成人：通常、成人にはレベチラセタムとして１日１０００ｍｇを１日２回に分けて経口投与する。なお、症状により１日３０００ｍｇを超えない範囲で適宜増減するが、増量は２週間以上の間隔をあけて１日用量として１０００ｍｇ以下ずつ行うこと。小児：通常、４歳以上の小児にはレベチラセタムとして１日２０ｍｇ／ｋｇを１日２回に分けて経口投与する。なお、症状により１日６０ｍｇ／ｋｇを超えない範囲で適宜増減するが、増量は２週間以上の間隔をあけて１日用量として２０ｍｇ／ｋｇ以下ずつ行うこと。ただし、体重５０ｋｇ以上の小児では、成人と同じ用法・用量を用いること。

本剤の成分又はピロリドン誘導体に対し過敏症の既往歴のある患者。

７．１．　本剤を強直間代発作に対して使用する場合には、他の抗てんかん薬と併用すること（強直間代発作に対する本剤単独投与での臨床試験は実施していない）。７．２．　腎機能障害を有する成人患者に本剤を投与する場合は、次に示すクレアチニンクリアランス値を参考として本剤の投与量及び投与間隔を調節すること（また、血液透析を受けている成人患者では、クレアチニンクリアランス値に応じた１日用量に加えて、血液透析を実施した後に本剤の追加投与を行うこと）、なお、ここで示している用法及び用量はシミュレーション結果に基づくものであることから、患者ごとに慎重に観察しながら、用法及び用量を調節すること〔９．２．１、９．２．２、９．８高齢者の項、１６．６．１、１６．６．２参照〕［１）クレアチニンクリアランス≧８０ｍＬ／ｍｉｎ：１日投与量１０００〜３０００ｍｇ、通常投与量１回５００ｍｇ１日２回、最高投与量１回１５００ｍｇ１日２回、２）クレアチニンクリアランス≧５０−＜８０ｍＬ／ｍｉｎ：１日投与量１０００〜２０００ｍｇ、通常投与量１回５００ｍｇ１日２回、最高投与量１回１０００ｍｇ１日２回、３）クレアチニンクリアランス≧３０−＜５０ｍＬ／ｍｉｎ：１日投与量５００〜１５００ｍｇ、通常投与量１回２５０ｍｇ１日２回、最高投与量１回７５０ｍｇ１日２回、４）クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／ｍｉｎ：１日投与量５００〜１０００ｍｇ、通常投与量１回２５０ｍｇ１日２回、最高投与量１回５００ｍｇ１日２回、５）透析中の腎不全患者：１日投与量５００〜１０００ｍｇ、通常投与量１回５００ｍｇ１日１回、最高投与量１回１０００ｍｇ１日１回、６）血液透析後の補充用量：通常投与量２５０ｍｇ、最高投与量５００ｍｇ］。また、腎機能障害を有する小児患者についても腎機能の程度に応じて、本剤の投与量及び投与間隔を調節するなど慎重に投与すること。

７．３．　重度肝機能障害のある患者では、肝臓でのクレアチン産生が低下しており、クレアチニンクリアランス値からでは腎機能障害の程度を過小評価する可能性があることから、より低用量から開始するとともに、慎重に症状を観察しながら用法及び用量を調節すること〔９．３．１、１６．６．３参照〕。

50≦CCr<80：1回500mgを1日2回。最大1回1000mgを1日2回

30≦CCr<50：1回250mgを1日2回。最大1回750mgを1日2回

CCr<30：1回250mgを1日2回。最大1回500mgを1日2回。

透析：1日1回500mg。最大1日1回1000mg。透析患者は透析後に1回250mg, 最大1回500mgを補充

【内服】①てんかん患者の部分発作(二次性全般化発作を含む)、②他のてんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法【静注】一時的に経口投与ができない患者の①②に対するレベチラセタム経口製剤の代替療法

１）．　てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）。２）．　他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（いずれも頻度不明）：発熱、紅斑、水疱・びらん、そう痒、咽頭痛、眼充血、口内炎等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．２．　薬剤性過敏症症候群（頻度不明）：初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがある（なお、ヒトヘルペスウイルス６再活性化（ＨＨＶ−６再活性化）等のウイルス再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること）。１１．１．３．　重篤な血液障害（頻度不明）：汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、好中球減少、血小板減少があらわれることがある。

