通常、成人にはクエチアピンとして１回２５ｍｇ、１日２又は３回より投与を開始し、患者の状態に応じて徐々に増量する。通常、１日投与量は１５０〜６００ｍｇとし、２又は３回に分けて経口投与する。なお、投与量は年齢・症状により適宜増減する。ただし、１日量として７５０ｍｇを超えないこと。

２．１．　昏睡状態の患者［昏睡状態を悪化させるおそれがある］。２．２．　バルビツール酸誘導体等の中枢神経抑制剤の強い影響下にある患者［中枢神経抑制作用が増強される］。

２．３．　アドレナリン投与中＜アナフィラキシー救急治療・歯科浸潤又は伝達麻酔除く＞の患者〔１０．１、１３．２参照〕。

２．４．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．５．　糖尿病の患者、糖尿病の既往歴のある患者〔１．１、１１．１．１参照〕。

７．１．　肝機能障害患者には、少量（例えば１回２５ｍｇ１日１回）から投与を開始し、１日増量幅を２５〜５０ｍｇにするなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること〔９．３肝機能障害患者の項、１６．６．１参照〕。

７．２．　高齢者には、少量（例えば１回２５ｍｇ１日１回）から投与を開始し、１日増量幅を２５〜５０ｍｇにするなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること〔９．８高齢者の項、１６．６．２参照〕。

腎機能正常者と同じ

統合失調症

統合失調症。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　高血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡（いずれも頻度不明）：死亡に至るなどの致命的経過をたどることがあるので、血糖値の測定や、口渇、多飲、多尿、頻尿等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与を行うなど、適切な処置を行うこと〔１．１、１．２、２．５、８．１、８．３、９．１．５参照〕。

１１．１．２．　低血糖（頻度不明）：脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと〔８．２、８．３参照〕。

１１．１．３．　悪性症候群（Ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｍａｌｉｎ）（０．２％）：無動緘黙、強度筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧変動、発汗等が発現し、それにひきつづき発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと（本症発症時には、白血球増加やＣＫ上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある）。

なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡した例が報告されている。

１１．１．４．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。１１．１．５．　痙攣（頻度不明）。

１１．１．６．　無顆粒球症、白血球減少（いずれも頻度不明）〔８．９参照〕。１１．１．７．　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ−ＧＴＰ上昇、Ａｌ−Ｐ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。１１．１．８．　麻痺性イレウス（頻度不明）：腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部膨満あるいは腹部弛緩及び腸内容物うっ滞等の症状）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．９．　遅発性ジスキネジア（０．９％）：口周部不随意運動等の不随意運動があらわれ、投与中止後も持続することがある。

１１．１．１０．　肺塞栓症、深部静脈血栓症（いずれも頻度不明）：肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、息切れ、胸痛、四肢疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔９．１．６参照〕。１１．１．１１．　中毒性表皮壊死融解症（Ｔｏｘｉｃ　Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　Ｎｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用

１）．　精神神経系：（５％以上）不眠（１９．３％）、易刺激性、傾眠（１４．２％）、不安、頭痛、めまい、（１％未満）幻覚の顕在化、健忘、攻撃的反応、昏迷、神経症、妄想の顕在化、リビドー亢進、感情不安定、激越、錯乱、思考異常、自殺企図、人格障害、躁病反応、多幸症、舞踏病様アテトーシス、片頭痛、悪夢、うつ病、独語、衝動行為、自動症、（頻度不明）統合失調性反応、協調不能、レストレスレッグス症候群、軽躁、注意力障害、過眠症、自殺念慮、自傷行動、焦躁感、鎮静、意識レベル低下、せん妄、敵意。

２）．　錐体外路症状：（５％以上）アカシジア、振戦、構音障害、（１〜５％未満）筋強剛、流涎過多、運動緩慢、歩行障害、ジスキネジア、嚥下障害、（１％未満）ジストニア、眼球回転発作、（頻度不明）構語障害、錐体外路障害、パーキンソン症候群。３）．　血液：（１％未満）顆粒球減少、（頻度不明）白血球数増加、好酸球増加症、貧血、血小板減少。

