ロフェプラミンとして、通常成人初期用量１回１０〜２５ｍｇを１日２〜３回経口投与し、１日１５０ｍｇまで漸増する。なお、年齢・症状により適宜減量する。

２．１．　閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある］。

２．２．　三環系抗うつ剤に対し過敏症の既往歴のある患者。２．３．　心筋梗塞の回復初期の患者［頻脈等があらわれることがあり、症状が悪化するおそれがある］。

２．４．　モノアミン酸化酵素阻害剤投与中（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩、サフィナミドメシル酸塩）及びモノアミン酸化酵素阻害剤投与中止後２週間以内の患者〔１０．１参照〕。

腎機能正常者と同じ

うつ病・うつ状態

うつ病・うつ状態。

抗うつ剤の投与により、２４歳以下の患者で、自殺念慮、自殺企図のリスクが増加するとの報告があるため、本剤の投与にあたっては、リスクとベネフィットを考慮すること〔８．２−８．５、９．１．５、９．１．８、１５．１．１参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｍａｌｉｎ（悪性症候群）（頻度不明）：無動緘黙、強度筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと（本症発症時には、白血球増加や血清ＣＫ上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある）。

１１．１．２．　抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）（頻度不明）：低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）があらわれることが報告されているので、このような場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用

１）．　循環器：（５％未満）動悸、頻脈、血圧低下。

２）．　精神神経系：（５％以上）めまい、ふらつき、眠気、（５％未満）不眠、振戦、倦怠感、頭痛・頭重、焦燥、興奮、知覚異常、身体異常感、しびれ感、運動失調、構音障害、せん妄、病的体験、（頻度不明）口周囲不随意運動、パーキンソン様症状。３）．　抗コリン作用：（５％以上）口渇（１５．８％）、便秘、（５％未満）排尿困難、視調節障害、鼻閉、（頻度不明）尿閉。

４）．　過敏症：（５％未満）発疹。

５）．　肝臓：（５％未満）黄疸、（頻度不明）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇。６）．　消化器：（５％未満）食欲不振、胃部不快感、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、口内苦味感。

７）．　その他：（５％未満）発汗、熱感、浮腫。

１．開放隅角緑内障の患者［抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある］。

２．排尿困難又は眼内圧亢進等のある患者［本剤は抗コリン作用を有するため、症状が悪化することがある］。

３．心不全・心筋梗塞・狭心症・不整脈（発作性頻拍・刺激伝導障害等）等の心疾患のある患者又は甲状腺機能亢進症の患者［動悸、頻脈等循環器系に影響を及ぼすことがある］。

４．てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者［痙攣を起こすことがある］。

５．躁うつ病患者［躁転、自殺企図が現れることがある］。６．脳器質障害又は統合失調症素因のある患者［精神症状を増悪させることがある］。７．衝動性が高い併存障害を有する患者［精神症状を増悪させることがある］。８．自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者［自殺念慮、自殺企図が現れることがある］。

９．重篤な肝障害・重篤な腎障害のある患者［代謝・排泄障害により副作用が現れる恐れがある］。

１０．低血圧の患者［高度の血圧低下が現れる恐れがある］。１１．高度慢性便秘のある患者［本剤は抗コリン作用を有するため、症状が悪化する恐れがある］。

１２．高齢者。

１３．小児等。

８．１．　眠気、運動失調等が起こることがあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。８．２．　うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、自殺企図のおそれがあるので、このような患者は投与開始早期並びに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること〔５．効能又は効果に関連する注意の項、８．３−８．５、９．１．５、９．１．８、１５．１．１参照〕。

８．３．　不安、焦燥、興奮、パニック発作、不眠、易刺激性、敵意、攻撃性、衝動性、アカシジア／精神運動不穏、軽躁、躁病等があらわれることが報告されている。また、因果関係は明らかではないが、これらの症状・行動を来した症例において、基礎疾患の悪化又は自殺念慮、自殺企図、他害行為が報告されているので、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察するとともに、不安増悪、焦燥増悪、興奮増悪、パニック発作増悪、不眠増悪、易刺激性増悪、敵意増悪、攻撃性増悪、衝動性増悪、アカシジア増悪／精神運動不穏増悪、軽躁増悪、躁病増悪等が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々に減量し、中止するなど適切な処置を行うこと〔５．効能又は効果に関連する注意の項、８．２、８．４、８．５、９．１．５−９．１．８、１５．１．１参照〕。８．４．　自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向が認められる患者に処方する場合には、１回分の処方日数を最小限にとどめること〔５．効能又は効果に関連する注意の項、８．２、８．３、８．５、９．１．５、９．１．８、１５．１．１参照〕。８．５．　家族等に自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患悪化があらわれるリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること〔５．効能又は効果に関連する注意の項、８．２−８．４、９．１．５−９．１．８、１５．１．１参照〕。

