［成人］

通常、成人にはレボセチリジン塩酸塩として１回５ｍｇを１日１回、就寝前に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は１日１０ｍｇとする。［小児］

通常、７歳以上１５歳未満の小児にはレボセチリジン塩酸塩として１回２．５ｍｇを１日２回、朝食後及び就寝前に経口投与する。

２．１．　本剤の成分又はピペラジン誘導体（セチリジン、ヒドロキシジンを含む）に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　重度腎障害（クレアチニンクリアランス１０ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある患者〔７．１、９．２．１、１６．６．１参照〕。

７．１．　腎障害患者では、血中濃度半減期の延長が認められ、血中濃度が増大するため、次のとおりクレアチニンクリアランスに応じて、投与量の調節が必要である〔２．２、９．２．１、９．２．２、１６．６．１参照〕［成人患者の腎機能に対応する用法及び用量の目安］クレアチニンクリアランス≧８０ｍＬ／ｍｉｎ：推奨用量５ｍｇを１日に１回、クレアチニンクリアランス５０〜７９ｍＬ／ｍｉｎ：推奨用量２．５ｍｇを１日に１回、クレアチニンクリアランス３０〜４９ｍＬ／ｍｉｎ：推奨用量２．５ｍｇを２日に１回、クレアチニンクリアランス１０〜２９ｍＬ／ｍｉｎ：推奨用量２．５ｍｇを週に２回（３〜４日に１回）。

腎障害を有する小児患者では、各患者の腎クリアランスと体重を考慮して、個別に用量を調整すること。

７．２．　高齢者では、低用量（例えば２．５ｍｇ）から投与を開始するなど慎重に投与すること〔９．８高齢者の項参照〕。

50≦CCr<80：1日1回2.5mg

30≦CCr<50：1回2.5mgを2日に1回

10≦CCr<30：1回2.5mgを週2回（3〜4日毎）

CCr<10：禁忌

（成人・小児共通）アレルギー性鼻炎、蕁麻疹（成人のみ）湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症（小児のみ）皮膚疾患（湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症）に伴うそう痒

［成人］

１）．　アレルギー性鼻炎。

２）．　蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症。

［小児］

１）．　アレルギー性鼻炎。

２）．　蕁麻疹、皮膚疾患（湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症）に伴うそう痒。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（呼吸困難、血圧低下、蕁麻疹、発赤等）があらわれることがある。１１．１．２．　痙攣（頻度不明）〔９．１．１参照〕。

１１．１．３．　肝機能障害（０．６％）、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ−ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、Ａｌ−Ｐ上昇等の肝機能障害（初期症状：全身倦怠感、食欲不振、発熱、嘔気等）、黄疸があらわれることがある。１１．１．４．　血小板減少（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用

１）．　精神神経系：（０．１〜５％未満）眠気、倦怠感、（０．１％未満）頭痛、頭重感、ふらふら感、しびれ感、めまい、浮遊感、（頻度不明）不眠、振戦、抑うつ、激越、攻撃性、傾眠、疲労、無力症、睡眠障害、錯感覚、幻覚、自殺念慮、失神、＊健忘、＊不随意運動、＊意識消失、悪夢。

２）．　消化器：（０．１〜５％未満）口渇、嘔気、食欲不振、（０．１％未満）胃不快感、下痢、消化不良、腹痛、腹部不快感、胃痛、口唇炎、便秘、口唇乾燥感、嘔吐、味覚異常、口内炎、（頻度不明）腹部膨満感、食欲亢進。

３）．　循環器：（０．１％未満）動悸、血圧上昇、不整脈（＊房室ブロック、期外収縮、頻脈、＊発作性上室性頻拍、心房細動）。

４）．　血液：（０．１〜５％未満）＊好酸球増多、（０．１％未満）好中球減少、＊リンパ球増多、白血球増多、白血球減少、＊単球増多、＊血小板増加、＊血小板減少。５）．　過敏症：（０．１％未満）発疹、蕁麻疹、浮腫、かぶれ、そう痒感、血管性浮腫、（頻度不明）多形紅斑、薬疹。

６）．　眼：（０．１％未満）結膜充血、霧視、（頻度不明）視覚障害、眼球回転発作。７）．　肝臓：（０．１〜５％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、総ビリルビン上昇、（０．１％未満）Ａｌ−Ｐ上昇。

８）．　腎臓・泌尿器：（０．１％未満）＊尿蛋白、ＢＵＮ上昇、＊尿糖、＊ウロビリノーゲン異常、頻尿、＊血尿、（頻度不明）排尿困難、尿閉、＊遺尿。９）．　その他：（０．１％未満）耳鳴、月経異常、胸痛、ほてり、息苦しさ、（頻度不明）関節痛、手足のこわばり、嗅覚異常、鼻出血、脱毛、咳嗽、体重増加、筋肉痛、呼吸困難。