４）．　循環器系：（５％以上）頻脈、（１〜５％未満）起立性低血圧、心悸亢進、心電図異常、（１％未満）低血圧、高血圧、徐脈、不整脈、失神、（頻度不明）血管拡張、動悸、心電図ＱＴ延長。

５）．　肝臓：（５％以上）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＬＤＨ上昇、（１〜５％未満）Ａｌ−Ｐ上昇、γ−ＧＴＰ上昇、（１％未満）ビリルビン血症、（頻度不明）肝機能検査異常。

６）．　呼吸器系：（１％未満）去痰困難、鼻炎、（頻度不明）咳増加、鼻閉。７）．　消化器系：（５％以上）便秘、食欲減退、（１〜５％未満）悪心、（１％未満）食欲亢進、嘔吐、腹痛、下痢、消化不良、（頻度不明）鼓腸放屁、消化管障害、吐血、直腸障害、過食、腹部膨満、胃食道逆流性疾患、膵炎、胃炎、胃不快感。８）．　眼：（１％未満）瞳孔反射障害、（頻度不明）弱視、結膜炎。９）．　代謝・内分泌：（５％以上）高プロラクチン血症、Ｔ４減少、（１〜５％未満）高コレステロール血症、（１％未満）月経異常、甲状腺疾患、高脂血症、高カリウム血症、肥満症、（頻度不明）Ｔ３減少、痛風、低ナトリウム血症、水中毒、多飲症、ＴＳＨ減少、ＴＳＨ上昇、高トリグリセリド血症、高尿酸血症、尿糖陽性、ＦＴ４減少、乳汁漏出症。

１０）．　過敏症：（１％未満）発疹、（頻度不明）血管浮腫、そう痒、湿疹。１１）．　泌尿器系：（１％未満）排尿障害、排尿困難、尿失禁、尿閉、ＢＵＮ上昇、（頻度不明）持続勃起、射精異常、インポテンス、頻尿、膀胱炎、尿蛋白陽性。１２）．　その他：（５％以上）倦怠感、無力症、ＣＫ上昇、（１〜５％未満）口内乾燥、体重増加、（１％未満）多汗、発熱、体重減少、胸痛、筋肉痛、舌麻痺、しびれ感、背部痛、浮腫、ほてり、歯痛、（頻度不明）顔面浮腫、頸部硬直、腫瘤、過量投与、骨盤痛、歯牙障害、関節症、滑液包炎、筋無力症、痙縮、悪化反応、偶発外傷、耳障害、味覚倒錯、ざ瘡、脱毛症、薬剤離脱症候群（不眠、悪心、頭痛、下痢、嘔吐）、口渇、回転性めまい、悪寒、靭帯捻挫、意欲低下、末梢性浮腫、関節痛。

１．１．　著しい血糖値上昇から、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡等の重大な副作用が発現し、死亡に至る場合があるので、本剤投与中は、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと〔１．２、２．５、８．１、８．３、９．１．５、１１．１．１参照〕。１．２．　投与にあたっては、あらかじめ前記副作用が発現する場合があることを、患者及びその家族に十分に説明し、口渇、多飲、多尿、頻尿等の異常に注意し、このような症状があらわれた場合には、直ちに投与を中断し、医師の診察を受けるよう、指導すること〔１．１、８．１、８．３、９．１．５、１１．１．１参照〕。

１．肝機能障害のある患者［本剤は主に肝臓により代謝されるため、クリアランスが減少し、血漿中濃度が上昇することがあるので、少量（例えば１回２５ｍｇ１日１回）から投与を開始し、１日増量幅を２５〜５０ｍｇにするなど患者の状態を観察しながら慎重に投与する］。

２．心・血管疾患、脳血管障害、低血圧又はそれらの疑いのある患者［投与初期に一過性血圧降下が現れることがある］。

３．てんかん等の痙攣性疾患、又はこれらの既往歴のある患者［痙攣閾値を低下させる恐れがある］。

４．不整脈又はその既往歴のある患者、先天性ＱＴ延長症候群の患者、又はＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤投与中の患者［本剤の投与によりＱＴ間隔延長する可能性がある］。

