〈うつ病・うつ状態、糖尿病性神経障害に伴う疼痛〉

通常、成人には１日１回朝食後、デュロキセチンとして４０ｍｇを経口投与する。投与は１日２０ｍｇより開始し、１週間以上の間隔を空けて１日用量として２０ｍｇずつ増量する。

なお、効果不十分な場合には、１日６０ｍｇまで増量することができる。〈線維筋痛症に伴う疼痛、慢性腰痛症に伴う疼痛、変形性関節症に伴う疼痛〉通常、成人には１日１回朝食後、デュロキセチンとして６０ｍｇを経口投与する。投与は１日２０ｍｇより開始し、１週間以上の間隔を空けて１日用量として２０ｍｇずつ増量する。

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　モノアミン酸化酵素＜ＭＡＯ＞阻害剤投与中あるいは投与中止後２週間以内（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩、サフィナミドメシル酸塩）の患者〔１０．１参照〕。

２．３．　高度肝機能障害のある患者〔９．３．１参照〕。２．４．　高度腎機能障害のある患者〔９．２．１、１６．６．１参照〕。２．５．　コントロール不良の閉塞隅角緑内障の患者［症状が悪化することがある］。

〈うつ病・うつ状態、糖尿病性神経障害に伴う疼痛〉本剤の投与量は必要最小限となるよう、患者ごとに慎重に観察しながら調節すること。

30≦CCr<60：腎機能正常者と同じ。中等度腎障害では薬物動態に変化が認められない

CCr<30：禁忌（ほとんど尿中排泄されず、半減期も延長しないものの、AUC、Cmaxが約2倍に上昇する）。ただし、やむを得ない場合には、吸収量の増加が原因と考えられることから血中濃度上昇分を考慮し、投与量を減量することにより使用できるかもしれない。本件に関しては、情報が不足していることから、今後の検討が望まれる。

うつ病・うつ状態、以下に伴う疼痛：糖尿病性神経障害、線維筋痛症、慢性腰痛症、変形性関節症

１）．　うつ病・うつ状態。

２）．　次記疾患に伴う疼痛：糖尿病性神経障害、線維筋痛症、慢性腰痛症、変形性関節症。

５．１．　〈効能共通〉抗うつ剤の投与により、２４歳以下の患者で、自殺念慮、自殺企図のリスクが増加するとの報告があるため、本剤の投与にあたっては、リスクとベネフィットを考慮すること〔８．１、８．２、８．３、８．４、９．１．５、９．１．６、１５．１．１参照〕。

５．２．　〈うつ病・うつ状態〉本剤を１８歳未満の大うつ病性障害患者に投与する際には適応を慎重に検討すること〔９．７小児等の項参照〕。

５．３．　〈疼痛の効能共通〉疼痛に対して本剤を投与する場合は、自殺念慮、自殺企図、敵意、攻撃性等の精神症状の発現リスクを考慮し、本剤の投与の適否を慎重に判断すること。

５．４．　〈線維筋痛症に伴う疼痛〉線維筋痛症の診断は、米国リウマチ学会の分類（診断）基準等の国際的な基準に基づき慎重に実施し、確定診断された場合にのみ投与すること。

５．５．　〈慢性腰痛症に伴う疼痛〉最新の診断基準を参考に慢性腰痛症と診断された患者にのみ、本剤の投与を考慮すること。

５．６．　〈変形性関節症に伴う疼痛〉３ヵ月以上疼痛を有し、最新の診断基準を参考に変形性関節症と診断された患者にのみ、本剤の投与を考慮すること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、必要に応じて、減量、休薬又は中止するなどの適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　セロトニン症候群（頻度不明）：不安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、ミオクローヌス、自律神経不安定等があらわれることがあり、セロトニン作用薬との併用時に発現する可能性が高くなるため、特に注意すること（異常が認められた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理と共に適切な処置を行うこと）〔１０．２参照〕。