＊）セチリジン塩酸塩でのみ認められている副作用。

副作用発現頻度についてはセチリジン塩酸塩の発現状況に基づき記載した。

８．１．　〈効能共通〉眠気を催すことがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう十分注意すること。８．２．　〈効能共通〉効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。

８．３．　〈アレルギー性鼻炎〉季節性の患者に投与する場合は、好発季節を考えて、その直前から投与を開始し、好発季節終了時まで続けることが望ましい。（特定の背景を有する患者に関する注意）

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者：痙攣を発現するおそれがある〔１１．１．２参照〕。

腎機能障害患者

９．２．１．　重度腎障害（クレアチニンクリアランス１０ｍＬ／ｍｉｎ未満）のある患者：投与しないこと（高い血中濃度が持続するおそれがある）〔２．２、７．１、１６．６．１参照〕。

９．２．２．　腎障害＜重度腎障害を除く＞のある患者：高い血中濃度が持続するおそれがある〔７．１、１６．６．１参照〕。

肝機能障害患者

９．３．１．　肝障害のある患者：高い血中濃度が持続するおそれがある〔１６．６．２参照〕。

１０．２．　併用注意：

１）．　テオフィリン［テオフィリンの薬物動態に変化はないが、＊セチリジン塩酸塩との併用によりセチリジン塩酸塩のクリアランスが１６％減少する（機序は明らかではない）］。

２）．　リトナビル［＊セチリジン塩酸塩との併用によりセチリジン塩酸塩の曝露量の増加＜４０％＞及びセチリジン塩酸塩との併用によりリトナビル曝露量のわずかな変化＜−１１％＞が報告されている（リトナビルによりセチリジン塩酸塩の腎排泄が阻害される可能性が考えられる）］。

３）．　中枢神経抑制剤、アルコール［中枢神経系に影響を与える可能性がある（中枢神経抑制作用が増強される可能性がある）］。

４）．　ピルシカイニド塩酸塩水和物［＊セチリジン塩酸塩との併用により両剤の血中濃度が上昇し、セチリジン塩酸塩との併用によりピルシカイニド塩酸塩水和物の副作用が発現したとの報告がある（機序は明らかではない）］。

＊）ラセミ体であるセチリジンのＲ−エナンチオマーがレボセチリジンである。

慎重に投与し、異常が認められた場合は減量又は休薬するなど適切な処置を行うこと（腎機能が低下していることが多く、高い血中濃度が持続するおそれがある）〔７．２、１６．６．３参照〕。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で胎盤を通過することが報告されている）。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（＊セチリジン塩酸塩において、ヒト乳汁中へ移行することが報告されている）。＊）ラセミ体であるセチリジンのＲ−エナンチオマーがレボセチリジンである。

７歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

アレルゲン皮内反応を抑制するため、アレルゲン皮内反応検査を実施する３〜５日前より本剤の投与を中止することが望ましい。

１３．１．　症状

過量投与時、傾眠傾向があらわれることがある。過量投与時、特に小児では激越、落ち着きのなさがあらわれることがある。

１３．２．　処置

過量投与時、本剤の特異的な解毒剤はない、また本剤は透析で除去されない。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

室温保存。

３．１　組成

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

販売名 ザイザル錠５ｍｇ

有効成分 １錠中

レボセチリジン塩酸塩５ｍｇ

添加剤 結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、乳糖水和物、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、マクロゴール４００

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

３．２　製剤の性状

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

販売名 ザイザル錠５ｍｇ

剤形・性状 白色の両面割線入りのフィルムコーティング錠

識別コード ＸＸ

表 ＜＜図省略＞＞

（長径×短径） ８ｍｍ×４．５ｍｍ

裏 ＜＜図省略＞＞

側面 ＜＜図省略＞＞

（厚さ） ３．２ｍｍ

質量 １０３ｍｇ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１８．１　作用機序

レボセチリジンは、ラセミ体であるセチリジンのＲ‐エナンチオマーであり、セチリジンと同様に、持続性選択ヒスタミンＨ１受容体拮抗・アレルギー性疾患治療薬である。

１８．２　ヒスタミンＨ１受容体拮抗作用

ヒスタミンＨ１受容体に選択的に結合することにより、ヒスタミンの作用を阻害する。ヒスタミンＨ１受容体に対する親和性はセチリジンよりも約２倍高い。ヒスタミンＨ２、ヒスタミンＨ３、アドレナリン、ドパミン、アセチルコリン、セロトニンの各受容体に対する親和性は低い（ヒト、ラット、モルモット）。摘出臓器（モルモット気管）のヒスタミン反応を濃度依存的に抑制した。また、ヒスタミン誘発皮膚反応における膨疹及び発赤抑制作用は投与後１時間から認められ、投与後３２時間まで持続した（ヒト）。