５．自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者［症状を悪化させる恐れがある］。６．高齢者。

７．糖尿病の家族歴、高血糖あるいは肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者。

８．１．　本剤の投与により、著しい血糖値上昇から、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡等の致命的経過をたどることがあるので、本剤投与中は、血糖値の測定や口渇、多飲、多尿、頻尿等の観察を十分に行うこと。特に、高血糖、肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者では、血糖値上昇し、代謝状態を急激に悪化させるおそれがある〔１．１、１．２、８．３、９．１．５、１１．１．１参照〕。

８．２．　本剤の投与により、低血糖があらわれることがあるので、本剤投与中は、脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状に注意するとともに、血糖値の測定等の観察を十分に行うこと〔８．３、１１．１．２参照〕。８．３．　本剤の投与に際し、あらかじめ著しい血糖値の上昇から、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡及び低血糖の副作用が発現する場合があることを、患者及びその家族に十分に説明し、高血糖症状（口渇、多飲、多尿、頻尿等）、低血糖症状（脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等）に注意し、このような症状があらわれた場合には、直ちに投与を中断し、医師の診察を受けるよう、指導すること〔１．１、１．２、８．１、８．２、９．１．５、１１．１．１、１１．１．２参照〕。８．４．　本剤の投与により体重増加を来すことがあるので、肥満に注意し、肥満の徴候があらわれた場合は、食事療法、運動療法等の適切な処置を行うこと。８．５．　本剤は、特に治療開始初期に起立性低血圧を起こすことがあるので、立ちくらみ、めまい等の低血圧症状があらわれた場合には減量等、適切な処置を行うこと〔９．１．１、９．８高齢者の項参照〕。

８．６．　本剤は主として中枢神経系に作用するため、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。

８．７．　前治療薬からの切り替えの際、精神症状が悪化する可能性があるので観察を十分行いながら前治療薬の用量を減らしつつ、本薬を徐々に増量することが望ましい。また、症状の悪化が認められた場合には、他の治療法に切り替えるなど適切な処置を行うこと。

８．８．　投与量の急激な減少ないし投与の中止により、不眠、悪心、頭痛、下痢、嘔吐等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。

８．９．　無顆粒球症、白血球減少があらわれることがあるので、血液検査を行うなど、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔１１．１．６参照〕。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　心・血管疾患、脳血管障害、低血圧又はそれらの疑いのある患者：投与初期に一過性血圧降下があらわれることがある〔８．５、９．８高齢者の項参照〕。９．１．２．　てんかん等の痙攣性疾患、又はこれらの既往歴のある患者：痙攣閾値を低下させるおそれがある。

９．１．３．　不整脈又はその既往歴のある患者、先天性ＱＴ延長症候群の患者：ＱＴ間隔延長する可能性がある〔１０．２参照〕。

９．１．４．　自殺企図の既往及び自殺念慮を有する患者：症状を悪化させるおそれがある。

９．１．５．　糖尿病の家族歴、高血糖あるいは肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者〔１．１、１．２、８．１、８．３、１１．１．１参照〕。９．１．６．　不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の危険因子を有する患者：肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている〔１１．１．１０参照〕。（肝機能障害患者）

肝機能障害患者：本剤は主に肝臓により代謝されるため、クリアランスが減少し、血漿中濃度が上昇することがある〔７．１、１６．６．１参照〕。

本剤の代謝に関与する主なＰ４５０酵素はＣＹＰ３Ａ４である〔１６．４．１参照〕。１０．１．　併用禁忌：

アドレナリン＜アナフィラキシー救急治療・歯科浸潤又は伝達麻酔除く＞＜ボスミン＞〔２．３、１３．２参照〕［アドレナリンの作用を逆転させ重篤な血圧降下を起こすことがある（アドレナリンはアドレナリン作動性α、β−受容体の刺激剤であり、本剤のα−受容体遮断作用により、β−受容体の刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強される）］。