１１．１．２．　悪性症候群（頻度不明）：発熱、無動緘黙、強度筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧変動、発汗、白血球数増加、血清ＣＫ上昇（血清ＣＰＫ上昇）等の異常が認められた場合には、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理と共に適切な処置を行うこと（また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられ、急性腎障害に至ることがあるので注意すること）。

１１．１．３．　抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）（頻度不明）：低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと〔９．８高齢者の項参照〕。

１１．１．４．　痙攣（０．１％未満）、幻覚（頻度不明）。１１．１．５．　肝機能障害（０．１％未満）、肝炎（頻度不明）、黄疸（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ−ＧＴＰ上昇、総ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害、肝炎、黄疸があらわれることがある〔８．５、９．３．２、１６．６．２参照〕。１１．１．６．　皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。

１１．１．７．　アナフィラキシー反応（頻度不明）：呼吸困難、痙攣、血管浮腫、蕁麻疹等を伴うアナフィラキシー反応があらわれることがある。１１．１．８．　高血圧クリーゼ（頻度不明）〔８．６、９．１．２参照〕。１１．１．９．　尿閉（頻度不明）：症状があらわれた場合には投与を中止し、導尿を実施するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用

１）．　過敏症：（１％未満）発疹、そう痒、蕁麻疹、（頻度不明）接触性皮膚炎、光線過敏反応、血管浮腫、皮膚血管炎［症状があらわれた場合には投与を中止すること］。２）．　全身症状：（５％以上）倦怠感、（１％未満）ほてり、発熱、悪寒、脱水、脱力感。

３）．　精神神経系：（５％以上）傾眠（２４．３％）、頭痛、めまい、（１〜５％未満）不眠、立ちくらみ、しびれ感、振戦、浮遊感、（１％未満）あくび、焦燥感、気分高揚、注意力障害、錐体外路症状、不安、異常夢（悪夢を含む）、頭がぼーっとする、性欲減退、躁病反応、錯感覚、無感情、味覚異常、（頻度不明）激越、オーガズム異常、嗜眠、睡眠障害、歯軋り、失見当識、攻撃性、怒り、歩行障害、開口障害、下肢静止不能症候群、異常感。

４）．　消化器：（５％以上）悪心（２２．４％）、食欲減退、口渇（１２．８％）、便秘（１２．４％）、下痢、（１〜５％未満）腹部痛、嘔吐、腹部膨満感、腹部不快感、消化不良、胃炎、（１％未満）口内炎、歯痛、胃腸炎、咽頭不快感、（頻度不明）咽頭炎、咽喉緊張、口臭、嚥下障害、顕微鏡的大腸炎。

５）．　感覚器：（１〜５％未満）耳鳴、（１％未満）視調節障害、眼乾燥、霧視、耳痛、（頻度不明）散瞳、緑内障。

６）．　循環器：（１〜５％未満）動悸、頻脈、血圧上昇、（１％未満）起立性低血圧、上室性不整脈、失神。

７）．　肝臓：（１〜５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ−ＧＴＰ上昇、総ビリルビン上昇、Ａｌ−Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇。

８）．　血液：（１％未満）ヘモグロビン減少、赤血球減少、ヘマトクリット減少、鼻出血、（頻度不明）異常出血（斑状出血、胃腸出血等）、白血球減少。９）．　筋・骨格系：（１％未満）背部痛、関節痛、筋痛、肩こり、筋痙攣、（頻度不明）筋緊張。

１０）．　泌尿器・生殖器：（１〜５％未満）排尿困難、（１％未満）性機能異常（月経異常、射精障害、勃起障害等）、排尿障害、血中クレアチニン上昇、ＢＵＮ上昇、頻尿、尿中アルブミン／クレアチニン比上昇、尿流量減少、（頻度不明）多尿、閉経期症状、精巣痛。

１１）．　代謝・内分泌：（１〜５％未満）高血糖、トリグリセリド上昇、総コレステロール上昇、尿中蛋白陽性、（１％未満）血中カリウム減少、（頻度不明）甲状腺機能低下、低ナトリウム血症、乳汁漏出症、高プロラクチン血症、血中カリウム上昇。１２）．　その他：（１〜５％未満）発汗、体重減少、体重増加、ＣＫ上昇（ＣＰＫ上昇）、（１％未満）浮腫、冷感、熱感、呼吸苦、胸痛、冷汗、咳嗽。

