〈保存期慢性腎臓病患者及び腹膜透析患者〉

通常、成人には、エナロデュスタットとして１回２ｍｇを開始用量とし、１日１回食前又は就寝前に経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は１回８ｍｇとする。

〈血液透析患者〉

通常、成人には、エナロデュスタットとして１回４ｍｇを開始用量とし、１日１回食前又は就寝前に経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は１回８ｍｇとする。

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

７．１．　用量調節が必要な場合には、次を参考に１段階ずつ投与量を増減すること。１）．　段階１：本剤投与量１ｍｇ。

２）．　段階２：本剤投与量２ｍｇ。

３）．　段階３：本剤投与量４ｍｇ。

４）．　段階４：本剤投与量６ｍｇ。

５）．　段階５：本剤投与量８ｍｇ。

７．２．　増量する場合の間隔は４週間以上とすること。

７．３．　休薬した場合には、休薬前より少なくとも１段階低い用量で投与を再開すること。

腎性貧血

腎性貧血。

赤血球造血刺激因子製剤で未治療の場合の本剤投与開始の目安は、保存期慢性腎臓病患者及び腹膜透析患者ではヘモグロビン濃度で１１ｇ／ｄＬ未満、血液透析患者ではヘモグロビン濃度で１０ｇ／ｄＬ未満とする。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　血栓塞栓症（０．７％）：深部静脈血栓症（０．２％）、肺塞栓症（０．１％）、脳幹梗塞（０．１％）等の血栓塞栓症があらわれることがある〔１．警告の項参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　眼障害：（１％未満）網膜出血。

２）．　血管障害：（１％以上）高血圧。

３）．　胃腸障害：（頻度不明）悪心。

４）．　皮膚及び皮下組織障害：（１％未満）湿疹。

５）．　臨床検査：（１％未満）血圧上昇、フィブリンＤダイマー増加。

本剤投与中に、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の重篤な血栓塞栓症があらわれ、死亡に至るおそれがある。本剤の投与開始前に、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の合併症及び既往歴の有無等を含めた血栓塞栓症のリスクを評価した上で、本剤の投与の可否を慎重に判断すること。また、本剤投与中は、患者の状態を十分に観察し、血栓塞栓症が疑われる徴候や症状の発現に注意すること。血栓塞栓症が疑われる症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔１１．１．１参照〕。

８．１．　本剤投与開始後、ヘモグロビン濃度が目標範囲で安定するまでは、２週に１回程度ヘモグロビン濃度を確認すること。

８．２．　本剤投与中はヘモグロビン濃度等を４週に１回程度確認し、必要以上の造血作用があらわれないように十分注意すること（赤血球造血刺激因子製剤の臨床試験において、ヘモグロビン濃度の目標値を高く設定した場合に、死亡、心血管系障害及び脳卒中の発現頻度が高くなったとの報告がある）。

８．３．　４週以内にヘモグロビン濃度が２．０ｇ／ｄＬを超える急激な上昇等した場合は速やかに減量又は休薬する等、適切な処置を行うこと。

８．４．　保存期慢性腎臓病患者及び腹膜透析患者において、赤血球造血刺激因子製剤から本剤への切替え後にヘモグロビン濃度が低下する傾向が認められていることから、切替え後のヘモグロビン濃度の低下に注意すること。

８．５．　本剤投与により血圧上昇するおそれがあるので、血圧の推移に十分注意しながら投与すること。

８．６．　造血には鉄が必要であることから、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の患者、又はそれらの既往歴を有する患者：本剤投与により血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある。９．１．２．　高血圧症を合併する患者：血圧上昇があらわれるおそれがある。９．１．３．　悪性腫瘍を合併する患者：本剤投与により血管新生が亢進する可能性があることから、悪性腫瘍が増悪するおそれがある。

９．１．４．　増殖糖尿病網膜症、黄斑浮腫、滲出性加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症等を合併する患者：本剤投与により血管新生が亢進する可能性があることから、網膜出血があらわれるおそれがある。