１０．２．　併用注意：

１）．　中枢神経抑制剤、アルコール［中枢神経抑制作用が増強することがあるので、個々の患者の症状及び忍容性に注意し、慎重に投与すること（薬力学的相互作用を起こすことがある）］。

２）．　ＣＹＰ３Ａ４誘導作用を有する薬剤（これらの薬剤を投与中止する場合には、本剤の減量を要することがある）（フェニトイン、カルバマゼピン、バルビツール酸誘導体、リファンピシン等）〔１６．７．１参照〕［本剤の作用が減弱することがある（本剤の主要代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４の誘導により、本剤のクリアランスが増加することがある）］。

３）．　強いＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤（イトラコナゾール等）〔１６．７．２参照〕［本剤の作用を増強するおそれがあるので、個々の患者の症状及び忍容性に注意し、本剤を減量するなどして慎重に投与すること；併用により本剤の血漿中濃度が高値となりＱＴ間隔が延長するおそれがある（本剤の主要代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を強く阻害するため、血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。

４）．　ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤（エリスロマイシン等）［本剤の作用を増強するおそれがあるので、個々の患者の症状及び忍容性に注意し、慎重に投与すること（本剤の主要代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を阻害するため、血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。

５）．　ＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤〔９．１．３参照〕［ＱＴ延長があらわれるおそれがある（併用によりＱＴ延長作用が相加的に増加するおそれがある）］。６）．　アドレナリン含有歯科麻酔剤（リドカイン・アドレナリン歯科麻酔剤）［重篤な血圧降下を起こすことがある（アドレナリンはアドレナリン作動性α、β−受容体の刺激剤であり、本剤のα−受容体遮断作用により、β−受容体の刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強されるおそれがある）］。

非高齢者に比べてクエチアピンの経口クリアランスが３０〜５０％低く、ＡＵＣは約１．５倍であり、高い血漿中濃度が持続する傾向が認められており、また、海外臨床試験において非高齢者と比較し、起立性低血圧の発現頻度が増加する傾向が認められている〔７．２、８．５、９．１．１、１６．６．２参照〕。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット及びウサギ）で胎仔への移行が報告されている。また、妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある）。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトで母乳中へ移行することが報告されている）。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

１３．１．　症状

過量投与時、主な症状は傾眠、鎮静、頻脈、低血圧等であり、まれに昏睡、死亡に至る症例が報告されている。

１３．２．　処置

過量投与時、低血圧の処置を行う場合、アドレナリン、ドパミンは、本剤のα−受容体遮断作用により低血圧を悪化させる可能性があるので投与しないこと〔２．３、１０．１参照〕。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

１５．１．１．　本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。１５．１．２．　国内臨床試験において、本剤と因果関係が不明の心筋梗塞、出血性胃潰瘍が報告されている。また、申請時に用いた外国長期投与試験において、急性腎障害が報告されている。

１５．１．３．　外国で実施された高齢認知症患者を対象とした１７の臨床試験において、本剤を含む非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が１．６〜１．７倍高かったとの報告があり、また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率上昇に関与するとの報告がある。１５．２．　非臨床試験に基づく情報

１５．２．１．　イヌで長期大量（１００ｍｇ／ｋｇ／日を６及び１２カ月間）経口投与により、コレステロール合成阻害によると考えられる三角状後白内障が認められた。しかし、カニクイザル（最大２２５ｍｇ／ｋｇ／日を５６週間）及びげっ歯類に投与しても白内障は認められなかった。また、臨床試験においても、本剤と関連した角膜混濁は認められなかった。

１５．２．２．　ラットに２４カ月間経口投与したがん原性試験において、２０ｍｇ／ｋｇ／日以上の雌の投与群で乳腺腫瘍の発現頻度の上昇が報告されている。これらの腫瘍の所見は、げっ歯類においてプロラクチンと関連した所見として報告されているが、ヒトではプロラクチン濃度の上昇と腫瘍形成の関連性は明確にされていない。

