〈効能共通〉

本剤を添付の注射用水で溶解し、緩徐に静注もしくは点滴静注する。〈先天性アンチトロンビン欠乏に基づく血栓形成傾向〉

１日１回２４〜７２国際単位／ｋｇを投与する。

〈アンチトロンビン低下を伴う播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）〉通常、成人には、１日１回３６国際単位／ｋｇを投与する。なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、１日量として７２国際単位／ｋｇを超えないこと。

本剤の成分に対しショックの既往歴のある患者。

７．１．　〈効能共通〉血液凝固能検査等の出血管理を十分行いつつ使用すること。７．２．　〈効能共通〉本剤の用量変更時には、アンチトロンビン活性を確認することが望ましい。

７．３．　〈効能共通〉本剤の使用にあたっては、少なくとも２日以上使用してその効果を判定し、使用の継続を判断すること。

７．４．　〈アンチトロンビン低下を伴う播種性血管内凝固症候群＜ＤＩＣ＞〉ヘパリンを併用する場合は、通常ヘパリン１００００単位を１日持続点滴することが適当と考えられるが、臨床症状により適宜増減すること（ただし、ヘパリンの投与は１時間当たり５００単位を超えないこと）。

腎機能正常者と同じ

先天性アンチトロンビン欠乏に基づく血栓形成傾向、アンチトロンビン低下を伴う播種性血管内凝固症候群（DIC）

１）．　先天性アンチトロンビン欠乏に基づく血栓形成傾向。２）．　アンチトロンビン低下を伴う播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）。

５．１．　〈アンチトロンビン低下を伴う播種性血管内凝固症候群＜ＤＩＣ＞〉アンチトロンビン活性が正常の７０％以下に低下した場合に使用すること。５．２．　〈アンチトロンビン低下を伴う播種性血管内凝固症候群＜ＤＩＣ＞〉本剤を緊急措置以外の治療に使用する場合にあたっては、患者のアンチトロンビン活性が正常の７０％以下に低下している場合においても、本剤の投与が医療上必要であると判断されたときに使用すること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：呼吸困難、喘鳴、胸内苦悶、血圧低下、チアノーゼ等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用

１）．　出血：（１〜５％未満）消化管出血（胃腸出血、下血）、皮下出血、出血性脳梗塞、その他の出血（血管穿刺部位血腫、血尿等）。

２）．　肝臓：（５％以上）肝機能異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ−ＧＴＰ上昇、Ａｌ−Ｐ上昇、ビリルビン上昇等）。

３）．　皮膚：（１〜５％未満）発疹、皮膚そう痒症。

４）．　血液：（１〜５％未満）貧血。

５）．　消化器：（１〜５％未満）悪心・嘔吐、下痢。

６）．　精神・神経系：（１〜５％未満）脳梗塞。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　本剤の成分に対し過敏症又はハムスター細胞由来の生物学的製剤に対し過敏症の既往歴のある患者。

９．１．２．　他のアンチトロンビン製剤に対し過敏症の既往歴のある患者。

１０．２．　併用注意：

抗凝固剤（トロンボモデュリン　アルファ＜遺伝子組換え＞製剤等）［本剤の作用が増強するおそれがある（併用により、抗凝固作用が相加的に作用する）］。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ウサギ）で無毒性量を上回る投与量において、腟出血、子宮内血液貯留、流産、胎仔発育遅延、着床後死亡率増加及び生存胎仔数減少が認められている）。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている）。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

１４．１．　薬剤調製時の注意

１４．１．１．　添付の溶解液を用いて溶解すること。本剤に溶解液全量を加えた後、静かに円を描くように回して溶解すること（激しく振とうしないこと）。１４．１．２．　他剤との混合注射は原則として、避けること。１４．１．３．　溶解後はできるだけ速やかに使用すること。１４．１．４．　使用後の残液は細菌感染のおそれがあるので使用しないこと。１４．２．　薬剤投与時の注意

１４．２．１．　沈殿の認められるもの又は混濁しているものは投与しないこと。１４．２．２．　溶解した液をシリコンオイルが塗布されているシリンジで採取した場合、浮遊物が発生することがあるため、投与前に薬液中に浮遊物がないか目視で確認し、浮遊物が認められた場合には投与しないこと。