８．１．　〈効能共通〉うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、自殺企図のおそれがあるので、このような患者は投与開始早期並びに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること。なお、うつ病・うつ状態以外で本剤の適応となる疾患においても自殺企図のおそれがあり、さらにうつ病・うつ状態を伴う場合もあるので、このような患者にも注意深く観察しながら投与すること〔５．１、８．２、８．３、８．４、９．１．５、９．１．６、１５．１．１参照〕。

８．２．　〈効能共通〉不安、焦燥、興奮、パニック発作、不眠、易刺激性、敵意、攻撃性、衝動性、アカシジア／精神運動不穏、軽躁、躁病等があらわれることが報告されている。また、因果関係は明らかではないが、これらの症状・行動を来した症例において、基礎疾患の精神症状の悪化又は自殺念慮、自殺企図、他害行為が報告されているので、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察するとともに、不安増悪、焦燥増悪、興奮増悪、パニック発作増悪、不眠増悪、易刺激性増悪、敵意増悪、攻撃性増悪、衝動性増悪、アカシジア増悪／精神運動不穏増悪、軽躁増悪、躁病増悪等が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々に減量し、中止するなど適切な処置を行うこと〔５．１、８．１、８．３、８．４、９．１．５、９．１．６、９．１．７、９．１．８、１５．１．１参照〕。８．３．　〈効能共通〉自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向が認められる患者に処方する場合には、１回分の処方日数を最小限にとどめること〔５．１、８．１、８．２、８．４、９．１．５、９．１．６、１５．１．１参照〕。８．４．　〈効能共通〉家族等に自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患の精神症状の悪化があらわれるリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うように指導すること〔５．１、８．１、８．２、８．３、９．１．５、９．１．６、９．１．７、９．１．８、１５．１．１参照〕。８．５．　〈効能共通〉肝機能障害があらわれることがあるので、適宜肝機能検査（ＡＳＴ、ＡＬＴ、γ−ＧＴＰ及び総ビリルビン等）を行うとともに、患者の症状を十分に観察すること〔９．３．２、１１．１．５、１６．６．２参照〕。８．６．　〈効能共通〉心拍数増加、血圧上昇、高血圧クリーゼがあらわれることがあるので、適宜、血圧・脈拍数等を測定し、推移等に十分注意すること〔９．１．２、１１．１．８参照〕。

８．７．　〈効能共通〉眠気、めまい等が起こることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には十分注意させ、また、患者に、これらの症状を自覚した場合は自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事しないよう、指導すること。８．８．　〈効能共通〉投与中止（特に突然の中止）により、不安、焦燥、興奮、浮動性めまい、錯感覚（電気ショック様感覚を含む）、頭痛、悪心及び筋痛等があらわれることが報告されているので、投与を中止する場合には、突然の中止を避ける（患者の状態を観察しながら徐々に減量すること）。

８．９．　〈糖尿病性神経障害に伴う疼痛〉本剤による治療は原因療法ではなく対症療法であることから、糖尿病の治療を併せて行うこと。

８．１０．　〈糖尿病性神経障害に伴う疼痛〉本剤の投与により血糖値上昇・ＨｂＡ１ｃ上昇等、糖尿病悪化することがあるので、血糖値の推移等を慎重に観察するとともに、必要に応じて糖尿病治療薬の用量調節を行うこと。

８．１１．　〈慢性腰痛症に伴う疼痛、変形性関節症に伴う疼痛〉本剤による治療は原因療法ではなく対症療法であることから、疼痛の原因があればその治療を併せて行い、薬物療法以外の療法も考慮すること（また、患者の状態を十分に観察し、本剤を漫然と投与しないこと）。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　前立腺肥大症等排尿困難のある患者：ノルアドレナリン再取り込み阻害作用により症状が悪化することがある。