室温保存。

３．１　組成

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有効成分 添加剤

錠２５ｍｇ １錠中　日局　クエチアピンフマル酸塩　２８．７８ｍｇ（クエチアピンとして　２５ｍｇ） 乳糖水和物、リン酸水素カルシウム水和物、結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、マクロゴール６０００、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルナウバロウ

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３．２　製剤の性状

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色・剤形 外形・規格 識別コード

錠２５ｍｇ うすい黄みの赤色・フィルムコーティング錠 ＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞ Ｙ‐Ｑ２５

直径（ｍｍ） 厚さ（ｍｍ） 重量（ｍｇ）

６．１ ２．９ ９３

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１８．１　作用機序

クエチアピンの薬理学的特徴はドパミンＤ２受容体に比してセロトニン５‐ＨＴ２Ａ受容体に対する親和性が高いこと、及び種々の受容体に対して親和性があることであり、これらが臨床における作用に寄与しているものと考えられている。

１８．２　受容体親和性

ラット脳組織を用いた試験で、ドパミンＤ１及びＤ２受容体、セロトニン５‐ＨＴ１及び５‐ＨＴ２受容体、ヒスタミンＨ１受容体、アドレナリンα１及びα２受容体に対して親和性を示したが、ムスカリン受容体及びベンゾジアゼピン受容体に対してはほとんど親和性を示さなかった。また、ドパミンＤ２受容体に比して、セロトニン５‐ＨＴ２受容体に対する親和性は高かった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１８．３　ドパミン及びセロトニン受容体拮抗作用

ドパミン作動薬のアポモルヒネにより誘発した行動（リスザルの瞬目反応、マウスのよじ登り運動及び遊泳障害）並びにセロトニン作動薬のキパジンで誘発した行動（ラット首振り運動）を、用量依存的に抑制した。

１８．４　錐体外路系に対する作用

１８．４．１　ヒトでの作用

統合失調症患者を対象とした海外のプラセボ対照二重盲検比較試験において、錐体外路障害の発現頻度には、プラセボ投与群との間に有意な差を認めなかった。

１８．４．２　動物での作用

サルにおけるジストニア惹起作用及びラットにおけるカタレプシー惹起作用は、ハロペリドールに比べて弱かった。ラットでの電気生理学的試験では辺縁系に対し選択的な作用を示し、錐体外路症状との関連が深いとされる黒質線条体系に対しては作用を示さなかった。

１８．５　血漿中プロラクチンに対する作用

１８．５．１　ヒトでの作用

統合失調症患者を対象とした海外のプラセボ対照二重盲検比較試験において、プロラクチン濃度には、プラセボ投与群との間に有意な差を認めなかった。

１８．５．２　動物での作用

ラットにおいて、血漿中プロラクチン濃度推移はハロペリドールと異なり、持続的な上昇を示さなかった。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　反復投与（錠剤投与時）

（１）統合失調症患者にクエチアピンを１回用量２５〜１００ｍｇの範囲で漸増して１日２回反復経口投与した。１００ｍｇの用量で７回反復投与した後の血漿中クエチアピン濃度推移及び薬物動態パラメータは添付文書の図１及び表１のとおりである。

非高齢者では、投与約２．６時間後に最高血漿中濃度（平均３９７ｎｇ／ｍＬ）に達した。血漿中からのクエチアピンの消失は速やかであり、半減期は３．５時間であった。［１６．６．２参照］

図１　統合失調症患者にクエチアピン１００ｍｇを１日２回反復投与時の血漿中クエチアピン濃度推移

（平均値±標準誤差、非高齢者：ｎ＝１２、高齢者：ｎ＝１１）

＜＜図省略＞＞

表１　統合失調症患者にクエチアピン１００ｍｇを１日２回反復投与時の薬物動態パラメータ

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群　　　　ｎ　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈ）　ＡＵＣ０−１２ｈ（μｇ・ｈ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈ）　ＣＬ／Ｆ（Ｌ／ｈ）