１１．１．４．　肝不全、肝炎（いずれも頻度不明）：肝不全、肝炎等の重篤な肝障害があらわれることがある。

１１．１．５．　膵炎（頻度不明）：激しい腹痛、発熱、嘔気、嘔吐等の症状があらわれたり、膵酵素値上昇が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．６．　攻撃性、自殺企図（いずれも１％未満）：易刺激性、錯乱、焦燥、興奮、攻撃性等の精神症状があらわれ、自殺企図に至ることもある〔８．３、８．４、１５．１．１参照〕。

１１．１．７．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

１１．１．８．　急性腎障害（頻度不明）。

１１．１．９．　悪性症候群（頻度不明）：発熱、筋強剛、血清ＣＫ上昇、頻脈、血圧変動、意識障害、発汗過多、白血球増加等があらわれた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給、呼吸管理等の適切な処置を行うこと（また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある）。

１１．２．　その他の副作用

１）．　精神神経系：（３％以上）浮動性めまい（１０．４％）、頭痛（１１．８％）、不眠症、傾眠（２７．９％）、（１〜３％未満）感覚鈍麻、気分変動、振戦、易刺激性、痙攣、抑うつ、（１％未満）激越、健忘、注意力障害、幻覚、運動過多、記憶障害、錯感覚、思考異常、平衡障害、感情不安定、異常行動、協調運動異常、怒り、ジスキネジー、不安、体位性めまい、睡眠障害、緊張性頭痛、精神病性障害、パニック発作、譫妄、（頻度不明）錯乱状態、敵意、気分動揺、神経過敏、人格障害、精神運動亢進、舞踏アテトーゼ運動、嗜眠、てんかん増悪、強迫性障害。

２）．　眼：（１〜３％未満）複視、結膜炎、（１％未満）霧視、眼精疲労、眼そう痒症、麦粒腫。

３）．　血液：（３％以上）好中球数減少、（１〜３％未満）貧血、血中鉄減少、鉄欠乏性貧血、血小板数減少、白血球数増加、白血球数減少。

４）．　循環器：（１％未満）心電図ＱＴ延長、高血圧。

５）．　消化器：（３％以上）腹痛、便秘、下痢、胃腸炎、悪心、口内炎、嘔吐、齲歯、（１〜３％未満）歯肉炎、痔核、胃不快感、歯痛、（１％未満）消化不良、口唇炎、歯肉腫脹、歯周炎。

６）．　肝臓：（１〜３％未満）ＡＬＰ増加、（１％未満）肝機能異常。７）．　泌尿・生殖器：（１〜３％未満）膀胱炎、尿中ブドウ糖陽性、尿中血陽性、尿中蛋白陽性、月経困難症、（１％未満）頻尿。

８）．　呼吸器：（３％以上）鼻咽頭炎（３０．２％）、咽喉頭疼痛、上気道炎症、（１〜３％未満）気管支炎、咳嗽、鼻漏、咽頭炎、インフルエンザ、鼻炎、（１％未満）鼻出血、肺炎。

９）．　代謝及び栄養：（３％以上）食欲不振。

１０）．　皮膚：（３％以上）湿疹、（１〜３％未満）皮膚炎、皮膚そう痒症、発疹、ざ瘡、（１％未満）脱毛症、単純ヘルペス、帯状疱疹、皮膚白癬感染、（頻度不明）多形紅斑、血管性浮腫。

１１）．　筋骨格系：（３％以上）背部痛、（１〜３％未満）肩痛、筋肉痛、筋骨格硬直、関節痛、（１％未満）頸部痛、四肢痛、筋力低下。

１２）．　感覚器：（１〜３％未満）耳鳴、（１％未満）回転性めまい。１３）．　その他：（３％以上）倦怠感、発熱、体重減少、（１〜３％未満）血中トリグリセリド増加、胸痛、体重増加、（１％未満）無力症、疲労、末梢性浮腫、抗痙攣剤濃度増加、（頻度不明）事故による外傷（事故による皮膚裂傷等）。

８．１．　連用中における投与量の急激な減量ないし投与中止により、てんかん発作の増悪又はてんかん重積状態があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、少なくとも２週間以上かけて徐々に減量するなど慎重に行うこと。８．２．　眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。

８．３．　易刺激性、錯乱、焦燥、興奮、攻撃性等の精神症状があらわれ、自殺企図に至ることもあるので、本剤投与中は患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること〔８．４、１１．１．６、１５．１．１参照〕。

８．４．　患者及びその家族等に攻撃性、自殺企図等の精神症状発現の可能性について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること〔８．３、１１．１．６、１５．１．１参照〕。