９．１．２．　高血圧又は心疾患のある患者：本剤投与前に適切にコントロールし、定期的に血圧・脈拍数等を測定すること（心拍数増加、血圧上昇、高血圧クリーゼがあらわれることがある）〔８．６、１１．１．８参照〕。

９．１．３．　緑内障又は眼内圧亢進のある患者：症状が悪化することがある。９．１．４．　過度のアルコール摂取者：肝障害が悪化する可能性がある〔１０．２参照〕。

９．１．５．　自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者：自殺念慮、自殺企図があらわれることがある〔５．１、８．１、８．２、８．３、８．４、９．１．６、１５．１．１参照〕。

９．１．６．　躁うつ病患者：躁転、自殺企図があらわれることがある〔５．１、８．１、８．２、８．３、８．４、９．１．５、１５．１．１参照〕。９．１．７．　脳器質的障害又は統合失調症素因のある患者：精神症状が増悪することがある〔８．２、８．４、９．１．８参照〕。

９．１．８．　衝動性が高い併存障害を有する患者：精神症状が増悪することがある〔８．２、８．４、９．１．７参照〕。

９．１．９．　てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者：痙攣を起こすことがある。

９．１．１０．　出血性疾患の既往歴又は出血性素因のある患者：出血傾向が増強することがある〔１０．２参照〕。

腎機能障害患者

９．２．１．　高度腎機能障害のある患者：投与しないこと（本剤の血中濃度が上昇することがある）〔２．４、１６．６．１参照〕。

９．２．２．　軽度から中等度腎機能障害のある患者：本剤の血中濃度が上昇することがある。

肝機能障害患者

９．３．１．　高度肝機能障害のある患者：投与しないこと（肝機能障害が悪化することがあり、また、消失半減期が延長し、本剤の血中濃度が上昇することがある）〔２．３参照〕。

９．３．２．　軽度から中等度肝機能障害のある患者：肝機能障害が悪化することがあり、また、消失半減期が延長し、本剤の血中濃度が上昇することがある〔８．５、１１．１．５、１６．６．２参照〕。

本剤の代謝には主として肝代謝酵素ＣＹＰ１Ａ２が関与し、ＣＹＰ２Ｄ６も一部寄与している。また、本剤はＣＹＰ２Ｄ６を競合的に阻害する。

１０．１．　併用禁忌：

モノアミン酸化酵素＜ＭＡＯ＞阻害剤＜メチルチオニニウム・リネゾリド以外＞（セレギリン塩酸塩＜エフピー＞、ラサギリンメシル酸塩＜アジレクト＞、サフィナミドメシル酸塩＜エクフィナ＞）〔２．２参照〕［他の抗うつ剤で併用により発汗、他の抗うつ剤で併用により不穏、他の抗うつ剤で併用により全身痙攣、他の抗うつ剤で併用により異常高熱、他の抗うつ剤で併用により昏睡等の症状があらわれたとの報告があるので、ＭＡＯ阻害剤の投与を受けた患者に本剤を投与する場合には、少なくとも２週間の間隔をおき、また、本剤からＭＡＯ阻害剤に切り替えるときは５日間の間隔をおくこと（主にＭＡＯ阻害剤による神経外アミン総量の増加及び抗うつ剤によるモノアミン作動性神経終末におけるアミン再取り込み阻害によると考えられる）］。

１０．２．　併用注意：

１）．　ピモジド［ＱＴ延長、心室性不整脈＜Ｔｏｒｓａｄｅｓ　ｄｅ　ｐｏｉｎｔｅｓを含む＞等の心血管系副作用が発現することがあるので注意すること（本剤は、ピモジドの肝での酸化的代謝を阻害し、血中濃度を上昇させると考えられる）］。２）．　アルコール〔９．１．４参照〕［相互に中枢神経抑制作用を増強することがあるので注意し、また、肝機能が悪化するおそれがある（アルコールは中枢神経抑制作用を有する、また、過度のアルコール摂取と本剤との併用により、肝機能が悪化することがある）］。

