〈神経症、うつ病〉

通常、成人にはエチゾラムとして１日３ｍｇを３回に分けて経口投与する。〈心身症、頸椎症、腰痛症、筋収縮性頭痛〉

通常、成人にはエチゾラムとして１日１．５ｍｇを３回に分けて経口投与する。〈睡眠障害〉

通常、成人にはエチゾラムとして１日１〜３ｍｇを就寝前に１回経口投与する。なお、いずれの場合も年齢、症状により適宜増減するが、高齢者には、エチゾラムとして１日１．５ｍｇまでとする。

２．１．　急性閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状を悪化させることがある］。

２．２．　重症筋無力症の患者［筋弛緩作用により、症状を悪化させるおそれがある］。

腎機能正常者と同じ

神経症の不安・緊張・抑うつ・神経衰弱症状・睡眠障害、うつ病の不安・緊張・睡眠障害、心身症（高血圧症，胃・十二指腸潰瘍）の身体症候・不安・緊張・抑うつ・睡眠障害、統合失調症の睡眠障害、頸椎症・腰痛症・筋収縮性頭痛の不安・緊張・抑うつおよび筋緊張

１）．　神経症における不安・神経症における緊張・神経症における抑うつ・神経症における神経衰弱症状・神経症における睡眠障害。

２）．　うつ病における不安・緊張・睡眠障害。

３）．　心身症（高血圧症、胃潰瘍・十二指腸潰瘍）における身体症候ならびに不安・緊張・抑うつ・睡眠障害。

４）．　統合失調症における睡眠障害。

５）．　次記疾患における不安・緊張・抑うつおよび筋緊張：頸椎症、腰痛症、筋収縮性頭痛。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　依存性（頻度不明）：連用により薬物依存を生じることがあるので、観察を十分に行い、用量及び使用期間に注意し慎重に投与すること。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、痙攣発作、せん妄、振戦、不眠、不安、幻覚、妄想等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと〔８．２参照〕。

１１．１．２．　呼吸抑制、炭酸ガスナルコーシス（いずれも頻度不明）：呼吸機能が高度に低下している患者に投与した場合、炭酸ガスナルコーシスを起こすことがあるので、このような場合には気道を確保し、換気をはかるなど適切な処置を行うこと〔９．１．４参照〕。

１１．１．３．　悪性症候群（頻度不明）：本剤の投与、又は抗精神病薬との併用等、あるいは本剤の急激な減量・中止により悪性症候群があらわれることがあり、発熱、強度筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧変動、発汗、白血球増加、血清ＣＫ上昇等があらわれた場合には、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと（また、本症候群発症時にはミオグロビン尿を伴う腎機能低下があらわれることがある）。１１．１．４．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、血清ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。１１．１．５．　間質性肺炎（頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音異常（捻髪音）等が認められた場合には投与を中止し、速やかに胸部Ｘ線等の検査を実施し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

１１．１．６．　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：肝機能障害（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ−ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、ＡＬＰ上昇、ビリルビン上昇等）、黄疸があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用

１）．　精神神経系：（５％以上）眠気（１３．２％）、ふらつき、（０．１〜５％未満）めまい、歩行失調、頭痛・頭重、言語障害、不眠、酩酊感、焦燥、（０．１％未満）興奮、振戦、眼症状（霧視、眼調節障害）、（頻度不明）健忘、刺激興奮、錯乱。２）．　呼吸器：（０．１〜５％未満）呼吸困難感。

３）．　循環器：（０．１〜５％未満）動悸、立ちくらみ。４）．　消化器：（０．１〜５％未満）口渇、悪心・嘔気、食欲不振、胃部不快感・腹部不快感、腹痛、便秘、下痢、（頻度不明）嘔吐。

５）．　過敏症：（０．１〜５％未満）発疹、（０．１％未満）蕁麻疹、（頻度不明）紅斑、そう痒感。

６）．　骨格筋：（０．１〜５％未満）倦怠感、脱力感、易疲労感、筋弛緩等の筋緊張低下症状。

７）．　その他：（０．１〜５％未満）発汗、排尿障害、（０．１％未満）浮腫、鼻閉、（頻度不明）乳汁分泌、女性化乳房、高プロラクチン血症、＊眼瞼痙攣［＊：瞬目過多、羞明感、眼乾燥感等の眼症状が認められた場合には適切な処置を行うこと］。

１．心障害のある患者［血圧低下が現れる恐れがあり、心障害のある患者では症状の悪化につながる恐れがある］。

２．肝障害、腎障害のある患者［作用が強く現れる恐れがある］。３．脳器質的障害のある患者［作用が強く現れる恐れがある］。４．小児。

５．高齢者。

６．衰弱患者［作用が強く現れる恐れがある］。

７．中等度呼吸障害又は重篤な呼吸障害（呼吸不全）のある患者［呼吸機能が高度に低下している患者に投与した場合、炭酸ガスナルコーシスを起こすことがある］。

８．１．　眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。

８．２．　連用により薬物依存を生じることがあるので、漫然とした継続投与による長期使用を避ける（本剤の投与を継続する場合には、治療上の必要性を十分に検討する）〔１１．１．１参照〕。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　心障害のある患者：血圧低下があらわれるおそれがあり、症状の悪化につながるおそれがある。