特定の背景を有する患者に関する注意

腎機能障害患者

９．２．１．　腎機能障害のある患者〔７．２、１６．６．１参照〕。９．２．２．　血液透析を受けている末期腎機能障害のある患者〔７．２、１６．６．２参照〕。

肝機能障害患者

９．３．１．　重度肝機能障害のある患者（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ｃ）〔７．３、１６．６．３参照〕。

クレアチニンクリアランス値を参考に投与量、投与間隔を調節するなど慎重に投与すること（高齢者では腎機能が低下していることが多い）〔７．２、１６．６．１、１６．６．４参照〕。

妊婦

９．５．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、次のようなリスクを考慮し治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。・　ヒトにおいて、妊娠中にレベチラセタムの血中濃度低下したとの報告があり、第３トリメスター期間に多く、最大で妊娠前の６０％となったとの報告がある。・　ラットにおいて胎仔移行性が認められている。

・　動物実験において、ラットではヒトへの曝露量と同程度以上の曝露で骨格変異及び軽度の骨格異常増加、成長遅延、仔死亡率増加が認められ、ウサギでは、ヒトへの曝露量の４〜５倍の曝露で胚致死、骨格異常の増加及び奇形増加が認められている。９．５．２．　本剤を投与した妊婦から出生した児において、新生児薬物離脱症候群があらわれることがある。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト乳汁中へ移行することが報告されている）。

低出生体重児又は新生児を対象とした臨床試験は国内・海外ともに実施していない。

１３．１．　症状

外国の市販後報告において、レベチラセタムを一度に１５〜１４０ｇ服用した例があり、傾眠、激越、攻撃性、意識レベル低下、呼吸抑制及び昏睡が報告されている。１３．２．　処置

過量投与時、本剤は血液透析により除去可能であり、発現している症状の程度に応じて血液透析の実施を考慮すること〔１６．６．２参照〕。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

取扱い上の注意

本剤は高温高湿を避けて保存すること。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

１５．１．１．　海外で実施された本剤を含む複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした１９９のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約２倍高く（抗てんかん薬服用群：０．４３％、プラセボ群：０．２４％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ１０００人あたり１．９人多いと計算された（９５％信頼区間：０．６−３．９）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ１０００人あたり２．４人多いと計算されている〔８．３、８．４、１１．１．６参照〕。１５．１．２．　外国人成人てんかん患者１２０８例を対象としたプラセボ対照臨床試験の併合解析において、非精神病性行動症状の有害事象（攻撃性、激越、怒り、不安、無力感、離人症、抑うつ、情動不安定、敵意、運動過多、易刺激性、神経過敏、神経症、人格障害）の発現率は本剤群で１３．３％、プラセボ群で６．２％であった。同様に、外国人小児てんかん＜４〜１６歳＞患者１９８例を対象としたプラセボ対照臨床試験における当該有害事象（攻撃性、激越、怒り、不安、無力感、離人症、抑うつ、情動不安定、敵意、運動過多、易刺激性、神経過敏、神経症、人格障害）の発現率は本剤群で３７．６％、プラセボ群で１８．６％であった。

また、外国人小児てんかん＜４〜１６歳＞患者９８例を対象とした認知機能及び行動に対する影響を評価するプラセボ対照臨床試験において、探索的な検討であるが、プラセボ群と比較して攻撃的行動悪化が示唆された。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 イーケプラ錠５００ｍｇ

成分・分量（１錠中） レベチラセタム５００ｍｇ

添加剤 クロスカルメロースナトリウム、マクロゴール６０００ＥＰ、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール４０００、タルク、黄色三二酸化鉄

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３．２　製剤の性状

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販売名 イーケプラ錠５００ｍｇ

色／剤形 黄色／フィルムコート錠

外形 ＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞

長径、短径 約１６．４ｍｍ、約７．７ｍｍ

厚さ 約５．８ｍｍ

重量 約５５４ｍｇ

識別コード ｕｃｂ　５００

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１８．１　作用機序

レベチラセタムは、各種受容体及び主要なイオンチャネルとは結合しないが、神経終末のシナプス小胞たん白質２Ａ（ＳＶ２Ａ）との結合、Ｎ型Ｃａ２＋チャネル阻害、細胞内Ｃａ２＋の遊離抑制、ＧＡＢＡ及びグリシン作動性電流に対するアロステリック阻害の抑制、神経細胞間の過剰な同期化の抑制などが確認されている。ＳＶ２Ａに対する結合親和性と各種てんかん動物モデルにおける発作抑制作用との間には相関が認められることから、レベチラセタムとＳＶ２Ａの結合が、発作抑制作用に寄与しているものと考えられる。