３）．　中枢神経抑制剤（バルビツール酸誘導体、ロラゼパム等）［相互に作用を増強することがあるので、本剤及びこれらの薬剤の用量を減量するなど注意して投与すること（機序は不明）］。

４）．　メチルチオニニウム塩化物水和物＜メチレンブルー＞［セロトニン症候群があらわれるおそれがある（併用薬剤のＭＡＯ阻害作用によりセロトニン作用が増強される）］。

５）．　フルボキサミンマレイン酸塩、シプロフロキサシン、エノキサシン等〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、本剤の用量を減量するなど注意して投与すること（これらの薬剤のＣＹＰ１Ａ２阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇することがあり、本剤とフルボキサミンとの併用により、本剤の血漿クリアランスが減少したとの報告がある）］。

６）．　三環系抗うつ剤（アミトリプチリン塩酸塩、ノルトリプチリン塩酸塩、イミプラミン塩酸塩等）、フェノチアジン系抗精神病剤（ペルフェナジン）、抗不整脈剤（プロパフェノン塩酸塩、フレカイニド酢酸塩）［これらの薬剤の血中濃度が上昇することがあるので、これらの薬剤の用量を減量するなど注意して投与すること（本剤のＣＹＰ２Ｄ６阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が上昇することがあり、本剤とＣＹＰ２Ｄ６基質であるデシプラミンとの併用により、デシプラミンのＡＵＣが増加したとの報告がある）］。

７）．　パロキセチン塩酸塩水和物、キニジン硫酸塩水和物等〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇することがあるので、本剤の用量を減量するなど注意して投与すること（これらの薬剤のＣＹＰ２Ｄ６阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇することがあり、本剤とパロキセチンとの併用により、本剤の血漿クリアランスが減少したとの報告がある）］。

８）．　セロトニン作用薬（炭酸リチウム、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤＜ＳＮＲＩ＞及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤＜ＳＳＲＩ＞、トラマドール塩酸塩、トリプタン系薬剤、Ｌ−トリプトファン含有製剤、リネゾリド等）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品等〔１１．１．１参照〕［相互にセロトニン作用を増強することによりセロトニン症候群等のセロトニン作用による症状があらわれることがあるので、本剤及びこれらの薬剤の用量を減量するなど注意して投与すること（本剤はセロトニン再取り込み阻害作用を有するため、併用により、セロトニン作用が増強することがある）］。

９）．　降圧剤（クロニジン塩酸塩等）［降圧剤の作用を減弱することがあるので、本剤の用量を減量もしくはこれらの薬剤を増量するなど注意して投与すること（本剤のノルアドレナリン再取り込み阻害作用によると考えられる）］。

１０）．　アドレナリン、ノルアドレナリン［併用薬剤（特に注射剤）との併用により、心血管作用＜血圧上昇等＞が増強することがあるので、本剤及びこれらの薬剤の用量を減量するなど注意して投与すること（本剤はノルアドレナリン再取り込み阻害作用を有するため、併用により、アドレナリン作用が増強することがある）］。１１）．　血漿蛋白との結合率の高い薬剤（ワルファリンカリウム等）［相互に作用を増強することがあるので、本剤及びこれらの薬剤の用量を減量するなど注意して投与すること（本剤は血漿蛋白との結合率が高いため、併用により、本剤及びこれらの薬剤の血中遊離濃度が上昇することがある）］。

１２）．　出血傾向が増強する薬剤（非定型抗精神病剤、フェノチアジン系薬剤、三環系抗うつ剤、アスピリン等の非ステロイド系抗炎症剤、ワルファリンカリウム等）〔９．１．１０参照〕［出血傾向が増強することがあるので、本剤及びこれらの薬剤の用量を減量するなど注意して投与すること（ＳＮＲＩ、ＳＳＲＩとこれらの薬剤との併用により、出血傾向が増強すると考えられる）］。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（高齢者では薬物の消失が遅延し、血漿中濃度が上昇することがある）〔１６．６．３参照〕。

