通常、成人にはアバコパンとして１回３０ｍｇを１日２回朝夕食後に経口投与する。

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症

顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症。

抗好中球細胞質抗体陰性の顕微鏡的多発血管炎及び多発血管炎性肉芽腫症患者を対象とした臨床試験は実施していないため、ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること〔１７．１．１参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　肝機能障害：肝細胞損傷（０．６％）、胆汁うっ滞性肝炎（０．６％）等の重篤な肝胆道系障害（２．４％）、および重篤な肝機能検査値上昇（１．２％）があらわれることがある〔８．２、９．３．１参照〕。

１１．１．２．　重篤な感染症：肺炎（１．２％）等の重篤な感染症があらわれることがある〔８．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　感染症および寄生虫症：（１％以上〜１０％未満）上気道感染、鼻咽頭炎、鼻炎。

２）．　血液およびリンパ系障害：（１％以上〜１０％未満）好中球減少症。３）．　胃腸障害：（１％以上〜１０％未満）悪心、下痢、嘔吐、上腹部痛。４）．　神経系障害：（１％以上〜１０％未満）頭痛。

５）．　皮膚および皮下組織障害：（１％未満）血管浮腫。６）．　臨床検査：（１％以上〜１０％未満）血中クレアチンホスホキナーゼ増加、白血球数減少。

８．１．　本剤の投与は、適応疾患の治療に精通している医師のもとで行うこと。８．２．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔９．３．１、１１．１．１参照〕。

８．３．　本剤の投与中はニューモシスティス肺炎に対する適切な予防措置を考慮すること〔１１．１．２参照〕。

特定の背景を有する患者に関する注意

肝機能障害患者

９．３．１．　重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類：Ｃ＞のある患者：肝機能が悪化するおそれがあるので、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（本剤は主に肝臓で代謝され、重度の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類：Ｃ）を対象とした臨床試験は実施していない）〔８．２、１１．１．１、１６．４参照〕。

本剤は主としてＣＹＰ３Ａ４により代謝される。また、ＣＹＰ３Ａ４に対して中程度の阻害作用を有する〔１６．４、１６．７．５参照〕。

１０．２．　併用注意：

１）．　強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤（カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピシン等）、セイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）〔１６．７．１参照〕［アバコパンの血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱する可能性があるため、これらの薬剤との併用は避け、ＣＹＰ３Ａ４誘導作用のない又は弱い薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤等のＣＹＰ３Ａ４誘導作用による）］。２）．　強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、リトナビル等）、グレープフルーツジュース〔１６．７．２参照〕［アバコパンの血漿中濃度が増加する可能性があるので、併用時には患者の状態を十分観察すること（これらの薬剤及びグレープフルーツジュースの強いＣＹＰ３Ａ４阻害作用による）］。３）．　シクロスポリン、シロリムス、タクロリムス等〔１６．７参照〕［治療域が狭くＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤を併用する場合は、必要に応じて適切に血漿中濃度をモニタリングすること（アバコパンはＣＹＰ３Ａ４に対して中程度の阻害作用を有する）］。４）．　シンバスタチン〔１６．７．５参照〕［シンバスタチンの血漿中濃度が増加する可能性がある（アバコパンはＣＹＰ３Ａ４に対して中程度の阻害作用を有する）］。

妊婦

投与しないことが望ましい（ハムスターを用いた生殖発生毒性試験において、骨格変異増加が認められており、ウサギを用いた生殖発生毒性試験において、流産増加が認められている）。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ハムスターを用いた生殖発生毒性試験において、本剤を母動物に強制経口投与すると出生仔の血漿中にアバコパンが検出されている）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

室温保存。

本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第１０７号（平成１８年３月６日付）に基づき、２０２３年５月末日までは、投薬は１回１４日分を限度とされている。

３．１　組成

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有効成分 １カプセル中アバコパン１０ｍｇ

添加剤 マクロゴール４０００ＮＦ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、黒酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、ゼラチン、ポリソルベート８０

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３．２　製剤の性状

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剤形 硬カプセル剤（０号）

色調 頭部：不透明な橙色／胴部：不透明な黄色

外形 ＜＜図省略＞＞

大きさ 長径 約２２ｍｍ

短径 約８ｍｍ

質量 約６０１ｍｇ

識別コード ＣＣＸ１６８

内容物 不透明な白色〜淡黄色のろう状の固体

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１８．１　作用機序

本剤は選択的Ｃ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）拮抗作用によってＣ５ａ‐Ｃ５ａＲシグナルを介した好中球のプライミングを抑制する。それにより、好中球によって誘発されるＡＮＣＡを介した血管炎の増幅を緩和させ、ＡＮＣＡ関連血管炎の病態を改善する。