１８．２　てんかん発作に対する作用

古典的スクリーニングモデルである最大電撃けいれんモデル及び最大ペンチレンテトラゾール誘発けいれんモデルなどでは、けいれん抑制作用を示さなかったが、角膜電気刺激キンドリングマウス、ペンチレンテトラゾールキンドリングマウス、ピロカルピン又はカイニン酸を投与のラット、ストラスブール遺伝性欠神てんかんラット（ＧＡＥＲＳ）、聴原性発作マウスなどの部分発作、全般発作を反映したてんかん動物モデルにおいて、発作抑制作用を示した。

１８．３　抗てんかん原性作用

扁桃核電気刺激キンドリングラットにおいて、キンドリング形成を抑制した。

１８．４　中枢神経に対するその他の作用

ラットのＭｏｒｒｉｓ水迷路試験において認知機能に影響を及ぼさず、ローターロッド試験では運動機能に影響を及ぼさなかった。また、中大脳動脈結紮ラットにおいて神経細胞保護作用を示した。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　成人

（１）単回投与

健康成人にレベチラセタム２５０、５００、１０００、１５００、２０００、３０００、４０００注）、５０００ｍｇ注）（各投与量６例）を空腹時に単回経口投与したとき、すべての投与量でレベチラセタムの血漿中濃度は投与後ほぼ１時間に最高値を示し、消失半減期（ｔ１／２）は投与量にかかわらず７〜９時間であった。

注）国内で承認された本剤の１日最高投与量は３０００ｍｇである。

＜＜図省略＞＞

単回投与時の薬物動態パラメータ

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投与量（ｍｇ）　Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）　ｔｍａｘ（ｈ）　ＡＵＣ０−４８ｈ（μｇ・ｈ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈ）

２５０　　　　　６．９±１．３　　　　　１．０±０．６　５６．７±６．２　　　　　　　　　　６．９±０．９

５００　　　　　１６．４±４．８　　　　１．０±０．６　１４８．７±１８．４　　　　　　　　７．９±１．０

１０００　　　　２９．７±９．３　　　　０．８±０．６　２８８．９±３４．０　　　　　　　　７．９±１．０

１５００　　　　４０．８±７．２　　　　０．８±０．３　４５８．１±５０．９　　　　　　　　８．１±０．４

２０００　　　　５３．３±８．３　　　　０．８±０．６　５７４．６±７１．４　　　　　　　　８．０±０．８

３０００　　　　８２．９±７．４　　　　０．６±０．２　９２５．２±１０２．１　　　　　　　７．８±０．８

４０００注）　　１１４．１±１１．０　　０．９±０．６　１２４８．２±１５２．４　　　　　　８．６±１．０

５０００注）　　１１５．１±１４．３　　１．０±０．６　１３６３．３±１５１．９　　　　　　８．１±０．７

各投与量６例、平均値±ＳＤ

Ｃｍａｘ：最高血中濃度　ｔｍａｘ：最高血中濃度到達時間

ＡＵＣ：血中薬物濃度−時間曲線下面積　ｔ１／２：消失半減期

注）国内で承認された本剤の１日最高投与量は３０００ｍｇである。

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注）国内で承認された本剤の１日最高投与量は３０００ｍｇである。

（２）反復投与

健康成人にレベチラセタムとして１回１０００ｍｇ又は１５００ｍｇ（各投与量６例）を１日２回７日間投与したとき、投与１日目（初回投与時）と７日目（最終回投与時）の血漿中濃度は共に投与後約２〜３時間にＣｍａｘを示し、その後約８時間の消失半減期で低下した。また、血漿中濃度は投与３日目には定常状態に達すると推測された。

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薬物動態パラメータ　　　　　　　　　２０００ｍｇ／日（Ｎ＝６）　　　　　　　　　３０００ｍｇ／日（Ｎ＝６）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　初回投与時　　　　　　最終回投与時　　　　　初回投与時　　　　　　最終回投与時

Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）　　　　　　　２４．１±３．０　　　３６．３±５．７　　　３３．３±３．６　　　５２．０±４．６