非高齢者　１２　３９７±５７　　　　　　２．６±０．７　１．６９±０．１９　　　　　　　　　３．５±０．２　６７．１±７．１

高齢者　　１１　４８３±９６　　　　　　２．９±０．３　２．５９±０．５４　　　　　　　　　３．６±０．３　５０．９±６．７

（平均値±標準誤差）

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（２）外国人統合失調症患者にクエチアピンを１回用量２５〜２５０ｍｇの範囲で漸増して１日３回反復経口投与した。１回用量を７５ｍｇ、１５０ｍｇ及び２５０ｍｇとしたときの定常状態における薬物動態パラメータは表２のとおりである。血漿中クエチアピン濃度は用量に比例して増加し、男女差は認められなかった。

表２　外国人統合失調症患者にクエチアピンを１日３回反復投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ

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用量　　　　　　　　性　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈ）ａ）　　　　ＡＵＣ０−８ｈ（μｇ・ｈ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈ）　　　ＣＬ／Ｆ（Ｌ／ｈ）

７５ｍｇ　ｔｉｄ　　男　２７７±５４　　　　　　１．０（０．５−３．０）　１．０７±０．１９　　　　　　　　２．７±０．１ｂ）　８９±１２

　　　　　　　　　　女　２９４±４１　　　　　　１．０（０．５−３．０）　１．２０±０．１７　　　　　　　　３．４±０．３ｂ）　８６±１６

１５０ｍｇ　ｔｉｄ　男　６２５±１２１　　　　　１．０（０．５−４．０）　２．３０±０．３３　　　　　　　　３．０±０．３ｂ）　７８±１０

　　　　　　　　　　女　５７２±６３　　　　　　１．５（０．５−４．０）　２．４１±０．３４　　　　　　　　４．４±０．８ｂ）　７３±８

２５０ｍｇ　ｔｉｄ　男　７７８±１０８　　　　　１．５（０．５−４．０）　３．３８±０．４６　　　　　　　　５．８±０．３ｃ）　８７±１０

　　　　　　　　　　女　８７９±７２　　　　　　１．５（１．０−３．０）　４．０８±０．５３　　　　　　　　６．６±０．８ｃ）　７２±９

（平均値±標準誤差、ｎ＝１１〜１３）

ａ）中央値（範囲）、ｂ）投与後３〜８時間の半減期、ｃ）終末相の半減期

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１６．１．２　生物学的同等性試験

〈クエチアピン錠２５ｍｇ「ニプロ」〉

クエチアピン錠２５ｍｇ「ニプロ」とセロクエルを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（クエチアピンとして２５ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中クエチアピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。

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　　　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−２４ｈｒ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　　　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　　ｔ１／２（ｈｒ）

クエチアピン錠２５ｍｇ「ニプロ」　１９２．６±７８．６　　　　　　　　　　５４．１２０±３５．５７５　１．４６±０．８３　２．６８±０．４２＊

セロクエル（錠剤、２５ｍｇ）　　　２０４．９±７８．１　　　　　　　　　　５４．０５０±２４．８３９　１．１８±０．６１　２．６９±０．４５

（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝２０　＊ｎ＝１９）

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＜＜図省略＞＞

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

〈クエチアピン錠１００ｍｇ「ニプロ」〉

クエチアピン錠１００ｍｇ「ニプロ」とセロクエルを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（クエチアピンとして１００ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中クエチアピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

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　　　　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−２４ｈｒ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　　　　　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　　ｔ１／２（ｈｒ）

クエチアピン錠１００ｍｇ「ニプロ」　９２０．８±７１３．５　　　　　　　　　２７２．７５９±１３７．７２９　１．３３±０．７１　２．７２±０．６６

セロクエル（錠剤、１００ｍｇ）　　　８４２．９±４２７．７　　　　　　　　　２６６．５７９±１３３．０５７　０．８９±０．３５　２．７４±０．６５

（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝２０）

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＜＜図省略＞＞

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

〈クエチアピン錠２００ｍｇ「ニプロ」〉

クエチアピン錠２００ｍｇ「ニプロ」は「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成１８年１１月２４日　薬食審査発第１１２４００４号）」に基づき、クエチアピン錠１００ｍｇ「ニプロ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が等しく、生物学的に同等とみなされた。