取扱い上の注意

外箱開封後は遮光して保存すること。

室温保存。

３．１　組成

アコアラン静注用１８００は、１バイアル中に次の成分を含有する、用時溶解して用いる注射製剤である。

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

販売名 アコアラン静注用１８００

有効成分 アンチトロンビン　ガンマ（遺伝子組換え） １８００国際単位

添加剤 グリシン ３６０ｍｇ

クエン酸ナトリウム水和物 ２１６ｍｇ

塩化ナトリウム １０８ｍｇ

塩酸 適量

水酸化ナトリウム 適量

添付溶解液 日局注射用水 ３６ｍＬ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

本剤の有効成分アンチトロンビン　ガンマ（遺伝子組換え）は、チャイニーズハムスター卵巣細胞で産生される。

３．２　製剤の性状

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販売名 アコアラン静注用１８００

色・性状 白色の凍結乾燥製剤である。本剤を添付溶解液で溶解するとき、１ｍＬ中にアンチトロンビン　ガンマ（遺伝子組換え）５０国際単位を含有する無色澄明の液剤となる。

ｐＨ ７．０〜８．０

浸透圧比 約１（生理食塩液に対する比）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１８．１　作用機序

本剤はトロンビン、活性型の第Ｘ因子、第ＸＩＩ因子、第ＩＸ因子、第ＸＩ因子等と複合体を形成することで、これらの血液凝固因子の活性を阻害すると推察される。

１８．２　薬理作用

１８．２．１　ヒト血漿の凝固抑制作用

本剤はヘパリン存在下で、プロトロンビン時間及び活性化部分トロンボプラスチン時間を指標にしたヒト血漿凝固時間を延長した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１８．２．２　ＤＩＣモデルに対する効果

本剤はラットＤＩＣモデルにおいて、リポポリサッカライド又はトロンボプラスチン投与により惹起された血小板数、フィブリノーゲン、プロトロンビン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間及び血漿中アンチトロンビン活性の変化を抑制した。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

（１）健康成人

健康成人男性に本剤２０、６０又は１２０国際単位（ＩＵ）／ｋｇ注）を単回点滴静脈内投与したときの投与前の値で補正した平均血漿中アンチトロンビン活性推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。Ｃｍａｘは、２０〜１２０ＩＵ／ｋｇの投与量範囲で投与量に比例して上昇した。

血漿中アンチトロンビン活性推移

＜＜図省略＞＞

薬物動態パラメータ（血漿中アンチトロンビン活性）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

投与量（ＩＵ／ｋｇ）　ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌ　ｒｅｃｏｖｅｒｙ（％／ＩＵ／ｋｇ）　Ｃｍａｘ（ＩＵ／ｍＬ）　ＡＵＣ０−ｔａ）（ＩＵ・ｈ／ｍＬ）　ＡＵＣ０−∞（ＩＵ・ｈ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈ）

２０（ｎ＝６）　　　　１．８２±０．２８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３６３±０．０５６　１．１７±１．５６　　　　　　　　　−　　　　　　　　　　　　　　　−

６０（ｎ＝６）　　　　１．８０±０．１０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０８±０．０６　　　２５．８６±１１．２６　　　　　　　２２．２０、２３．９１ｂ）　　　１５．６８、１６．３７ｂ、ｃ）

１２０（ｎ＝６）　　　１．７２±０．１８　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０７±０．２２　　　７７．５８±２１．２７　　　　　　　１６４．３２、１７９．７１ｂ）　１４３．８８、２００．２８ｂ）

ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．

ａ）ｔ：最終定量時点

ｂ）最小値、最大値（ｎ＝２）

ｃ）分布相の半減期

−：算出できず

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

（２）先天性アンチトロンビン欠乏症（ＣＡＤ）患者

外国人ＣＡＤ患者に本剤５０ＩＵ／ｋｇを単回静脈内投与したときの投与前の値で補正した血漿中アンチトロンビン活性の薬物動態パラメータは次のとおりであった。

薬物動態パラメータ（血漿中アンチトロンビン活性）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

投与量（ＩＵ／ｋｇ）　ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌ　ｒｅｃｏｖｅｒｙ（％／ＩＵ／ｋｇ）　Ｃｍａｘ（ＩＵ／ｍＬ）　ＡＵＣ０−ｔａ）（ＩＵ・ｈ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈ）