１８．２　Ｃ５ａＲに対する拮抗作用

ヒト単球系細胞株Ｕ９３７、ヒト好中球及びヒトＣ５ａＲノックイン（ｈＣ５ａＲ　ＫＩ）マウス白血球に対してＣ５ａ刺激による走化性を抑制し、Ｃ５ａＲに対して拮抗作用を示した。未変化体と主要代謝物であるＭ１のＣ５ａＲに対する拮抗作用は同程度であった。（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）

１８．３　ＡＮＣＡ誘発糸球体腎炎モデルに対する作用

ｈＣ５ａＲ　ＫＩマウスを用いて作製したＡＮＣＡ誘発糸球体腎炎モデルにおいて、糸球体の半月体形成及び壊死の発現率、並びに腎機能障害の指標である尿蛋白、尿白血球及び尿潜血を減少させた。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

日本人健康成人男性に本剤１０〜１００ｍｇ注）を空腹時に単回経口投与したときのアバコパン及び主要代謝物であるＭ１の血漿中薬物動態パラメータは次の通りであった。

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　　　　　　用量　　　　Ｔｍａｘａ）（ｈｒ）　　　　　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　ＡＵＣ０−∞（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈｒ）

アバコパン　１０ｍｇ　　１．５０（１．００−３．００）　３７．５（１９．６）　　１１７．３（３３．７）　　　　　　３．８９（３４．３）

　　　　　　３０ｍｇ　　１．５０（１．００−２．００）　１２２．５（３６．４）　６０７．３（４４．７）　　　　　　３９．３６（６３．８）

　　　　　　１００ｍｇ　２．００（１．５０−３．００）　５１５．４（１７．４）　４０３６．１（２７．０）　　　　　８０．５２（１５．３）

Ｍ１　　　　１０ｍｇ　　１．７５（１．５０−３．００）　１７．６（２３．９）　　１４６．１（２９．９）　　　　　　１５．４０（２９．７）

　　　　　　３０ｍｇ　　２．２５（２．００−２．５０）　５４．６（２６．７）　　５９４．８（４０．１）　　　　　　３０．０７（２８．０）

　　　　　　１００ｍｇ　２．５０（２．００−４．００）　１６９．０（９．０）　　２５６８．５（２０．４）　　　　　４０．０８（２３．５）

８例の幾何平均値（幾何ＣＶ％）を示す。

ａ）中央値（最小値−最大値）

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注）本剤の承認されている用法及び用量は「通常、成人にはアバコパンとして１回３０ｍｇを１日２回朝夕食後に経口投与する。」である。

１６．１．２　反復投与

日本人健康成人男性に本剤３０ｍｇを食後に１日２回７日間反復経口投与したとき、アバコパンの血漿中薬物濃度は投与５日目に定常状態に達した。投与１日目及び投与７日目におけるアバコパン及びＭ１の薬物動態パラメータ及び７日間反復投与におけるアバコパン及びＭ１の血漿中濃度推移は次の通りであった。

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　　　　　　　　　　　　Ｔｍａｘａ）（ｈｒ）　　　　　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　ＡＵＣτ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈｒ）

アバコパン　投与１日目　２．５０（２．００−４．００）　１３６．３（１９．４）　６２４．４（３０．８）　　　　５．９３（３２．７）

　　　　　　投与７日目　２．７５（２．００−４．００）　２４６．６（２３．３）　１４７９．３（３６．０）　　　１４６．９（２２．３）

Ｍ１　　　　投与１日目　２．５０（２．００−４．００）　３６．６（１４．７）　　２４６．４（１５．８）　　　　１３．５１（２８．５）

　　　　　　投与７日目　４．００（２．５０−４．００）　７９．９（１９．１）　　７００．１（２５．０）　　　　６３．６３（７．９）

８例の幾何平均値（幾何ＣＶ％）を示す。

ａ）中央値（最小値−最大値）

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＜＜図省略＞＞

１６．２　吸収

日本人健康成人男性８例における食事（低脂肪食）の影響を検討した結果、Ｔｍａｘ（空腹時：１．５０時間、食後：２．５０時間）及びｔ１／２（空腹時：４４．３時間、食後：１０９時間）に影響を及ぼし、食後投与時のＣｍａｘ及びＡＵＣ０−∞は、空腹時投与に比較してそれぞれ約１．０８及び２．１１倍であった。白人健康成人男性１６例における食事（高脂肪食）の影響を検討した結果、Ｔｍａｘ（空腹時：２．０１時間、食後：６．００時間）及びｔ１／２（空腹時：７３．５時間、食後：９７．６時間）に影響を及ぼし、食後投与時のＣｍａｘ及びＡＵＣ０−∞は、空腹時投与に比較してそれぞれ約１．０８及び１．７２倍であった（外国人データ）。

１６．３　分布

ヒト血漿、ヒト血清アルブミン及びヒトα１‐酸性糖タンパクに対するアバコパンの結合率はいずれも９９．９％超であり、活性代謝物であるＭ１の結合率は、α１‐酸性糖タンパクでは約９９％、ヒト血漿及びヒト血清アルブミンでは９９．９％超であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。

