９２Ｃ０００１２試験）、１型糖尿病患者を対象とした臨床試験（ＭＢ１０２２２９試験、ＭＢ１０２２３０試験及びＤ１６９５Ｃ００００１試験ＰａｒｔＢ）、慢性心不全患者を対象とした臨床試験（Ｄ１６９９Ｃ００００１試験）、慢性腎臓病患者を対象とした臨床試験（Ｄ１６９ＡＣ００００１試験）の合算により算出した。

８．１．　本剤の使用にあたっては、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．３、１１．１．１参照〕。

８．２．　本剤投与中に、血清クレアチニン上昇又はｅＧＦＲ低下がみられることがあるので、腎機能を定期的に検査すること。腎機能障害のある患者では経過を十分に観察し、特に重度腎機能障害患者に本剤を投与する際には、腎機能障害悪化に注意すること。糖尿病の血糖コントロール改善を目的として使用している患者においては、継続的にｅＧＦＲ４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満に低下した場合は投与の中止を検討すること〔５．１、５．２、５．６、９．２．１、９．２．２、１７．１．１参照〕。８．３．　本剤の利尿作用により多尿・頻尿がみられることがあり、また、体液量が減少することがあるので観察を十分に行い、適度な水分補給を行うよう指導すること。特に体液量減少を起こしやすい患者（高齢者、腎機能障害のある患者、利尿剤併用患者等）においては、脱水や糖尿病ケトアシドーシス、高浸透圧高血糖症候群、脳梗塞を含む血栓・塞栓症等の発現に注意すること〔９．１．１、９．２．２、９．８高齢者の項、１０．２、１１．１．３、１１．１．４参照〕。

８．４．　糖尿病の血糖コントロール改善を目的として使用する場合は、本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、常に投与継続の必要性について注意を払うこと（本剤を３ヵ月投与しても効果が不十分な場合、より適切と考えられる治療を考慮すること）。

８．５．　尿路感染及び性器感染を起こし、腎盂腎炎、外陰部壊死性筋膜炎及び会陰部壊死性筋膜炎（フルニエ壊疽）、敗血症等の重篤な感染症に至ることがある。尿路感染及び性器感染の症状及びその対処方法について患者に説明すること〔９．１．２、１１．１．２参照〕。

８．６．　本剤の作用機序である尿中グルコース排泄促進作用により、血糖コントロールが良好であっても脂肪酸代謝が亢進し、ケトーシスがあらわれ、ケトアシドーシスに至ることがある。著しい血糖の上昇を伴わない場合があるため、次の点に留意すること〔７．１、７．２、１１．１．４参照〕。

８．６．１．　悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等の症状が認められた場合には、血中又は尿中ケトン体測定を含む検査を実施し、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。８．６．２．　特に、１型糖尿病の患者、インスリン分泌能低下、インスリン製剤減量やインスリン製剤中止、過度な糖質摂取制限、食事摂取不良、感染症、脱水を伴う場合にはケトアシドーシスを発現しやすいので、観察を十分に行うこと。８．６．３．　患者に対し、次の点を指導すること。

・　ケトアシドーシスの症状（悪心・嘔吐、食欲減退、腹痛、過度な口渇、倦怠感、呼吸困難、意識障害等）を指導すること。

・　ケトアシドーシスの症状が認められた場合には直ちに医療機関を受診することを指導すること。

・　血糖値が高値でなくともケトアシドーシスが発現しうることを指導すること。前記３点に加えて、特に、１型糖尿病患者に対しては、ケトアシドーシス発現のリスクが高いことも説明すること。

８．７．　排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の症状を呈する患者においては、排尿困難、無尿、乏尿あるいは尿閉の治療を優先するとともに他剤での治療を考慮すること。８．８．　本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。

８．９．　低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること〔１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　脱水を起こしやすい患者（血糖コントロールが極めて不良の糖尿病患者、高齢者、利尿剤併用患者等）：本剤の利尿作用により脱水を起こすおそれがある〔８．３、１０．２、１１．１．３参照〕。