９．１．２．　脳器質的障害のある患者：作用が強くあらわれるおそれがある。９．１．３．　衰弱患者：作用が強くあらわれるおそれがある。９．１．４．　中等度呼吸障害又は重篤な呼吸障害（呼吸不全）のある患者：呼吸機能が高度に低下している患者に投与した場合、炭酸ガスナルコーシスを起こすことがある〔１１．１．２参照〕。

腎機能障害患者

腎機能障害患者：作用が強くあらわれるおそれがある。

肝機能障害患者

肝機能障害患者：作用が強くあらわれるおそれがある。

本剤は、肝代謝酵素ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４．３参照〕。１０．２．　併用注意：

１）．　中枢神経抑制剤（フェノチアジン誘導体、バルビツール酸誘導体等）［眠気、血圧低下、運動失調、意識障害などを起こすおそれがある（中枢神経抑制剤との併用で相加的な増強作用が考えられる）］。

２）．　ＭＡＯ阻害剤［過鎮静、昏睡、痙攣発作、興奮などを起こすおそれがある（ＭＡＯ阻害剤が本剤の肝での代謝を抑制し、半減期を延長し、血中濃度を上昇させるため作用が増強されることが考えられる）］。

３）．　フルボキサミンマレイン酸塩［本剤の用量を減量するなど、注意して投与する（フルボキサミンマレイン酸塩が本剤の肝での代謝を阻害し、血中濃度を上昇させるため本剤の作用が増強されることがある）］。

４）．　アルコール（飲酒）［精神機能・知覚・運動機能の低下を起こすおそれがある（エタノールと本剤は相加的な中枢抑制作用を示すことが考えられる）］。

少量から投与を開始するなど慎重に投与すること（運動失調等の副作用が発現しやすい）。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

９．５．１．　動物実験により催奇形作用が報告されており、また、妊娠中に他のベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム）の投与を受けた患者の中に奇形を有する児等の障害児を出産した例が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査報告がある。９．５．２．　ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されており、なお、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある（また、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸増強を起こすことが報告されている）。なお、妊娠後期に本剤を連用していた患者から出生した新生児に血清ＣＫ上昇があらわれることがある。

９．５．３．　分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系薬剤で報告されている。

授乳婦

授乳を避けさせること（ヒト母乳中へ移行し、哺乳中の児に体重増加不良があらわれることがあり、また、他のベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム）で哺乳中の児に嗜眠、体重減少等を起こすことが報告されており、また黄疸増強する可能性がある）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１３．１．　症状

過量投与時、運動失調、低血圧、呼吸抑制、意識障害などがあらわれることがある。１３．２．　処置

本剤の過量投与が明白又は疑われた場合の処置としてフルマゼニル（ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤）を投与する場合には、使用前にフルマゼニルの使用上の注意を必ず読むこと。なお、投与した薬剤が特定されないままにフルマゼニルを投与された患者で、新たに本剤を投与する場合、本剤の鎮静・抗痙攣作用が変化、鎮静・抗痙攣作用が遅延するおそれがある。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

取扱い上の注意

外箱開封後は遮光して保存すること。

室温保存。

本剤は厚生労働省告示第３６５号（平成２８年１０月１３日付）に基づき、１回３０日分を限度として投薬する。

３．１　組成

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販売名 エチゾラム錠１ｍｇ「アメル」

有効成分 １錠中、日局エチゾラム１ｍｇを含有する。

添加剤 Ｄ‐マンニトール、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、マクロゴール６０００、カルナウバロウ

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３．２　製剤の性状

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販売名 剤形・色 外形・大きさ等 識別コード

エチゾラム錠１ｍｇ「アメル」 フィルムコーティング錠 ＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞ エチゾラム　１　アメル

白色〜淡黄白色 直径：約６．１ｍｍ

厚さ：約２．８ｍｍ

質量：約８７ｍｇ

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１８．１　作用機序

視床下部及び大脳辺縁系、特に扁桃核のベンゾジアゼピン受容体に作用し、不安・緊張などの情動異常を改善する。

１８．２　ヒトでの作用

１８．２．１　抗不安作用

健康成人男性での定量薬理脳波学的検討の結果、強力な鎮静・催眠‐抗不安作用を示す。

１８．２．２　鎮静・催眠作用

健康成人男性での終夜睡眠脳波では、全睡眠時間を有意に延長させたが、徐波睡眠には影響を及ぼさなかった。また、ＲＥＭ睡眠を抑制したが、ＲＥＭ反跳現象は認められなかった。

１８．３　動物での作用

１８．３．１　抗不安作用

（１）臨床上抗不安作用との相関が高いといわれる抗ペンチレンテトラゾール作用（マウス）、及び視床下部刺激による指向性攻撃反応の抑制作用（ネコ）が、ジアゼパムの５〜６倍強力である。