日本人健康成人に本剤３０ｍｇを食後に単回経口投与したときの見かけの分布容積（Ｖｚ／Ｆ）は３３５１．３Ｌであった。

１６．４　代謝

アバコパンは主にＣＹＰ３Ａ４、その他２Ｄ６、２Ｃ１９、２Ｃ８、２Ｂ６等を介して肝臓で酸化的に代謝された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。［９．３．１、１０．参照］

健康成人に［１４Ｃ］アバコパン１００ｍｇを経口投与したとき、血漿中にはアバコパン及びＭ１（メチル基の水酸化体）を含む複数の第一相代謝物が検出された。血漿中総放射能に対して血漿中のアバコパン及びＭ１の占める割合は、それぞれ約１８％及び約１２％であった（外国人データ）。主要代謝物であるＭ１は、アバコパンと同程度の薬理活性を有した。

１６．５　排泄

健康成人に［１４Ｃ］アバコパン１００ｍｇを経口投与したとき放射能の尿中総排泄率は投与量の約１０％、糞中総排泄率は投与量の約７７％であった。また、アバコパン（未変化体）の尿及び糞中総排泄率は、それぞれ０．１％未満及び７％であった（外国人データ）。

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　腎機能障害患者

アバコパンを投与された３６８例（日本人５１例を含む）を対象とした母集団薬物動態解析の結果より、軽度から重度の腎障害を有する患者におけるアバコパンのＡＵＣτ，ｓｓは、正常な腎機能の患者とおおむね同様であった。

１６．６．２　肝機能障害患者

軽度から中等度の肝機能障害患者１５例（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類：Ａ及びＢ）に本剤３０ｍｇを単回経口投与したとき、アバコパン及びＭ１のＣｍａｘ及びＡＵＣ０−∞は肝機能正常者と比較していずれも１．３倍以内の増加であった（外国人データ）。

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　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　正常（ｎ＝８）　　　　　　軽度（ｎ＝７）　　　　　　中等度（ｎ＝８）

アバコパン　ＡＵＣ０−∞（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　１２２０（３７．０）※１　１３７０（３０．４）※２　１３６０（０．４）※３

　　　　　　ＡＵＣ０−ｔ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　９４０（３５．５）　　　　１０３０（２２．７）　　　９５５（３５．０）

　　　　　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　　　　　　１２３（２１．８）　　　　１０７（２１．５）　　　　１０２（３３．０）

Ｍ１　　　　ＡＵＣ０−∞（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　７９９（３６．０）　　　　８８５（２６．６）　　　　９４３（３６．５）

　　　　　　ＡＵＣ０−ｔ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　６６５（３２．７）　　　　７６６（２５．４）　　　　７７６（３４．７）

　　　　　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　　　　　　４８．２（２７．１）　　　４６．０（２５．４）　　　４０．４（３１．５）

幾何平均値（幾何ＣＶ％）※１：ｎ＝６　※２：ｎ＝４　※３：ｎ＝２

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１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　リファンピシン

健康成人１６例に本剤単回３０ｍｇと強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤であるリファンピシン１日１回６００ｍｇを併用投与したとき、アバコパン及びＭ１のＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘは本剤を単独投与したときと比べて、アバコパンでそれぞれ９３％及び７９％低下し、Ｍ１でそれぞれ９３％及び７３％低下した（外国人データ）。［１０．２参照］

１６．７．２　イトラコナゾール

健康成人１６例に本剤単回３０ｍｇと強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤であるイトラコナゾール１日１回２００ｍｇを併用投与したとき、アバコパン及びＭ１のＡＵＣτ及びＣｍａｘは本剤を単独投与したときと比べて、アバコパンでそれぞれ２．１９倍及び１．８７倍、Ｍ１でそれぞれ１．１９倍及び１．０３倍であった（外国人データ）。［１０．２参照］

１６．７．３　ミダゾラム

健康成人１６例に本剤１回３０ｍｇを１日２回とＣＹＰ３Ａ４基質であるミダゾラム単回２ｍｇを併用投与したとき、ミダゾラムのＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘはミダゾラムを単独投与したときと比べて、それぞれ１．８１倍及び１．５５倍であった（外国人データ）。

１６．７．４　セレコキシブ

健康成人１６例に本剤１回３０ｍｇを１日２回とＣＹＰ２Ｃ９基質であるセレコキシブ単回２００ｍｇを併用投与したとき、セレコキシブのＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘはセレコキシブを単独投与したときと比べて、それぞれ１．１５倍及び１．６４倍であった（外国人データ）。

１６．７．５　シンバスタチン

健康成人１６例に本剤１回３０ｍｇを１日２回とＣＹＰ３Ａ４基質であるシンバスタチン単回４０ｍｇを併用投与したとき、シンバスタチンのＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘはシンバスタチンを単独投与したときと比べて、それぞれ２．５７倍及び２．３９倍であった（外国人データ）。［１０．、１０．２参照］