生殖能を有する者

妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること（ラットにおいて、本剤の最大臨床用量における推定曝露量の４．６倍で胚死亡増加、１３．９倍で着床数減少及び着床率減少が認められている）〔９．５妊婦の項参照〕。

１０．２．　併用注意：

１）．　リン吸着薬（セベラマー塩酸塩）〔１６．７．１参照〕［本剤と併用した場合、本剤の作用が減弱するおそれがあるため、併用する場合は、投与後３時間又は投与前１時間以上間隔をあけて本剤を投与すること（本剤をセベラマー炭酸塩と同時投与したところ、本剤のＡＵＣｉｎｆが低下した；本剤とこれらの薬剤がイオン結合し、本剤の吸収を抑制すると考えられている）］。

２）．　リン吸着薬（ビキサロマー、炭酸ランタン）、多価陽イオンを含有する経口製剤（カルシウムを含有する経口製剤、鉄を含有する経口製剤、マグネシウムを含有する経口製剤、アルミニウムを含有する経口製剤等）〔１６．７．１参照〕［本剤と併用した場合、本剤の作用が減弱するおそれがあるため、併用する場合は、投与後３時間又は投与前１時間以上間隔をあけて本剤を投与すること（本剤とこれらの薬剤がイオン結合し、本剤の吸収を抑制すると考えられている）］。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと（ラットでは本剤の最大臨床用量における推定曝露量の４．６倍で胚死亡増加・胎仔死亡増加、出生仔発育遅延、ウサギでは３．８倍で流産、１１．６倍で胚・胎仔死亡の増加が認められている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。

授乳婦

本剤投与中及び本剤投与終了後４日間は授乳を避けさせること（母動物（ラット）への投与で、乳汁中への移行が認められており、また、ラットの母動物において本剤の最大臨床用量における推定曝露量の４．６倍の曝露量で投与したとき、出生仔眼瞼開裂時期遅延が認められている）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１３．１．　症状

本剤の過量投与により、ヘモグロビン濃度が必要以上に上昇するおそれがある。１３．２．　処置

過量投与時には、本剤の減量・休薬等の適切な処置を行うこと（本剤は透析で除去されない）。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

室温保存。

３．１　組成

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

販売名 エナロイ錠２ｍｇ

有効成分（１錠中） エナロデュスタット２ｍｇ

添加剤 Ｄ‐マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ステアリン酸Ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・酸化チタン・マクロゴール混合物

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

３．２　製剤の性状

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

販売名 エナロイ錠２ｍｇ

性状 白色の割線入りフィルムコーティング錠

外形 表面 ＜＜図省略＞＞

裏面 ＜＜図省略＞＞

側面 ＜＜図省略＞＞

サイズ 直径約７．１ｍｍ、厚さ約３．２ｍｍ、重量約１３７ｍｇ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１８．１　作用機序

エナロデュスタットは、低酸素誘導因子（Ｈｙｐｏｘｉａ　Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　Ｆａｃｔｏｒ、ＨＩＦ）のプロリン水酸化酵素の阻害によりＨＩＦを安定化させることで、内因的なエリスロポエチン産生を増加させ、鉄利用能の亢進と併せて赤血球造血を促す。

１８．２　腎性貧血モデルに対する作用

エナロデュスタットは、ラット腎性貧血モデルにおいて、１日１回の反復経口投与により、投与用量に応じてヘモグロビン濃度を上昇させた。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　健康成人

（１）単回投与

健康成人男性に本剤１、５、１５、５０、１００及び２００ｍｇを空腹時単回経口投与した時のエナロデュスタットの薬物動態パラメータは、表１のとおりである。

注）本剤の承認最高用量は、１日８ｍｇである。

図１　健康成人男性に本剤を単回投与した時の血漿中濃度推移

平均値＋標準偏差

＜＜図省略＞＞

表１　健康成人男性に本剤を空腹時単回経口投与した時の薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

投与量　　　例数　Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）　ｔｍａｘ（ｈｒ）　　　　　ＡＵＣｉｎｆ（μｇ・ｈｒ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈｒ）