９．１．２．　尿路感染、性器感染のある患者：症状を悪化させるおそれがある〔８．５、１１．１．２参照〕。

９．１．３．　低血糖を起こすおそれのある次の患者又は状態〔８．１、１１．１．１参照〕。

・　脳下垂体機能不全又は副腎機能不全を有する患者。

・　栄養不良状態。

・　飢餓状態。

・　不規則な食事摂取。

・　食事摂取量不足又は衰弱状態の患者。

・　激しい筋肉運動を行う患者。

・　過度のアルコール摂取者。

９．１．４．　１型糖尿病を合併する慢性心不全患者及び慢性腎臓病患者：ケトアシドーシスを起こすおそれがある（１型糖尿病を合併する慢性心不全患者及び１型糖尿病を合併する慢性腎臓病患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔７．３、８．６参照〕。（腎機能障害患者）

９．２．１．　重度の腎機能障害患者又は透析中の末期腎不全患者〈１型糖尿病、２型糖尿病〉糖尿病で重度腎機能障害患者又は糖尿病で透析中の末期腎不全患者：血糖コントロール改善を目的として投与しないこと（本剤の血糖降下作用が期待できない）。

〈慢性心不全〉慢性心不全で重度腎機能障害患者又は慢性心不全で透析中の末期腎不全患者：投与の必要性を慎重に判断すること（本剤では腎機能低下に伴う血中濃度の上昇が報告されており、本剤投与中にｅＧＦＲが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがある）、また、ｅＧＦＲが２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満あるいは末期腎不全の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

〈慢性腎臓病〉慢性腎臓病でｅＧＦＲが２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満の患者では、投与の必要性を慎重に判断すること（ｅＧＦＲが２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満の患者では、本剤の腎保護作用が十分に得られない可能性があり、また、本剤投与中にｅＧＦＲが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがある）、ｅＧＦＲが２５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。〔５．１、５．６、８．２、１６．６．１参照〕。

９．２．２．　〈１型糖尿病、２型糖尿病〉糖尿病で中等度腎機能障害患者：投与の必要性を慎重に判断すること（本剤の糖排泄効果は腎機能に依存するため、継続的にｅＧＦＲが４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満に低下した患者では、本剤の効果が十分に得られない可能性がある）〔５．２、８．２、８．３、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）

重度肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

本剤は主として、ＵＧＴ１Ａ９によるグルクロン酸抱合により代謝される〔１６．４参照〕。

１０．２．　併用注意：

１）．　糖尿病用薬：

@．　糖尿病用薬（インスリン製剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤）〔１１．１．１、１１．１．４参照〕［低血糖の発現に注意し、特に、インスリン製剤、スルホニルウレア剤又は速効型インスリン分泌促進剤の減量を検討すること（血糖降下作用が相加的に増強するおそれがある）］。

A．　糖尿病用薬（インスリン製剤）〔１１．１．１、１１．１．４参照〕［１型糖尿病患者においてインスリン製剤を減量する場合、ケトアシドーシス等のリスクが高まるため、過度の減量に注意すること（血糖降下作用が相加的に増強するおそれがある）］。B．　糖尿病用薬（チアゾリジン系薬剤、ビグアナイド系薬剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、ＧＬＰ−１受容体作動薬等）〔１１．１．１、１１．１．４参照〕［低血糖の発現に注意すること（血糖降下作用が相加的に増強するおそれがある）］。２）．　血糖降下作用を増強する薬剤（β遮断薬、サリチル酸剤、モノアミン酸化酵素阻害剤等）［併用時は血糖コントロールに注意し、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること（血糖降下作用が増強される）］。

３）．　血糖降下作用を減弱する薬剤（副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン、アドレナリン等）［併用時は血糖コントロールに注意し、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること（血糖降下作用が減弱される）］。

４）．　利尿薬（ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬等）〔８．３、９．１．１、１１．１．３、１６．７．２参照〕［必要に応じ利尿薬の用量を調整するなど注意すること（利尿作用が増強される）］。

５）．　リチウム製剤（炭酸リチウム）［リチウムの作用が減弱されるおそれがある（リチウムの腎排泄を促進することにより、血清リチウム濃度が低下する可能性がある）］。

脱水症状（口渇等）の認知が遅れるおそれがある〔８．３、１１．１．３参照〕。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与しないで、糖尿病患者ではインスリン製剤等を使用すること（妊娠中の投与に関する安全性は確立されていない。動物実験（ラット）において、ヒトの妊娠中期及び後期にあたる期間の曝露及び生後２１日〜９０日の曝露により、出生仔及び幼若動物に腎盂拡張及び尿細管拡張が認められたとの報告がある。また、本薬の動物実験（ラット）で胎仔への移行が報告されている）。（授乳婦）

授乳しないことが望ましい（ラットで乳汁中への移行が報告されている）。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