また、高齢者においては、次の点に注意すること。

・　低ナトリウム血症、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の危険性が高くなることがある〔１１．１．３参照〕。

・　めまい等により転倒を起こすことがある。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合にのみ投与すること。妊娠末期にＳＮＲＩ、ＳＳＲＩを投与された女性が出産した新生児において、入院期間の延長・呼吸補助・経管栄養を必要とする離脱症状と同様の症状が出産直後にあらわれたとの報告がある（臨床所見としては、呼吸窮迫、チアノーゼ、無呼吸、発作、体温調節障害、哺乳障害、嘔吐、低血糖症、筋緊張低下、筋緊張亢進、反射亢進、振戦、ぴくつき、易刺激性、持続性の泣きが報告されている）。（授乳婦）

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラット及びヒトで乳汁中へ移行することが報告されている）〔１６．３．１参照〕。

海外で実施された７〜１７歳の大うつ病性障害（ＤＳＭ−４−ＴＲ＊における分類）患者を対象としたプラセボ対照の臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告がある〔５．２参照〕。

＊：ＤＳＭ−４−ＴＲ：Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（米国精神医学会）のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｍｅｎｔａｌ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．４ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｅｘｔ　Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（ＤＳＭ−４−ＴＲ精神疾患の診断・統計マニュアル）。

１３．１．　症状

海外において、本剤３０００ｍｇを超える（単剤又は他剤との併用）過量投与が報告されている。過量投与による徴候及び症状は傾眠、昏睡、セロトニン症候群、発作、嘔吐、頻脈であった。

１３．２．　処置

過量投与時には、特異的な解毒剤は知られていないので、必要に応じて、活性炭投与等の適切な処置を行なうこと（本剤は分布容積が大きいので、強制利尿、血液潅流、交換輸血はあまり効果的ではない）。

１４．１．　薬剤交付時の注意

１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１４．１．２．　本剤は高温多湿を避けて保存するよう指導すること。１４．１．３．　腸溶性コーティングを施しているため、カプセルの内容物を砕いたり、すりつぶしたりしないで服用するよう指導すること（原薬が酸に不安定であり、胃酸で失活することがある）。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

１５．１．１．　海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、本剤を含む複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、２４歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、２５歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、６５歳以上においてはそのリスクが減少した〔５．１、８．１、８．２、８．３、８．４、９．１．５、９．１．６参照〕。

１５．１．２．　主に５０歳以上を対象に実施された海外の疫学調査において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。

室温保存。

３．１　組成

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品名 デュロキセチンカプセル２０ｍｇ「サワイ」

有効成分［１カプセル中］ デュロキセチン塩酸塩（デュロキセチンとして）

２２．４ｍｇ（２０ｍｇ）

添加剤 カプセル内容物 クエン酸トリエチル、酸化チタン、タルク、トウモロコシデンプン、白糖、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル

カプセル本体 塩化Ｋ、カラギーナン、酸化チタン、三二酸化鉄、ジメチルポリシロキサン、ソルビタン脂肪酸エステル、ヒプロメロース

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３．２　製剤の性状

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品名 デュロキセチンカプセル２０ｍｇ「サワイ」

外形 ＜＜図省略＞＞

＜＜図省略＞＞

４号

剤形 硬カプセル剤

性状 頭部：淡赤白色不透明

胴部：微黄白色不透明

内容物：白色〜微灰白色の顆粒

全長（ｍｍ） １４．５

重量（ｍｇ） 約１５３

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１８．１　作用機序

ラット視床下部あるいは脳内のセロトニン及び視床下部のノルアドレナリンの取り込みを共に阻害した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、ｅｘ　ｖｉｖｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏ）。

ラット前頭葉皮質における細胞外セロトニン及びノルアドレナリン濃度を共に増加させた（ｉｎ　ｖｉｖｏ）。

各種神経伝達物質受容体に対する結合阻害活性及びモノアミン酸化酵素阻害作用は、セロトニン及びノルアドレナリン取り込み阻害活性に比べ弱かった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１８．２　薬理作用