８．６．　投与量の急激な減少ないし投与の中止により、嘔気、頭痛、倦怠感、易刺激性、情動不安、睡眠障害等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　開放隅角緑内障の患者：抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある。

９．１．２．　排尿困難又は眼内圧亢進等のある患者：抗コリン作用により、症状が悪化することがある。

９．１．３．　心不全・心筋梗塞＜回復初期を除く＞・狭心症・不整脈（発作性頻拍・刺激伝導障害等）等の心疾患＜心筋梗塞の回復初期を除く＞のある患者又は甲状腺機能亢進症の患者：動悸、頻脈等循環器系に影響を及ぼすことがある。９．１．４．　てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者：痙攣を起こすことがある。

９．１．５．　躁うつ病患者：躁転、自殺企図があらわれることがある〔５．効能又は効果に関連する注意の項、８．２−８．５、９．１．８、１５．１．１参照〕。９．１．６．　脳器質障害又は統合失調症素因のある患者：精神症状を増悪させることがある〔８．３、８．５、９．１．７参照〕。

９．１．７．　衝動性が高い併存障害を有する患者：精神症状を増悪させることがある〔８．３、８．５、９．１．６参照〕。

９．１．８．　自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者：自殺念慮、自殺企図があらわれることがある〔５．効能又は効果に関連する注意の項、８．２−８．５、９．１．５、１５．１．１参照〕。

９．１．９．　低血圧の患者：高度の血圧低下があらわれるおそれがある。９．１．１０．　高度慢性便秘のある患者：抗コリン作用により、症状が悪化するおそれがある。

腎機能障害患者

重度腎機能障害のある患者では、排泄障害により副作用があらわれるおそれがある。（肝機能障害患者）

重度肝機能障害のある患者では、代謝障害により副作用があらわれるおそれがある。

１０．１．　併用禁忌：

モノアミン酸化酵素阻害剤（セレギリン塩酸塩＜エフピー＞、ラサギリンメシル酸塩＜アジレクト＞、サフィナミドメシル酸塩＜エクフィナ＞）〔２．４参照〕［発汗、不穏、全身痙攣、異常高熱、昏睡等があらわれることがあるので、モノアミン酸化酵素阻害剤の投与を受けた患者に本剤を投与する場合には、少なくとも２週間の間隔をおき、また本剤からモノアミン酸化酵素阻害剤に切りかえる場合には、２〜３日間の間隔をおくことが望ましい（モノアミン酸化酵素阻害剤がカテコールアミンの代謝を阻害し、血中濃度を上昇させ、また本剤がアドレナリン作動性神経終末でのカテコールアミンの再取り込みを阻害し、受容体でのカテコールアミン濃度を上昇させると考えられている）］。１０．２．　併用注意：

１）．　抗コリン作動薬（アトロピン、スコポラミン等）［霧視、便秘、眠気、散瞳、口内乾燥等があらわれることがある（相互に抗コリン作用を増強すると考えられている）］。

２）．　アドレナリン作動薬（アドレナリン等）［過度の交感神経興奮刺激が起こり血圧の異常上昇・不整脈等があらわれることがある（本剤がアドレナリン作動性神経終末でのカテコールアミンの再取り込みを阻害し、受容体でのカテコールアミン濃度を上昇させると考えられている）］。

３）．　中枢神経抑制剤（バルビツール酸誘導体等）［眠気・脱力感・倦怠感・ふらつき等の副作用が増強されることがある（相互に鎮静作用等の中枢神経抑制作用を増強すると考えられている）］。

４）．　フェノチアジン系抗精神病薬（クロルプロマジン等）［類似化合物＜イミプラミン＞で作用が増強するとの報告がある（相互に代謝を阻害し、各々の血中濃度が上昇すると考えられている）］。

５）．　全身麻酔剤、抗不安剤、アルコール［本剤の作用が増強されるおそれがある（相互に中枢神経抑制作用を増強すると考えられている）］。

６）．　キニジン、メチルフェニデート、黄体・卵胞ホルモン製剤、シメチジン［類似化合物＜イミプラミン＞で作用が増強するとの報告がある（これらの薬剤によりイミプラミンの肝代謝が阻害され、血中濃度が上昇すると考えられている）］。７）．　肝代謝酵素誘導作用を持つ薬剤（バルビツール酸誘導体、リファンピシン等）［本剤の作用が減弱されるおそれがある（肝薬物代謝酵素誘導作用により、本剤の代謝が促進され、血中濃度が低下すると考えられている）］。

８）．　フェニトイン［類似化合物＜イミプラミン＞でフェニトイン中毒症状＜運動失調等＞があらわれるとの報告がある（イミプラミンがフェニトインの肝代謝を阻害し、血中濃度が上昇すると考えられている）］。

９）．　スルファメトキサゾール・トリメトプリム［類似化合物＜イミプラミン等＞で抑うつが再発又は悪化するとの報告がある（機序は明らかでないが、イミプラミンの代謝が促進、又はスルファメトキサゾール・トリメトプリムがイミプラミンとレセプター部位で拮抗すると考えられている）］。