本剤の作用機序により、本剤服用中は尿糖陽性、血清１，５−ＡＧ（１，５−アンヒドログルシトール）低値を示す。尿糖及び血清１，５−ＡＧの検査結果は、血糖コントロールの参考とはならないので注意すること。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

取扱い上の注意

瓶又はＰＴＰシートから取り出した後は、高温・高湿を避けること。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

２型糖尿病患者における国内外の臨床試験の併合解析において、全ての悪性腫瘍の発現割合は本剤群と対照群で同様であったが、膀胱癌及び乳癌では本剤群で多い傾向が認められた。しかしながら、投与開始から膀胱癌及び乳癌の診断までが短期間であったことから、いずれの腫瘍においても本剤との因果関係は確立されていない。１５．２．　非臨床試験に基づく情報

発癌性あるいは変異原性は認められていない。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 フォシーガ錠５ｍｇ

有効成分 １錠中

ダパグリフロジン　５ｍｇ

（ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物として６．１５ｍｇ）

添加剤 結晶セルロース、無水乳糖、クロスポビドン、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール４０００、タルク、黄色三二酸化鉄

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３．２　製剤の性状

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販売名 フォシーガ錠５ｍｇ

剤形 淡黄色〜黄色の円形のフィルムコーティング錠

外形 表面 ＜＜図省略＞＞

裏面 ＜＜図省略＞＞

側面 ＜＜図省略＞＞

大きさ 直径 ７．１ｍｍ

厚さ ３．２ｍｍ

重量 １３０ｍｇ

識別コード １４２７

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１８．１　作用機序

ナトリウム・グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）２は、腎尿細管に特異的に発現しており、近位尿細管でグルコースを再吸収する役割を担う主要な輸送体である。ダパグリフロジンは、ＳＧＬＴ２の競合的かつ可逆的な選択的阻害剤である。ダパグリフロジンは、腎におけるグルコースの再吸収を抑制し、尿中グルコース排泄を促進することにより、空腹時及び食後の血糖コントロールを改善する。

ダパグリフロジンの慢性心不全に対する薬理作用には、ＳＧＬＴ２阻害による浸透圧性利尿作用及び血行力学的作用に加えて、心筋線維化への二次的作用が関連している可能性がある。また、ＮＬＲＰ３依存性インフラマソームの活性化に対するダパグリフロジンの抑制作用が、心室への有益な作用をもたらす機序の一部である可能性が示された。

ダパグリフロジンの慢性腎臓病に対する薬理作用には、ＳＧＬＴ２阻害により、遠位尿細管に到達するナトリウム量が増加し、尿細管糸球体フィードバックが増強されることで糸球体内圧が低下することが関連している可能性がある。また、前記の作用が浸透圧利尿による、体液過剰の補正、血圧低下、前負荷及び後負荷の軽減等の血行動態の改善作用と組み合わさって、腎灌流を改善することが関連している可能性がある。

１８．２　ＳＧＬＴ２に対する阻害作用

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で、ダパグリフロジンは、ヒトＳＧＬＴ２を選択的に阻害し（Ｋｉ値：０．５５ｎＭ）、その選択性はＳＧＬＴ１（Ｋｉ値：８１０ｎＭ）との比較で約１４００倍高かった。ＳＧＬＴ１は、腎尿細管のほか、腸内に存在してグルコース吸収に関与する主要な輸送体である。

１８．３　尿中グルコース排泄促進作用及び血糖低下作用

遺伝的糖尿病モデルのＺＤＦラットにダパグリフロジンを単回経口投与した試験で、尿中グルコース排泄量の増加と共に血漿中グルコース濃度の低下が認められた。また、ＺＤＦラットにダパグリフロジンを１５日間反復経口投与した試験では、投与１５日目の絶食下での尿中グルコース排泄量は用量依存的に増加し、投与８日目及び投与１４日目にそれぞれ絶食下及び摂餌下での血漿中グルコース濃度は用量依存的に低下した。

ストレプトゾトシン誘発１型糖尿病ラットにダパグリフロジンを単回経口投与した試験では、投与後５時間まで血中グルコース濃度が用量反応的に低下した。

日本人２型糖尿病患者を対象とした第Ｉ相反復投与試験において、ダパグリフロジン１０ｍｇを投与したとき、投与１及び１４日目の投与後２４時間までの累積尿中グルコース排泄量は増加し、投与１３日目のＯＧＴＴ後の血糖値のＡＵＣ０−４ｈが低下した。