ラット強制水泳試験において無動行動回数を減少させた。

ラットの学習性無力状態を改善した。

ラット神経障害性疼痛モデル（坐骨神経部分結紮モデル及びＬ５／Ｌ６脊髄神経結紮モデル）やその他の疼痛モデル（ラットホルマリン疼痛モデル、マウス酢酸ライジング試験、ラットカラゲニン試験及びラットカプサイシン誘発機械的アロディニアモデル）において鎮痛作用を示した。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　健康成人

（１）単回投与

健康成人男性（８例）にデュロキセチン１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇを食後単回経口投与したときの血漿中濃度及び薬物動態パラメータを添付文書の図１６‐１・表１６‐１に示す。

Ｃｍａｘ及びＡＵＣは用量の増加に従い増大した。Ｔｍａｘ及びＴ１／２（β）は１０〜４０ｍｇの用量範囲でほぼ一定であった。

図１６‐１　食後単回経口投与時の血漿中濃度

＜＜図省略＞＞

表１６‐１　薬物動態パラメータ（健康成人、食後単回経口投与）

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投与量（ｍｇ）　例数　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　ＡＵＣ０−４８（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｔ１／２（β）（ｈｒ）

１０　　　　　　８　　１２．０８±１０．０９　７．８±２．３　　１５５．５１±９４．６４　　　　　　１２．７５±５．８８注）

２０　　　　　　　　　１８．３１±１０．８９　７．５±１．４　　２５９．３３±１４１．８４　　　　　１５．３４±５．８７

４０　　　　　　　　　３８．６５±１９．４６　６．９±２．０　　５５１．７５±２３９．６４　　　　　１０．５６±２．８６

注）６例

Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−４８：デュロキセチン塩酸塩として表示

（平均値±標準偏差）

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（２）反復投与

健康成人男性（各６例）にデュロキセチン２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇを１日１回７日間、食後反復経口投与したときの薬物動態パラメータを表１６‐２に示す。

血漿中濃度推移は反復投与により上昇し７日目におけるＣｍａｘ、ＡＵＣは初回投与時と比べて増大したが、投与７日目には定常状態に達していた。

表１６‐２　薬物動態パラメータ（健康成人、食後反復経口投与）

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投与量（ｍｇ）　例数　　　　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　ＡＵＣ０−２４（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｔ１／２（β）（ｈｒ）

２０　　　　　　６　　１日目　１３．５７±４．４０　　６．２±１．０　　１３９．５６±２７．４０　　　　　　１２．３０±３．１１

　　　　　　　　　　　７日目　１６．２４±４．９５　　６．０±０．０　　２０５．３２±４５．３４　　　　　　１２．０９±２．５８

４０　　　　　　６　　１日目　２２．１７±１２．６７　６．７±２．９　　２５４．１５±１５１．７３　　　　　１３．７８±６．８２

　　　　　　　　　　　７日目　３１．５０±１６．８１　５．８±１．２　　４２６．７６±２６３．５５　　　　　１７．２６±２．２５

６０　　　　　　６　　１日目　４６．２±２５．７　　　５．８±１．２　　５１９．１±２６７．４　　　　　　　１３．４６±５．０３

　　　　　　　　　　　７日目　６８．１±２０．８　　　５．７±０．５　　８９５．８±３４４．３　　　　　　　１３．１８±２．２６

Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−２４：デュロキセチン遊離塩基として表示

（平均値±標準偏差）

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１６．１．２　生物学的同等性試験

〈デュロキセチンカプセル３０ｍｇ「サワイ」〉

デュロキセチンカプセル３０ｍｇ「サワイ」とサインバルタカプセル３０ｍｇを健康成人男性にそれぞれ１カプセル（デュロキセチンとして３０ｍｇ）空腹時及び食後単回経口投与（クロスオーバー法）し、血漿中デュロキセチン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