少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（起立性低血圧、ふらつき、抗コリン作用による口渇、排尿困難、便秘、眼内圧亢進等があらわれやすい）。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（三環系抗うつ剤（イミプラミン）の動物実験で催奇形作用が報告されている）。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

１５．１．１．　海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、２４歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、２５歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、６５歳以上においてはそのリスクが減少した〔５．効能又は効果に関連する注意の項、８．２−８．５、９．１．５、９．１．８参照〕。

１５．１．２．　主に５０歳以上を対象に実施された海外の疫学調査において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

動物実験（ラット）における大量投与で水晶体の縫合線の明瞭化及び角膜の小空胞化が認められたとの報告がある。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 有効成分 添加剤

アンプリット錠２５ｍｇ １錠中　ロフェプラミン塩酸塩　２７．１８ｍｇ（ロフェプラミンとして　２５ｍｇ） 乳糖水和物、カルメロース、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、精製白糖、沈降炭酸カルシウム、グリセリン脂肪酸エステル、カルナウバロウ

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３．２　製剤の性状

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販売名 剤形 色 外形 識別コード

直径（ｍｍ） 厚さ（ｍｍ） 重さ（ｍｇ）

アンプリット錠２５ｍｇ 糖衣錠 白色 ＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞ ◇１０４

７．９ 約４．８ 約２２６

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１８．１　作用機序

うつ病・うつ状態に対する作用機序は、中枢神経系におけるシナプス前終末へのモノアミンの取り込みを抑制することによると考えられている。

１８．２　薬理作用

イミプラミンやアミトリプチリンと同様に抗レセルピン作用、メタンフェタミン増強作用等抗うつ剤としての行動薬理学的特性を示すが、イミプラミン、アミトリプチリンと異なり中枢性抗コリン作用を欠き、鎮静作用、睡眠増強作用、筋弛緩作用、運動失調作用は極めて弱く、痙攣増強作用は認められていない。

１８．２．１　脳神経細胞へのモノアミン取り込み抑制作用

ラットの脳神経のシナプトソームへのノルアドレナリン及びセロトニンの取り込みの抑制作用が認められている。

１８．２．２　抗レセルピン作用

マウスのレセルピン投与時にみられる眼瞼下垂、カタレプシー、体温下降に対して拮抗作用が認められている。

１８．２．３　自発運動におよぼす作用

ラットに経口投与した実験で自発運動量の増加作用が認められている。

１８．２．４　メタンフェタミン増強作用

マウスのメタンフェタミン投与時にみられる自発運動の増加に対し、その増強作用が認められている。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

健康成人男性５例にロフェプラミン５０ｍｇを朝食後に単回経口投与したとき、ロフェプラミン及び活性代謝物デシプラミンの薬物動態パラメータは次のとおりであった。

単回経口投与における薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

　　　　　　　　　　　　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　Ｃｍａｘ注）（ｎｇ／ｍＬ）　　　ｔ１／２注）（ｈｒ）

ロフェプラミン　　　　　１〜２　　　　　　２２．９（１３．０〜４３．０）　２．７（０．５〜４．３）

デシプラミン（代謝物）　１．５〜３．０　　９．８（２．３〜２２．９）　　　３．４（２．４〜１８．１）

注）平均値（範囲）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１６．１．２　反復投与

健康成人男性３例にロフェプラミン２５ｍｇを毎食後に８日間反復経口投与したとき、ロフェプラミン及びデシプラミンの血漿中濃度は上昇傾向を示し、５〜８日で一定に達した。

１６．３　分布

１６．３．１　ラットにおける組織分布

ラットに３Ｈ‐ロフェプラミン塩酸塩３４ｍｇ（７４．７ｎｍｏｌ）／ｋｇを単回経口投与したところ、放射能は各臓器において３〜４時間で最高濃度に達し、投与後２４時間まではいずれも血中濃度より高く分布した。各臓器及び血中からの消失はパラレルであった。

また、１日１回、７日間反復投与においても傾向は単回投与と変わらず、蓄積性も認められなかった。

１６．３．２　血漿蛋白結合率

ヒト血漿における蛋白結合率は９９．３％との報告がある（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１６．５　排泄

健康成人男性５例にロフェプラミン５０ｍｇを単回経口投与したとき、尿中へはほとんど代謝物の形で排泄された。未変化体は２４時間までに投与量の僅か０．０１〜０．０４％が排泄され、大部分は８時間以内に排泄された。デシプラミン及び２‐ハイドロオキシデシプラミンの２４時間までの排泄量はそれぞれ０．１〜０．３５％及び１〜６％であり、大部分はこれらの抱合体として排泄されたと推定された。

また、健康成人男性３例にロフェプラミン２５ｍｇを８日間反復経口投与したとき、投与終了後に未変化体の排泄はほとんど認められないが、デシプラミンは少なくとも３日間排泄が続いた。