１８．３　好酸球に対する作用

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、エオタキシン刺激による好酸球の血管内皮細胞間隙遊走を抑制した（ヒト）。

１８．４　細胞接着分子産生抑制作用

花粉抗原刺激による皮膚血管内皮細胞からのＶＣＡＭ‐１産生を抑制した（ヒト）。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

健康成人男性２０例にレボセチリジン塩酸塩５ｍｇを空腹時単回経口投与した時、血漿中レボセチリジン濃度は投与後１時間には最高血漿中濃度２３２．６ｎｇ／ｍＬに到達した。血漿中濃度の消失半減期は約７．３時間であった。また、１０ｍｇを単回経口投与した時、投与量増量に伴うＣｍａｘの上昇及びＡＵＣの増加が認められた。セチリジン塩酸塩１０ｍｇを空腹時単回経口投与した時、血漿中レボセチリジン濃度は投与後１時間には最高血漿中濃度２２８．３ｎｇ／ｍＬに達し、消失半減期は約７．３時間であった。

レボセチリジン塩酸塩はセチリジン塩酸塩の半量で同様の血漿中レボセチリジン濃度が得られ、血漿中レボセチリジンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−４８は同等であった。

図１　血漿中レボセチリジン濃度推移（２０例、平均値＋標準偏差）

＜＜図省略＞＞

表１　レボセチリジンの薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

投与薬剤　　　　投与量　　ｔｍａｘ（ｈｒ）　　　　　　　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　　　ｔ１／２（ｈｒ）　　ＡＵＣ０−∞（ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ）

レボセチリジン　５ｍｇ　　１．００（０．２５−４．００）　２３２．６０±６４．４９　　７．３３±０．９８　１８１４．０６±３９２．４９

　　　　　　　　１０ｍｇ　０．７５（０．５０−２．００）　４８０．００±１０４．０１　７．５７±０．８９　３５４６．５１±７１２．１４

セチリジン　　　１０ｍｇ　１．００（０．５０−２．００）　２２８．３０±４０．６７　　７．３２±０．７８　１８７５．３７±３７７．９４

２０例、平均値±標準偏差、ｔｍａｘ：中央値（範囲）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１６．１．２　反復投与

健康成人２０例にレボセチリジン塩酸塩５ｍｇを１日１回８日間空腹時反復経口投与した時、血漿中レボセチリジン塩酸塩濃度は投与開始後２日までに定常状態に到達し、ＡＵＣ０−２４について算出した累積係数は１．０８であった（外国人データ）。

１６．２　吸収

１６．２．１　食事の影響

健康成人２０例にレボセチリジン塩酸塩５ｍｇを食後（高脂肪食）又は空腹時に単回経口投与した時、空腹時投与と比べ、食後投与の血漿中レボセチリジン塩酸塩のｔｍａｘは約１．３時間遅延し、Ｃｍａｘが約３５％低下したが、ＡＵＣに顕著な差はみられなかった（外国人データ）。

１６．３　分布

１６．３．１　分布容積

健康成人男性２０例にレボセチリジン塩酸塩５ｍｇを空腹時単回経口投与した時、レボセチリジンの見かけの分布容積は２５．１４Ｌであった。

１６．３．２　血漿蛋白結合率

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの［１４Ｃ］‐レボセチリジン（０．２〜５μｇ／ｍＬ）のヒト血漿蛋白結合率は約９２％であった。

１６．４　代謝

１６．４．１　代謝酵素

レボセチリジンの代謝経路はフェニル基の水酸化、Ｎ‐及びＯ‐脱アルキル化並びにタウリン抱合体の生成である。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、レボセチリジンは主にＣＹＰ３Ａ４で脱アルキル体に、複数のＣＹＰ分子種（未同定）でフェニル基の水酸化体に代謝された。

１６．４．２　代謝酵素阻害・誘導

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、レボセチリジンは臨床用量のＣｍａｘ付近の濃度でＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１及び３Ａ４を阻害せず、ＵＧＴ１Ａ並びにＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９及び３Ａ４を誘導しなかった。

１６．５　排泄

１６．５．１　健康成人男性２０例にレボセチリジン塩酸塩５ｍｇ及び１０ｍｇを空腹時単回経口投与した時の見かけの全身クリアランスは、それぞれ２．４３５±０．５６７Ｌ／ｈｒ及び２．４８２±０．５８２Ｌ／ｈｒであった。