１ｍｇ　　　６　　０．１６±０．０３　　　０．５［０．５−１．０］　０．８２±０．２６　　　　　　　　８．４±１．９

５ｍｇ　　　６　　０．７２±０．１３　　　１．０［０．５−１．５］　４．２３±１．４９　　　　　　　　８．７±０．８

１５ｍｇ　　６　　２．２７±０．５６　　　１．３［０．５−１．５］　１１．６１±１．７２　　　　　　　８．２±０．８

５０ｍｇ　　６　　７．４１±０．９４　　　１．５［１．０−３．０］　３７．５７±１０．４７　　　　　　９．１±１．７

１００ｍｇ　６　　１１．３４±１．４６　　２．５［１．０−３．０］　５９．７９±１３．９８　　　　　　８．４±０．７

２００ｍｇ　６　　２３．４８±７．６５　　１．５［０．５−４．０］　１１１．９０±２２．２３　　　　　７．７±０．５

平均値±標準偏差、ｔｍａｘ：中央値［最小値−最大値］

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

（２）反復投与

健康成人男性に本剤２５及び５０ｍｇを１日１回朝食前に反復経口投与した時のエナロデュスタットの薬物動態パラメータは、表２のとおりである。

注）本剤の承認最高用量は、１日８ｍｇである。

表２　健康成人男性に本剤を朝食前に反復経口投与した時の薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

投与量　　測定日　例数　Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）　ｔｍａｘ（ｈｒ）　　　　　ＡＵＣｔａｕ（μｇ・ｈｒ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈｒ）

２５ｍｇ　１　　　９　　３．４４±０．５８　　　１．０［０．５−１．０］　１３．６７±２．８７　　　　　　　−

　　　　　７　　　９　　３．３７±０．９８　　　１．０［０．５−１．０］　１４．４５±３．１６　　　　　　　８．０±１．１

５０ｍｇ　１　　　９　　４．７７±１．６４　　　１．０［０．５−１．５］　２３．０１±４．３５　　　　　　　−

　　　　　７　　　８　　６．９７±２．２９　　　１．０［０．５−１．０］　３４．２５±９．７０　　　　　　　７．９±０．８

平均値±標準偏差、ｔｍａｘ：中央値［最小値−最大値］

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１６．１．２　血液透析患者

（１）単回投与

血液透析施行中の慢性腎臓病患者に本剤１５ｍｇを空腹時単回経口投与した時のエナロデュスタットの薬物動態パラメータは、表３のとおりである。

注）本剤の承認最高用量は、１日８ｍｇである。

表３　血液透析患者に本剤１５ｍｇを空腹時単回経口投与した時の薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

投与量　　例数　Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）　ｔｍａｘ（ｈｒ）　　　　　ＡＵＣｉｎｆ（μｇ・ｈｒ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈｒ）

１５ｍｇ　６　　２．１７±０．３８　　　１．２［１．０−２．０］　１９．３２±４．４２　　　　　　　１１．３±２．６

平均値±標準偏差、ｔｍａｘ：中央値［最小値−最大値］

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

（２）反復投与

血液透析施行中の腎性貧血患者に@本剤１ｍｇを８週間、A本剤１ｍｇを２週間、その後本剤３ｍｇを６週間、B本剤１ｍｇを２週間、本剤３ｍｇを２週間、その後本剤５ｍｇを４週間、１日１回朝食前に反復経口投与した時のエナロデュスタットの血漿中トラフ濃度は、表４のとおりである。

表４　血液透析患者に本剤を朝食前に反復経口投与した時の血漿中トラフ濃度（ｎｇ／ｍＬ）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