ｔｍａｘ（ｈ）　　　　　　　　　　　２．２±１．２　　　　２．８±１．０　　　　２．２±０．８　　　　２．５±１．０

ＡＵＣ０−１２ｈ（μｇ・ｈ／ｍＬ）　１９１．３±２６．７　３１８．３±６３．２　２５３．７±３０．３　４４５．６±５６．９

ｔ１／２（ｈ）　　　　　　　　　　　８．０±１．４　　　　８．３±０．９　　　　７．５±０．７　　　　７．７±０．４

平均値±ＳＤ

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（３）点滴静脈内投与と経口投与の比較

健康成人２５例にレベチラセタム１５００ｍｇを１５分間点滴静脈内投与又は経口投与したとき、レベチラセタムの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。経口投与時と比較して、点滴静脈内投与時のＣｍａｘは約１．６倍高く、ＡＵＣ及びｔ１／２は類似していた。なお、レベチラセタム経口投与時の生物学的利用率は約１００％であった。

＜＜図省略＞＞

単回投与時の薬物動態パラメータ

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薬物動態パラメータ　　　　　　　点滴静脈内投与（Ｎ＝２５）　　　経口投与（Ｎ＝２５）　　　　　　幾何平均比ａ）（９０％信頼区間）

Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）　　　　　９７．０［２７．６］　　　　　　５８．９［３７．０］　　　　　　１．６４（１．４７−１．８３）

ＡＵＣ０−ｔ（μｇ・ｈ／ｍＬ）　４７２．３［１５．４］　　　　　４８７．４［１５．９］　　　　　０．９７（０．９５−０．９９）

ｔｍａｘ（ｈ）　　　　　　　　　０．２５（０．１７−０．２７）　０．７５（０．５０−３．００）　−

ｔ１／２（ｈ）　　　　　　　　　７．１１［１１．７］　　　　　　７．２３［１２．７］　　　　　　−

幾何平均値［ＣＶ（％）］、ｔｍａｘは中央値（最小値−最大値）

ａ）点滴静脈内投与／経口投与

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１６．１．２　小児

６〜１２歳の小児てんかん患者にレベチラセタムとして２０ｍｇ／ｋｇを単回経口投与したとき、レベチラセタムの血漿中濃度は投与後ほぼ２時間に最高値を示し、消失半減期は６時間であった（外国人データ）。

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投与量（ｍｇ／ｋｇ）　Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）　ｔｍａｘ（ｈ）　ＡＵＣ０−２４ｈ（μｇ・ｈ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈ）

２０　　　　　　　　　２５．８±８．６　　　　２．３±１．２　２２６±６４　　　　　　　　　　　　６．０±１．１

２４例（ｔ１／２：２３例）、平均値±ＳＤ

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１６．１．３　母集団薬物動態解析

成人：日本人及び外国人の健康成人及びてんかん患者（クレアチニンクリアランス：４９．２〜２５６．８ｍＬ／ｍｉｎ）から得られた血漿中レベチラセタム濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を行った。その結果、見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）に対して、体重、性別、ＣＬＣＲ及び併用抗てんかん薬、見かけの分布容積（Ｖ／Ｆ）に対して体重、併用抗てんかん薬及び被験者の健康状態（健康成人又はてんかん患者）が統計学的に有意な因子として推定された。

小児：小児（４〜１６歳）及び成人（１６〜５５歳）のてんかん患者から得られた血漿中レベチラセタム濃度データを用いて、母集団薬物動態解析を行った。その結果、ＣＬ／Ｆに対して体重及び併用抗てんかん薬、Ｖ／Ｆに対して体重が統計学的に有意かつ臨床的に意味のある因子として推定された。小児及び成人てんかん患者の血漿中薬物濃度をシミュレーションした結果、小児てんかん患者に１０〜３０ｍｇ／ｋｇを１日２回投与した際の血漿中薬物濃度は、成人てんかん患者に５００〜１５００ｍｇ１日２回投与した際と同様と予測された。

１６．２　吸収

１６．２．１　食事の影響

健康成人１２例に、レベチラセタム１５００ｍｇを空腹時又は食後に単回経口投与したとき、空腹時と比べて、食後投与時ではｔｍａｘが約１．３時間延長し、Ｃｍａｘは３０％低下したが、ＡＵＣは同等であった。

１６．３　分布

日本人てんかん患者の見かけの分布容積は、母集団薬物動態解析の結果、０．６４Ｌ／ｋｇと推定され、体内総水分量に近い値となった。外国人健康成人１７例を対象にレベチラセタム１５００ｍｇを単回静脈内投与したとき、分布容積の平均値は４１．１Ｌ（０．５６Ｌ／ｋｇ）であり、体内総水分量に近い値であった。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｅｘ　ｖｉｖｏ試験の結果、レベチラセタム及び主代謝物であるｕｃｂ　Ｌ０５７の血漿たん白結合率は、１０％未満である。