５０（ｎ＝１６）　　　２．１４±０．２９　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０７４±０．１４８　１８．２８２±１０．１８７　　　　　２０．８ｂ、ｃ）±５．０

ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．

ａ）ｔ：最終定量時点

ｂ）ｎ＝１１

ｃ）分布相の半減期

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

注）本剤の承認用量は１日１回２４〜７２ＩＵ／ｋｇである。

１６．１．２　反復投与

（１）ＤＩＣ患者

ＤＩＣ患者に本剤を反復点滴静脈内投与したときの投与前の値で補正していない血漿中アンチトロンビン活性は、次のとおりであった。

・感染症が直接誘因となり発症したＤＩＣ患者

本剤３６ＩＵ／ｋｇ又は血漿由来人アンチトロンビン製剤３０ＩＵ／ｋｇを１日１回５日間反復点滴静脈内投与したときの投与前の値で補正していない血漿中アンチトロンビン活性の投与開始後６日目の値（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．）は、本剤群では１０７．３±２６．１％、血漿由来人アンチトロンビン製剤群では１１５．０±２５．３％を示した。

・厚生省ＤＩＣ診断基準によりＤＩＣ又はＤＩＣの疑いと診断された患者

本剤３６ＩＵ／ｋｇを１日１回５日間反復点滴静脈内投与したときの投与前の値で補正していない血漿中アンチトロンビン活性の投与開始後６日目の値（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．）は９７．５±１９．６％を示した。

・急性期ＤＩＣ診断基準によりＤＩＣと診断された患者

本剤３６ＩＵ／ｋｇを１日１回５日間反復点滴静脈内投与したときの投与前の値で補正していない血漿中アンチトロンビン活性の投与開始後６日目の値（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．）は９６．８±２７．０％を示した。

１６．１．３　生物学的同等性

健康成人男性に本剤７２ＩＵ／ｋｇ又は血漿由来人アンチトロンビン製剤６０ＩＵ／ｋｇを１日１回３日間反復点滴静脈内投与したときの投与前の値で補正した平均血漿中アンチトロンビン活性推移及び３日目投与後の薬物動態パラメータは次のとおりであり、両製剤の生物学的同等性が確認された。

血漿中アンチトロンビン活性推移

＜＜図省略＞＞

薬物動態パラメータ（血漿中アンチトロンビン活性）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

投与量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃｍａｘ，３ｒｄ（ＩＵ／ｍＬ）　　　ＡＵＣ４８−ｔａ）（ＩＵ・ｈ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈ）

本剤７２ＩＵ／ｋｇ（ｎ＝２１）　　　　　　　　　　　　　　２．０８±０．１７　　　　　　　　　９８．７１±１３．９４　　　　　　　　８１．８２ｂ）±５０．０７

血漿由来人アンチトロンビン製剤６０ＩＵ／ｋｇ（ｎ＝２０）　１．９８±０．２３　　　　　　　　　９８．９９±１９．８２　　　　　　　　５８．０２ｂ）±１８．５２

比（％）ｃ）　９０％信頼区間ｄ）　　　　　　　　　　　　　１０５．７　１００．３〜１１１．３　１００．５　９１．５〜１１０．４　　　１３２．４　１０７．５〜１６３．０

ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．

ａ）ｔ：最終定量時点

ｂ）ｎ＝１８

ｃ）本剤の血漿由来人アンチトロンビン製剤に対する比（％）

ｄ）対数変換値の投与群間差の逆変換により算出

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１６．３　分布

雌雄のラットにそれぞれ１２５Ｉ‐アンチトロンビン　ガンマ１００ＩＵ／ｋｇを単回静脈内投与したとき、放射能濃度は血漿で最も高く、脾臓、骨髄、腎臓、副腎、肝臓、肺、胃及び卵巣（雌のみ）で比較的高かった。