１６．２　吸収

クエチアピンの経口吸収性は良好であり、クエチアピンのＣｍａｘ及びＡＵＣに及ぼす食事の影響は認められなかった。（錠剤投与時のデータ）

１６．３　分布

ヒト血漿中におけるクエチアピンの蛋白結合率は８３．０％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１６．４　代謝

１６．４．１　クエチアピンは複数の経路で広範囲に代謝され、クエチアピンの代謝に関与する主なＰ４５０酵素はＣＹＰ３Ａ４であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。［１０．参照］

１６．４．２　ヒト血漿中の主要代謝物は有意な薬理活性を示さなかった。

１６．４．３　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、未変化体及び代謝物はＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４活性に対して弱い阻害作用を示したが、ヒトでの血漿中濃度の約１０倍以上の濃度でみられる作用であり、薬物相互作用の惹起を示唆するものではないと考えられた。

１６．５　排泄

１６．５．１　健康成人男子にクエチアピン２０ｍｇを単回経口投与したところ、尿中への未変化体の排泄率は投与量の１％未満であった。（錠剤投与時のデータ）

１６．５．２　外国人統合失調症患者に１４Ｃ標識クエチアピンを経口投与したところ、尿及び糞中への放射能排泄率はそれぞれ投与量の７２．８％及び２０．２％であった。また、尿糞中放射能に占める未変化体の割合は１％未満であった。（錠剤投与時のデータ）

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　肝機能障害患者

肝機能障害患者（アルコール性肝硬変）にクエチアピン２５ｍｇを単回経口投与したところ、クエチアピンのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆは健康成人よりも高く（約１．５倍）、ｔ１／２は健康成人よりも長かった（約１．８倍）（外国人データ）。（錠剤投与時のデータ）［７．１、９．３参照］

表３　外国人肝機能障害患者にクエチアピン２５ｍｇを単回投与したときの薬物動態パラメータ

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被験者　　　　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈ）ａ）　　　　　ＡＵＣｉｎｆ（μｇ・ｈ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈ）　ＣＬ／Ｆ（Ｌ／ｈ）

肝機能障害患者　７８．５±１４．４　　　１．０（０．５−１．５）　　０．３８６±０．０７７　　　　　５．５±１．０　７９．４±１０．７

健康成人　　　　５３．０±３．５　　　　１．２５（０．６−３．０）　０．２４８±０．０２０　　　　　３．１±０．２　１０５±８

（平均値±標準誤差、ｎ＝８）

ａ）中央値（範囲）

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１６．６．２　高齢者

高齢者における血漿中濃度は非高齢者よりも高く推移し、高齢者のＡＵＣ０−１２ｈ（平均２．５９μｇ・ｈ／ｍＬ）は非高齢者（平均１．６９μｇ・ｈ／ｍＬ）の約１．５倍であった。［７．２、９．８、１６．１．１参照］

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　フェニトイン（ＣＹＰ３Ａ誘導剤）

外国人におけるフェニトイン併用投与例において、本剤の経口クリアランスが約５倍に増加し、Ｃｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ６６％及び８０％低下した。［１０．２参照］

１６．７．２　ケトコナゾール（ＣＹＰ３Ａの強い阻害剤）

外国人に強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤であるケトコナゾール（経口剤：国内未発売）を併用投与したとき、クエチアピンのＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ単独投与の３．３５倍及び６．２２倍であった。［１０．２参照］

１６．８　その他

クエチアピン錠２５ｍｇ「ニプロ」、クエチアピン錠１００ｍｇ「ニプロ」及びクエチアピン錠２００ｍｇ「ニプロ」は、日本薬局方医薬品各条に定められたクエチアピンフマル酸塩錠の溶出規格に適合していることが確認されている。