１６．４　代謝

レベチラセタムは、肝チトクロームＰ４５０系代謝酵素では代謝されない。主要な代謝経路はアセトアミド基の酵素的加水分解であり、これにより生成されるのは主代謝物のｕｃｂ　Ｌ０５７（カルボキシル体）である。なお、本代謝物に薬理学的活性はない。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、レベチラセタム及びｕｃｂ　Ｌ０５７はＣＹＰ（３Ａ３／４、２Ａ６、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１及び１Ａ２）、ＵＤＰ‐グルクロン酸転移酵素（ＵＧＴ１Ａ１及びＵＧＴ１Ａ６）及びエポキシドヒドロラーゼに対して阻害作用を示さなかった。また、バルプロ酸ナトリウムのグルクロン酸抱合にも影響を及ぼさなかった。

１６．５　排泄

健康成人（各投与量６例）にレベチラセタム２５０〜５０００ｍｇ注）を空腹時に単回経口投与したとき、投与４８時間後までの投与量に対する尿中排泄率の平均値は、未変化体として５６．３〜６５．３％、ｕｃｂ　Ｌ０５７として１７．７〜２１．９％であった。

外国人健康成人男性４例に１４Ｃ‐レベチラセタム５００ｍｇを単回経口投与したとき、投与４８時間後までに投与量の９２．８％の放射能が尿中から、０．１％が糞中から回収された。投与４８時間後までの投与量に対する尿中排泄率は、未変化体として６５．９％、ｕｃｂ　Ｌ０５７として２３．７％であった。

レベチラセタムの排泄には糸球体ろ過及び尿細管再吸収が、ｕｃｂ　Ｌ０５７には糸球体ろ過と能動的尿細管分泌が関与している。

注）国内で承認された本剤の１日最高投与量は３０００ｍｇである。

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　腎機能障害患者

腎機能の程度の異なる成人被験者を対象に、レベチラセタムを単回経口投与したとき、見かけの全身クリアランスは腎機能正常者（ＣＬＣＲ：≧８０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）と比較して、軽度低下者（ＣＬＣＲ：５０〜＜８０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）では４０％、中等度低下者（ＣＬＣＲ：３０〜＜５０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）で５２％、重度低下者（ＣＬＣＲ：＜３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）で６０％低下した。レベチラセタムとｕｃｂ　Ｌ０５７の腎クリアランスはクレアチニンクリアランスと有意に相関した。［７．２、９．２．１、９．８、１６．６．４参照］

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薬物動態パラメータ　　　　　　　　　　　腎機能の程度

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　正常（Ｎ＝６）　　　　　　　　　軽度（Ｎ＝６）　　　　　　　　　中等度（Ｎ＝６）　　　　　　　　重度（Ｎ＝６）

ＣＬＣＲ（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）　≧８０　　　　　　　　　　　　　５０−＜８０　　　　　　　　　　３０−＜５０　　　　　　　　　　＜３０

投与量　　　　　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇ　　　　　　　　　　　５００ｍｇ　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ

レベチラセタム

Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）　　　　　　　　　２２．８±６．３　　　　　　　　１６．０±４．１　　　　　　　　１１．０±２．２　　　　　　　　９．５±３．０

ｔｍａｘ（ｈ）　　　　　　　　　　　　　０．５（０．５−２．０）　　　　１．０（０．５−２．０）　　　　０．５（０．５−１．０）　　　　０．５（０．５−１．０）

ＡＵＣ０−ｔ（μｇ・ｈ／ｍＬ）　　　　　１６７．９±２７．９　　　　　　２５０．５±４１．０　　　　　　１７１．２±２７．８　　　　　　２１５．３±４１．０

ｔ１／２（ｈ）　　　　　　　　　　　　　７．６±０．５　　　　　　　　　１２．７±１．４　　　　　　　　１５．７±２．６　　　　　　　　２０．３±５．５

ＣＬ／Ｆ（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）　５１．７±４．１　　　　　　　　３１．２±４．８　　　　　　　　２４．９±３．９　　　　　　　　２０．６±４．０

ＣＬＲ（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）　　３２．５±８．３　　　　　　　　１５．７±４．１　　　　　　　　１０．０±２．４　　　　　　　　６．６±２．７

ｕｃｂ　Ｌ０５７

Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）　　　　　　　　　０．３６±０．０３　　　　　　　０．７７±０．１７　　　　　　　０．５８±０．１７　　　　　　　１．１０±０．３６