日本人１型糖尿病患者を対象とした第Ｉ相反復投与試験において、ダパグリフロジン１０ｍｇを投与したとき、投与７日目の投与後２４時間までの累積尿中グルコース排泄量は増加した。

１８．４　心保護作用

ダパグリフロジンは、前糖尿病性及び糖尿病性心不全モデルマウスにおいて心機能パラメータ（左室駆出率、左室内径短縮率等）を改善した。また、糖尿病性心不全モデルマウスで心筋細胞の線維化及びアポトーシスを抑制し、心室リモデリングに有効であることが示唆された。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

健康成人男性６例に本剤２．５注）及び１０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、ダパグリフロジンの血漿中濃度は投与約１時間後に最高値に達し、消失半減期は約８〜１２時間であった。

図１　健康成人男性に本剤単回経口投与時の血漿中ダパグリフロジン濃度推移（平均±標準偏差、ｎ＝６）

＜＜図省略＞＞

表１　単回経口投与時のダパグリフロジンの薬物動態パラメータ

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投与量（ｍｇ）　Ｃｍａｘａ（ｎｇ／ｍＬ）　ｔｍａｘ（ｈ）ｂ　　　　　　　　ＡＵＣｉｎｆａ（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈ）ｃ

２．５　　　　　２９（１４）　　　　　　　１．００（１．００、２．００）　１０３（３０）　　　　　　　　　　８．１（４．７８）

１０　　　　　　１２４（３４）　　　　　　１．２５（１．００、１．５０）　４８９（１９）　　　　　　　　　　１２．１（７．７９）

ａ　幾何平均値（変動係数）、ｂ　中央値（最小値、最大値）、ｃ　算術平均値（標準偏差）

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１６．１．２　反復投与

２型糖尿病患者９例に本剤２．５注）及び１０ｍｇを１日１回１４日間反復経口投与したとき、投与１４日目における空腹時投与後のＣｍａｘは４８及び１９１ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣτは１５７及び７２７ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、累積係数は１．２８及び１．２１であった。１型糖尿病患者１０例に本剤５及び１０ｍｇを１日１回７日間反復経口投与したとき、投与７日目における空腹時投与後のＣｍａｘは６９及び１６２ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣτは３２２及び６７０ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。

１６．１．３　食事の影響

健康成人２９例に本剤１０ｍｇを空腹時又は高脂肪高カロリー食摂取後（食後）に投与したとき、空腹時投与に対する食後投与のダパグリフロジンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均比（９０％信頼区間）は、それぞれ０．５５０（０．４９９、０．６０６）及び０．９７３（０．９４３、１．００４）であった。食後投与のｔｍａｘの中央値は、空腹時投与と比べ１．２５時間遅延した（外国人データ）。

１６．２　吸収

健康成人男性７例に本剤１０ｍｇを空腹時に経口投与し、その１時間後に［１４Ｃ］ダパグリフロジン８０μｇを１分間かけて静脈内投与したとき、バイオアベイラビリティは７８％であった（外国人データ）。

１６．３　分布

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるダパグリフロジン（０．５及び５μｇ／ｍＬ）の血漿蛋白結合率（平衡透析法）は約９１％であった。健康被験者、腎機能正常患者及び腎機能障害患者に本剤５０ｍｇ注）を投与、健康被験者及び肝機能障害者に本剤１０ｍｇを投与したとき、血漿蛋白結合率（平衡透析法）は健康被験者では約９２％、腎機能正常患者、腎機能障害患者及び肝機能障害者では約９１％〜９５％であった（外国人データ）。

１６．４　代謝

本剤の主代謝物は３‐Ｏ‐グルクロン酸抱合体であり、肝臓及び腎臓でＵＧＴ１Ａ９により代謝を受ける。外国人健康成人男性に［１４Ｃ］ダパグリフロジン５０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、血漿中には３‐Ｏ‐グルクロン酸抱合体（血漿中総放射能の約４２％）、未変化体（約３９％）、２‐Ｏ‐グルクロン酸抱合体（約５％）及びベンジル水酸化体（約４％）が検出され、尿中には主に３‐Ｏ‐グルクロン酸抱合体（投与量の約６１％）が認められた（外国人データ）。

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ダパグリフロジンはＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４を阻害せず、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６及びＣＹＰ３Ａ４／５を誘導しなかった。ダパグリフロジンはＵＧＴ１Ａ１に対して弱い阻害作用を示した（ＩＣ５０＞５０μＭ）。［１０参照］