（２）ラットにおけるｉｎ　ｖｉｖｏの実験で、ストレス負荷による脳内アミン（ドパミン、ノルアドレナリン、セロトニン）の代謝回転の亢進を強く抑制する。

１８．３．２　鎮静・催眠作用

（１）家兎の自発脳波では、０．１６ｍｇ／ｋｇから著明な徐波化を示す。

（２）マウスにおける正向反射の実験で、クロルプロチキセンと併用することにより睡眠増強作用を示す。

１８．３．３　筋緊張緩解作用

ネコにおける実験で、ジアゼパムと異なり、γ‐固縮（Ｓｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ型去脳）のみでなく、α‐固縮（Ｐｏｌｌｏｃｋ‐Ｄａｖｉｓ型虚血性去脳）に対しても強い筋緊張緩解作用を示す。

１８．３．４　抗うつ作用

マウスにおけるｉｎ　ｖｉｖｏの実験で、三環系抗うつ剤イミプラミンと同様に脳内ノルアドレナリンの再取込みを抑制する。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

健康成人１０例にエチゾラム２ｍｇを食後３０分に単回経口投与した場合、吸収は良好で、最高血漿中濃度は約３時間後に得られ、血漿中濃度の半減期は約６時間であった。

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Ｔｍａｘ（ｈｒ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔ１／２（ｈｒ）　ＡＵＣ０−３６ｈｒ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）

３．３±０．３　　２５±１．５　　　　　　６．３±０．８　　２８４．３±４０．４

（平均値±ＳＥ）

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１６．１．２　生物学的同等性試験

エチゾラム錠０．５ｍｇ「アメル」及びエチゾラム錠１ｍｇ「アメル」と各標準製剤について、次記のとおりクロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。

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　　　　　　　　　　　　　　　　　標準製剤　　　　　　試験投与量

エチゾラム錠０．５ｍｇ「アメル」　デパス錠０．５ｍｇ　それぞれ１錠（エチゾラムとして０．５ｍｇ）

エチゾラム錠１ｍｇ「アメル」　　　デパス錠１ｍｇ　　　それぞれ１錠（エチゾラムとして１ｍｇ）

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薬物動態パラメータ（生物学的同等性）

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　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ（０→１３）（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　　Ｔ１／２（ｈｒ）

エチゾラム錠０．５ｍｇ「アメル」　６１．８±１２．７　　　　　　　　　　　１０．２±２．２　　　　０．９３±０．４４　５．１８±１．４０

デパス錠０．５ｍｇ　　　　　　　　６２．６±１３．６　　　　　　　　　　　９．９±２．３　　　　　０．９７±０．４０　５．５４±１．９６

（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝１０）

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血漿中未変化体濃度（生物学的同等性）

＜＜図省略＞＞

薬物動態パラメータ（生物学的同等性）

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　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ（０→１３）（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　　Ｔ１／２（ｈｒ）

エチゾラム錠１ｍｇ「アメル」　１２１．５±２６．４　　　　　　　　　　２１．０±４．７　　　　１．１７±０．５９　５．５５±１．２４

デパス錠１ｍｇ　　　　　　　　１２２．９±２８．４　　　　　　　　　　１９．８±３．７　　　　０．８０±０．２３　５．６２±１．２１

（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝１０）

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血漿中未変化体濃度（生物学的同等性）

＜＜図省略＞＞

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

１６．２　吸収

エチゾラムは消化管から比較的速やかに吸収される。

１６．３　分布

１６．３．１　組織への移行性

ラットに１４Ｃ‐エチゾラムを経口投与した場合、肝臓では２時間後、脳及びその他の臓器では０．５時間後に放射能濃度が最高となり、２４時間後には、肝臓に最高濃度の１／１０程度の放射能が認められたほかは、各組織中からほぼ完全に消失した。また、最長３週間まで反復投与しても、肝臓、腎臓、血清、脳の濃度は、単回投与の場合と比較して著しい上昇はなく、体内蓄積性は少ないと考えられる。

１６．３．２　蛋白結合率

９３％

１６．４　代謝

１６．４．１　代謝部位

肝臓

１６．４．２　代謝経路

健康成人にエチゾラムを経口投与した場合の尿中主代謝物は８位エチル基のα水酸化体（ＭＩＩＩ）及びそのグルクロン酸抱合体、１位メチル基の水酸化体（ＭＶＩ）のグルクロン酸抱合体である。

１６．４．３　チトクロームＰ４５０の分子種

主代謝物であるＭＩＩＩを生成するＰ４５０分子種はＣＹＰ２Ｃ９、ＭＶＩを生成するＰ４５０分子種はＣＹＰ３Ａ４である。［１０．参照］

１６．５　排泄

投与量の約５３％が尿中に排泄され、そのうち主なものはＭＩＩＩ及びそのグルクロン酸抱合体、ＭＶＩのグルクロン酸抱合体で未変化体は少なかった。

１６．８　その他

エチゾラム錠０．２５ｍｇ「アメル」について、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成２４年２月２９日　薬食審査発０２２９第１０号）」に基づき、エチゾラム錠０．５ｍｇ「アメル」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。