ｔｍａｘ（ｈ）　　　　　　　　　　　　　５．０（２．０−８．０）　　　　８．０（６．０−１２．０）　　　１２．０（８．０−１２．０）　　２４．０（１２．０−２４．０）

ＡＵＣ０−ｔ（μｇ・ｈ／ｍＬ）　　　　　５．９±０．６　　　　　　　　　２４．０±７．６　　　　　　　　２０．７±１０．０　　　　　　　６６．５±４５．８

ｔ１／２（ｈ）　　　　　　　　　　　　　１２．４（１１．３−１５．３）　１９．０（１７．３−１９．９）　２０．３（１９．７−２３．６）　２６．８（１７．２−３３．３）

ＣＬＲ（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）　　２５１．４±３５．８　　　　　　１１１．８±４３．９　　　　　　８８．８±４４．１　　　　　　　３１．３±１１．６

平均値±ＳＤ、ｔｍａｘ及びｕｃｂ　Ｌ０５７のｔ１／２は中央値（最小値−最大値）

ＣＬ／Ｆ：見かけの全身クリアランス　ＣＬＲ：腎クリアランス

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１６．６．２　血液透析を受けている末期腎機能障害患者

血液透析を受けている末期腎機能障害の成人被験者にレベチラセタム５００ｍｇを透析開始４４時間前に単回経口投与したとき、レベチラセタムの非透析時の消失半減期は３４．７時間であったが、透析中は２．３時間に短縮した。レベチラセタム及びｕｃｂ　Ｌ０５７の透析による除去効率は高く、８１％及び８７％であった。［７．２、９．２．２、１３．２参照］

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薬物動態パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　レベチラセタム　　　　　　　　　ｕｃｂ　Ｌ０５７

Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）　　　　　　　　　　　　　　　１８．７±１．６　　　　　　　　８．８６±０．６３

ｔｍａｘ（ｈ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．７（０．４−１．０）　　　　４４．０（４４．０−４４．０）

ｔ１／２（ｈ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３４．７（２９．２−３８．６）　−

ＡＵＣ０−４４ｈ（μｇ・ｈ／ｍＬ）　　　　　　　　　４６４．６±４９．６　　　　　　２３１．０±１８．０

ＣＬ／Ｆ（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）　　　　　　　１０．９（９．４−１３．１）　　−

ダイアライザーの除去効率（％）　　　　　　　　　　　８１．３±５．８　　　　　　　　８６．９±５．９

血液透析中の消失半減期（ｈ）　　　　　　　　　　　　２．３（２．１−２．６）　　　　２．１（１．９−２．６）

血液透析クリアランス（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）　１１５．７±９．３　　　　　　　１２３．１±８．６

Ｎ＝６、平均値±ＳＤ

ｔｍａｘ、ｔ１／２、ＣＬ／Ｆ、血液透析中の消失半減期は中央値（最小値−最大値）

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１６．６．３　肝機能障害患者

軽度及び中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ及びＢ）の成人肝機能低下者にレベチラセタムを単回経口投与したとき、レベチラセタムの全身クリアランスに変化はみられなかった。重度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ）の肝機能低下者では、全身クリアランスが健康成人の約５０％となった（外国人データ）。［７．３、９．３．１参照］

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薬物動態パラメータ　　　　　　　　　　　　　健康成人（Ｎ＝５）　肝機能低下者

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ（Ｎ＝５）　Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ（Ｎ＝６）　Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ（Ｎ＝５）

ＣＬＣＲ（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）ａ）　９３．１±１３．８　１２０．８±１１．９　　　　　　　　　９９．６±１３．２　　　　　　　　　　６３．５±１３．５

レベチラセタム

Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）　　　　　　　　　　　２３．１±１．２　　２３．６±４．９　　　　　　　　　　　２４．７±３．３　　　　　　　　　　　２４．１±３．８

ｔｍａｘ（ｈ）　　　　　　　　　　　　　　　０．８±０．３　　　０．６±０．２　　　　　　　　　　　　０．５±０．０　　　　　　　　　　　　１．６±１．５

ＡＵＣ（μｇ・ｈ／ｍＬ）　　　　　　　　　　２３４±４９　　　　２２４±２５　　　　　　　　　　　　　２６２±５８　　　　　　　　　　　　　５９５±２２０

ｔ１／２（ｈ）　　　　　　　　　　　　　　　７．６±１．０　　　７．６±０．７　　　　　　　　　　　　８．７±１．５　　　　　　　　　　　　１８．４±７．２

ＣＬ／Ｆ（ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）　　　６３．４±９．７　　６２．５±８．７　　　　　　　　　　　５５．４±１０．５　　　　　　　　　　２９．２±１３．５