１６．５　排泄

外国人健康成人男性に５０ｍｇの［１４Ｃ］ダパグリフロジンを投与したとき、総放射能の７５％が尿中に、２１％が糞中に排泄された。糞中からは投与量の約１５％が未変化体として排泄された（外国人データ）。健康成人男性６例に本剤２．５注）及び１０ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、未変化体として投与量の１．０％及び１．１％が投与１２０時間後までに尿中排泄された。２型糖尿病患者９例に本剤２．５注）及び１０ｍｇを１日１回１４日間反復投与したとき、未変化体として投与量の１．７％及び１．９％が投与２４時間後までに尿中排泄された。

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、ダパグリフロジンは有機アニオントランスポーター（ＯＡＴ３）及び有機アニオントランスポーターポリペプチド（ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３）に対して弱い阻害作用を示した（ＩＣ５０値はそれぞれ３３μＭ、６９μＭ、８μＭ）。ダパグリフロジンはＰ‐糖蛋白の弱い基質となるが、Ｐ‐糖蛋白を阻害しなかった。

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　腎機能障害

健康成人及び２型糖尿病患者に本剤５０ｍｇ注）を単回投与したとき、腎機能が正常な被験者（健康成人（８例）及びＣＬｃｒ＞８０ｍＬ／ｍｉｎである２型糖尿病患者（１２例））に対する、軽度腎機能障害患者（５０＜ＣＬｃｒ≦８０ｍＬ／ｍｉｎである２型糖尿病患者（８例））、中等度腎機能障害患者（３０≦ＣＬｃｒ≦５０ｍＬ／ｍｉｎである２型糖尿病患者（８例））及び重度腎機能障害患者（ＣＬｃｒ＜３０ｍＬ／ｍｉｎであり透析を受けていない２型糖尿病患者（４例））のＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均の比（９０％信頼区間）は、それぞれ１．１４２（１．０５２、１．２３９）及び１．２７８（１．１８９、１．３７４）、１．２５６（１．０９１、１．４４５）及び１．５２３（１．３４６、１．７２４）並びに１．３５５（１．１２３、１．６３３）及び１．７５３（１．４８６、２．０６８）であった（外国人データ）。

２型糖尿病患者に本剤２０ｍｇ注）を１日１回７日間反復投与したとき、定常状態における２４時間の尿糖排泄量は、腎機能が正常である２型糖尿病患者では８５ｇ／日、軽度の腎機能障害を持つ２型糖尿病患者では５２ｇ／日、中等度の腎機能障害を持つ２型糖尿病患者では１８ｇ／日、重度の腎機能障害を持つ２型糖尿病患者では１１ｇ／日であった（外国人データ）。［５．２、９．２．２参照］

１６．６．２　肝機能障害

健康成人及び肝機能障害者に本剤１０ｍｇを単回投与したとき、健康成人（６例）に対する軽度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類でＡ（６例））、中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類でＢ（６例））及び重度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類でＣ（６例））の肝機能障害者におけるダパグリフロジンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均の比（９０％信頼区間）は、それぞれ０．８８２（０．５９８、１．３０１）及び１．０３３（０．７６５、１．３９６）、１．１２２（０．７６１、１．６５４）及び１．３５９（１．００７、１．８３６）並びに１．３９５（０．９４６、２．０５６）及び１．６６９（１．２３６、２．２５５）であった（外国人データ）。

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　糖尿病用薬

ピオグリタゾン、シタグリプチン、グリメピリド、メトホルミンとの併用により、ダパグリフロジン又はこれらの薬剤の薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。

ボグリボースとの併用により、ダパグリフロジンの薬物動態は影響を受けなかった。

１６．７．２　利尿薬

ヒドロクロロチアジド、ブメタニドとの併用により、ダパグリフロジン又はこれらの薬剤の薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。［１０．２参照］

１６．７．３　その他の薬剤

（１）バルサルタン、シンバスタチン

併用により、ダパグリフロジン又はこれらの薬剤の薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。

（２）リファンピシン、メフェナム酸

併用により、ダパグリフロジンの薬物動態は臨床的に問題となる影響を受けなかった（外国人データ）。

（３）ワルファリン、ジゴキシン

併用により、ダパグリフロジンはこれらの薬剤の薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。

注）本剤の承認用量は５〜１０ｍｇ／日である。