投与群　例数　投与２週後　　　　　　　　投与４週後　　　　　　　投与６週後　　　　　　　投与８週後

@　　　８　　１４．２２±１１．３２　　１７．０２±１６．２２　１４．４５±９．９１　　２０．７６±２３．８４

A　　　９　　１３．１７±８．００　　　３２．８５±２９．９５　３３．９８±２０．２３　３６．７６±２２．３０

B　　　８　　１２．３３±４．７４ａ）　４１．３１±３７．６５　４９．１５±２９．６８　４６．６５±３４．１１

平均値±標準偏差、ａ）７例

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

（３）血液透析の影響

血液透析患者（６例）に本剤５ｍｇを透析前（透析開始２時間前）又は透析後（透析終了２時間後）にそれぞれ空腹時単回経口投与した時、本剤の薬物動態に明らかな差はなく、本剤の薬物動態は血液透析の影響をほとんど受けなかった（外国人データ）。

１６．１．３　保存期慢性腎臓病患者

保存期慢性腎臓病患者に本剤１ｍｇを２週間投与した後、本剤３ｍｇを２週間、その後本剤５ｍｇを２週間、１日１回朝食前に反復経口投与した時のエナロデュスタットの血漿中トラフ濃度は、表５のとおりである。

表５　保存期慢性腎臓病患者に本剤を朝食前に反復経口投与した時の血漿中トラフ濃度（ｎｇ／ｍＬ）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

投与量　例数　投与２週後

１ｍｇ　１６　１１．４３±６．４４

３ｍｇ　１７　３６．１７±２０．６３

５ｍｇ　１４　５６．８４±３４．２３

平均値±標準偏差

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１６．１．４　母集団薬物動態解析

母集団薬物動態解析の結果、保存期慢性腎臓病患者、腹膜透析患者及び血液透析患者の薬物動態に、臨床的に意義のある影響を及ぼす差は認められなかった。

１６．２　吸収

１６．２．１　食事の影響

健康成人男性に本剤１００ｍｇを食後に単回経口投与した時のＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆは、空腹時投与と比較してそれぞれ４７％及び２６％低下した。

注）本剤の承認最高用量は、１日８ｍｇである。

１６．３　分布

血液透析患者に本剤５ｍｇを単回経口投与した時の血漿中蛋白結合率は、９９％以上であり（外国人データ）、主にアルブミンと結合した。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるヒトの血球移行率は、２．５〜６．８％であった。

１６．４　代謝

肝ミクロソーム及びＣＹＰアイソザイムを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験の結果、エナロデュスタットはわずかに代謝され、その酸化的代謝には、主にＣＹＰ２Ｃ８及び２Ｃ９が寄与し、ＣＹＰ３Ａ４も関与した。

血液透析患者に１４Ｃ‐エナロデュスタットを単回経口投与したマスバランス試験では、ヒト血漿中の主成分は未変化体であった。血漿中で認められた主代謝物はベンジル位の水酸化体であり、その割合は血漿中放射能の２．９４％とわずかであった（外国人データ）。

１６．５　排泄

血液透析患者に１４Ｃ‐エナロデュスタットを単回経口投与したマスバランス試験で、糞中及び尿中にそれぞれ投与放射能の７７．１％及び１０．９％が排泄された。糞中には主に未変化体（投与量に対する割合：３７．１７％）及び代謝物（ベンジル位の水酸化体、投与量に対する割合：１８．１５％）が認められた。尿中には主に未変化体（投与量に対する割合：７．０３％）及び代謝物（ベンジル位の水酸化体、投与量に対する割合：２．３５％）が認められた（外国人データ）。

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　セベラマー炭酸塩

健康成人男性に本剤２５ｍｇとセベラマー炭酸塩２，４００ｍｇを併用した時のエナロデュスタットの薬物動態に及ぼすセベラマー炭酸塩の影響を表６に示す（外国人データ）。［１０．２参照］