１６．５．２　健康成人２０例にレボセチリジン塩酸塩５ｍｇを空腹時単回経口投与した時の投与後４８時間までのレボセチリジン塩酸塩の累積尿中排泄率は約７３％であった（外国人データ）。

１６．５．３　健康成人男性４例に［１４Ｃ］‐レボセチリジン塩酸塩溶液５ｍｇを空腹時単回経口投与した時の投与後１６８時間までの尿及び糞中の放射能回収率はそれぞれ８５．４％及び１２．９％であった。

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　腎機能低下者

クレアチニンクリアランスが４５〜９０ｍＬ／ｍｉｎ（軽度）、１０〜４５ｍＬ／ｍｉｎ（中等度）の腎機能低下者、及び血液透析を必要とする重度の腎機能低下者にレボセチリジン塩酸塩５ｍｇを単回経口投与した時、腎機能正常者に比べ、腎機能低下者では、レボセチリジン塩酸塩のＡＵＣ０−∞は約１．８〜５．７倍増加し、ｔ１／２は約１．４〜３．９倍に延長した（外国人データ）。［２．２、７．１、９．２．１、９．２．２参照］

表２　腎機能低下者におけるレボセチリジン塩酸塩の薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

腎機能　　　　　　　　　　　　　　　　　正常（６例）　　　　　　　　軽度低下（６例）　　　　　　中等度低下（６例）　　　　　　重度低下（５例）

ＣＬｃｒ（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）　９８．７±７．２　　　　　　６２．４±９．８　　　　　　２６．４±１０．３　　　　　　０

Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　　　　　　　　　２２０．５±６８．７８　　　２９５．２±６０．７６　　　３２０．０±６７．０６　　　　３５８．０±９０．６４

ＡＵＣ０−∞（ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ）　　　　２２１２．５±２８２．６０　３８８４．４±７６９．８５　８２９０．９±３６５３．５４　１２５７９±３５１８．４

ｔ１／２（ｈｒ）　　　　　　　　　　　　１０．４±２．７６　　　　　１４．９±３．１２　　　　　２５．２±９．７３　　　　　　４１．０±１５．５４

ＣＬｒ（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）　　２５．６±４．６４　　　　　１４．３±５．１３　　　　　４．２±２．３３　　　　　　　−

ＣＬ／ｆ（Ｌ／ｈｒ）　　　　　　　　　　２．２９±０．２７　　　　　１．３３±０．２５　　　　　０．６８±０．２２　　　　　　０．４３±０．１５

平均値±標準偏差

ＣＬｃｒ：クレアチニンクリアランス

ＣＬｒ：腎クリアランス

ＣＬ／ｆ：全身クリアランス

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１６．６．２　肝障害のある患者

肝機能低下者におけるレボセチリジン塩酸塩の薬物動態の検討は行われていない。

なお、原発性胆汁性肝硬変患者にセチリジン塩酸塩１０ｍｇを単回経口投与した場合、肝機能正常者に比べ、血清中濃度消失半減期の延長、Ｃｍａｘの上昇、ＡＵＣの増大が認められた（外国人データ）。［９．３．１参照］

表３　肝障害のある患者におけるセチリジン塩酸塩の薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

被験者　　　　　　　　　　　　　ｔｍａｘ（ｈｒ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈｒ）　ＡＵＣ（ｍｇ．ｈｒ／Ｌ）

健康成人（１４例）　　　　　　　１．０±０．５　　３８４±１０３　　　　　７．４±１．６　　３．３±０．９

原発性胆汁性肝硬変患者（６例）　１．０±０．４　　４９８±１１８　　　　　１３．８±１．８　６．４±１．６

平均値±標準偏差

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１６．６．３　高齢者

高齢者（年齢：平均６８歳）９例にレボセチリジン塩酸塩３０ｍｇ注）を１日１回６日間反復経口投与した時のレボセチリジン塩酸塩の全身クリアランスは、健康成人（年齢：平均４０歳）と比較して約２５％低かった（外国人データ）。［９．８参照］

注）本剤の承認用量は、通常、成人にはレボセチリジン塩酸塩として１回５ｍｇを１日１回、就寝前に経口投与、最高投与量は１日１０ｍｇである。

表４　高齢者におけるレボセチリジン塩酸塩の薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

被験者　　　　　　　ｔｍａｘ（ｈｒ）　　　　　　　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈｒ）　　ＡＵＣ０−∞（ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ）

健康成人（２７例）　０．５８（０．５８−２．０８）　１６３５±２６８　　　　６．９２±１．１０　１３８５５±２３４０

高齢者（９例）　　　１．０８（０．５８−２．０８）　１５９６±２８７　　　　８．９２±１．７１　２０３８２±６０２５

平均値±標準偏差、ｔｍａｘ：中央値（範囲）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−