平均値±ＳＤ

ａ）レベチラセタム投与後の値

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１６．６．４　高齢者

高齢者におけるレベチラセタムの薬物動態について、クレアチニンクリアランスが３０〜７１ｍＬ／ｍｉｎの被験者１６例（年齢６１〜８８歳）を対象として評価した結果、高齢者では消失半減期が約４０％延長し、１０〜１１時間となった（外国人データ）。［９．８、１６．６．１参照］

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　フェニトイン

フェニトインの単剤治療で十分にコントロールできない部分発作又は二次性全般化強直間代発作を有する成人てんかん患者６例を対象に、レベチラセタム３０００ｍｇ／日を併用投与したとき、フェニトインの血清中濃度や薬物動態パラメータに影響を及ぼさなかった。フェニトインもレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。

１６．７．２　バルプロ酸ナトリウム

健康成人１６例を対象に、バルプロ酸ナトリウムの定常状態下においてレベチラセタムを１５００ｍｇ単回経口投与したとき、バルプロ酸ナトリウムはレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった。レベチラセタムもバルプロ酸ナトリウムの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。

１６．７．３　経口避妊薬（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの合剤）

健康成人女性１８例を対象に、経口避妊薬（エチニルエストラジオール０．０３ｍｇ及びレボノルゲストレル０．１５ｍｇの合剤を１日１回）及びレベチラセタムを１回５００ｍｇ１日２回２１日間反復経口投与したとき、レベチラセタムはエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの薬物動態パラメータに影響を及ぼさなかった。各被験者の血中プロゲステロン及び黄体形成ホルモン濃度は低濃度で推移し、経口避妊薬の薬効に影響を及ぼさなかった。経口避妊薬は、レベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。

１６．７．４　ジゴキシン

健康成人１１例を対象に、ジゴキシン（１回０．２５ｍｇを１日１回）及びレベチラセタム１回１０００ｍｇ１日２回７日間反復経口投与したとき、レベチラセタムはジゴキシンの薬物動態パラメータに影響を及ぼさなかった。ジゴキシンもレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。

１６．７．５　ワルファリン

プロトロンビン時間の国際標準比（ＩＮＲ）を目標値の範囲内に維持するよう、ワルファリンの投与を継続的に受けている健康成人２６例を対象に、ワルファリン（２．５〜７．５ｍｇ／日）及びレベチラセタム１回１０００ｍｇ１日２回７日間反復経口投与したとき、レベチラセタムはワルファリン濃度に影響を及ぼさず、プロトロンビン時間も影響を受けなかった。ワルファリンもレベチラセタムの薬物動態に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。

１６．７．６　プロベネシド

健康成人２３例を対象に、プロベネシド（１回５００ｍｇを１日４回）及びレベチラセタム１回１０００ｍｇ１日２回４日間反復経口投与したとき、プロベネシドはレベチラセタムの薬物動態には影響を及ぼさなかったが、主代謝物ｕｃｂ　Ｌ０５７の腎クリアランスを６１％低下させた（外国人データ）。

１６．８　その他

１６．８．１　生物学的同等性

健康成人２６例にレベチラセタム５００ｍｇ（ドライシロップ５０％を１ｇ又は５００ｍｇ錠を１錠）を空腹時単回投与したとき、レベチラセタムの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。ドライシロップ５０％と５００ｍｇ錠は生物学的に同等であることが確認された。

＜＜図省略＞＞

単回投与時の薬物動態パラメータ

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薬物動態パラメータ　　　　　　　ドライシロップ（Ｎ＝２６）　　　　　錠剤（Ｎ＝２６）　　　　　　　　　　製剤間の比較　幾何平均比ａ）（９０％信頼区間）

Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）　　　　　２０．９［２４．５］　　　　　　　　１９．６［２８．１］　　　　　　　　１．０６８０（０．９６８９、１．１７７２）

ＡＵＣ０−ｔ（μｇ・ｈ／ｍＬ）　１４９［１５．６］　　　　　　　　　１５１［１５．２］　　　　　　　　　０．９８７１（０．９７０１、１．００４４）

ｔｍａｘ（ｈ）　　　　　　　　　０．５００（０．２３３−１．５０）　０．６３３（０．２５０−２．００）　−

Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔは幾何平均値［幾何ＣＶ（％）］

ｔｍａｘは中央値（最小値−最大値）

ａ）ドライシロップ５０％／５００ｍｇ錠

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