表６　本剤の薬物動態に対するセベラマー炭酸塩の影響

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

投与条件　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　例数　幾何平均値の比［９０％信頼区間］（セベラマー炭酸塩併用投与時／本剤単独投与時）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃｍａｘ　　　　　　　　　　　　ＡＵＣｉｎｆ

同時投与（本剤２５ｍｇ、セベラマー炭酸塩２，４００ｍｇ）　　　１２　０．４７［０．３８、０．５８］　０．５５［０．４９、０．６１］

セベラマー炭酸塩２，４００ｍｇ投与３時間後に本剤２５ｍｇ投与　１２　０．８９［０．７２、１．１０］　０．９４［０．８４、１．０６］

セベラマー炭酸塩２，４００ｍｇ投与１時間前に本剤２５ｍｇ投与　１２　０．９２［０．７４、１．１４］　０．８０［０．７１、０．８９］

注）本剤の承認最高用量は、１日８ｍｇである。

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１６．７．２　ラパチニブ（ＢＣＲＰ阻害薬）

血液透析患者に本剤５ｍｇとラパチニブ２５０ｍｇを併用した時のエナロデュスタットの薬物動態に及ぼすラパチニブの影響を表７に示す（外国人データ）。

表７　本剤の薬物動態に対するラパチニブの影響

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

併用薬　　　併用薬投与量　本剤投与量　例数　幾何平均値の比［９０％信頼区間］（ラパチニブ併用投与時／本剤単独投与時）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃｍａｘ　　　　　　　　　　　　ＡＵＣｉｎｆ

ラパチニブ　２５０ｍｇ　　５ｍｇ　　　１０　１．２９［１．１１、１．４９］　１．３２［１．２２、１．４３］

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１６．７．３　ＣＹＰ基質

健康成人男女に本剤２５ｍｇ又は５０ｍｇとＣＹＰ基質を併用した時のＣＹＰ基質の薬物動態に及ぼすエナロデュスタットの影響を表８に示す（外国人データ）。

表８　ＣＹＰ基質の薬物動態に対する本剤の影響

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

併用薬　　　　　　　　　　　　　　　　　　　併用薬投与量　本剤投与量　例数　幾何平均値の比［９０％信頼区間］（ＣＹＰ基質併用投与時／本剤単独投与時）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃｍａｘ　　　　　　　　　　　　ＡＵＣｉｎｆ

カフェイン（ＣＹＰ１Ａ２基質）　　　　　　　２００ｍｇ　　２５ｍｇ　　９　　０．９９［０．８８、１．１１］　１．６１［１．４８、１．７５］

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ　　８　　１．０６［０．９３、１．２０］　１．６３［１．４９、１．７８］

トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９基質）　　　　　　５００ｍｇ　　２５ｍｇ　　９　　１．０７［０．９６、１．２０］　１．０７［１．０１、１．１４］

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ　　８　　０．９８［０．８７、１．１０］　１．０３［０．９６、１．０９］

オメプラゾール（ＣＹＰ２Ｃ１９基質）　　　　２０ｍｇ　　　２５ｍｇ　　９　　１．７８［１．１４、２．８０］　０．９２［０．７５、１．１４］

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ　　８　　１．０３［０．６４、１．６６］　０．７１［０．５２、０．９８］

デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６基質）　３０ｍｇ　　　２５ｍｇ　　８　　１．２３［０．９８、１．５５］　１．２１［１．０１、１．４４］

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ　　８　　１．８９［１．５０、２．３７］　１．７２［１．４４、２．０６］

ミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ４基質）　　　　　　　３ｍｇ　　　　２５ｍｇ　　９　　１．４３［１．３０、１．５７］　１．４２［１．２４、１．６３］

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ　　８　　１．４２［１．２８、１．５７］　１．６３［１．３９、１．９０］

注）本剤の承認最高用量は、１日８ｍｇである。

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−