表１６‐３　各製剤１カプセル投与時の薬物動態パラメータ

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　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　Ｔ１／２（ｈｒ）　ＡＵＣ０−４８ｈｒ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）

空腹時投与（ｎ＝２３）　デュロキセチンカプセル３０ｍｇ「サワイ」　２２．９±１１．０　　　５．２±０．７　　１１．０±１．６　３３５．６±１８８．７

　　　　　　　　　　　　サインバルタカプセル３０ｍｇ　　　　　　　２４．７±１５．６　　　５．０±０．８　　１０．８±１．３　３４２．２±２１８．７

食後投与（ｎ＝２９）　　デュロキセチンカプセル３０ｍｇ「サワイ」　１９．７±８．１　　　　７．６±２．０　　１０．８±２．２　２６８．９±１５１．９

　　　　　　　　　　　　サインバルタカプセル３０ｍｇ　　　　　　　１８．７±８．３　　　　８．０±２．６　　１０．８±２．２　２５１．２±１１３．５

（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．）

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図１６‐２　デュロキセチンとして３０ｍｇ投与時の血漿中濃度

〈空腹時〉

＜＜図省略＞＞

図１６‐２　デュロキセチンとして３０ｍｇ投与時の血漿中濃度

〈食後〉

＜＜図省略＞＞

血漿中濃度ならびにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

１６．２　吸収

１６．２．１　食事の影響

健康成人男性（７例）にデュロキセチン２０ｍｇを空腹時あるいは食後に単回経口投与し、食事の影響を検討したときの薬物動態パラメータ及び統計解析結果を表１６‐４に示す。食後投与のＣｍａｘは空腹時に比べ高い値を示し、有意差が認められたものの、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、Ｔ１／２（β）、Ａｅ（尿中排泄量）は有意な変化を示さなかった。

表１６‐４　薬物動態パラメータ（健康成人、食事の影響）

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投与量（ｍｇ）　例数　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　ＡＵＣ０−４８（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｔ１／２（β）（ｈｒ）　Ａｅ０−４８（μｇ）

２０　空腹時　　７　　８．５３±４．１２　　　５．７±０．８　　１１６．３３±５８．１６　　　　　　９．０１±１．４２　　　１１．３６±７．０４

　　　食後　　　　　　１０．９７±６．１７　　６．０±０．０　　１３３．８２±６６．７２　　　　　　９．２７±０．７９　　　１１．９３±６．０６

ｐ値　　　　　　　　　０．０４２２＊　　　　　０．２８５６　　　０．１４２７　　　　　　　　　　　　０．７１７１　　　　　　０．９４９９

Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−４８：デュロキセチン塩酸塩として表示

Ａｅ０−４８（尿中排泄量）：デュロキセチン遊離塩基として表示

ｐ：有意確率、＊：有意差あり（ｐ＜０．０５）

（平均値±標準偏差）

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１６．２．２　食事の影響及び投与時間の影響

健康成人女性（１２例）を対象に、デュロキセチン４０ｍｇを朝空腹時、朝食後、あるいは夜就寝時（空腹）にそれぞれ単回経口投与し、食事の影響及び投与時間の影響を検討したときの薬物動態パラメータ及び統計解析結果を表１６‐５に示す。

Ｃｍａｘ、ＡＵＣは朝食後投与と朝空腹時投与との間で有意差は認められなかった。朝食後投与のＴｍａｘは朝空腹時投与に比べ延長し、有意差が認められた。朝食後投与における血漿中濃度の消失速度定数（λｚ）は空腹時に比べ大きく、有意差が認められた。

夜就寝時（空腹）投与のＣｍａｘ、ＡＵＣは朝空腹時投与に比べ低く、Ｔｍａｘは延長し、それぞれ有意差が認められた（外国人によるデータ）。

表１６‐５　薬物動態パラメータ（食事の影響、投与時間の影響）

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薬物動態パラメータ　　　　　　　Ｃｍａｘ注２）（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ注３）（ｈｒ）　　　　ＡＵＣ０−∞注２）（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　λｚ（／ｈｒ）　　　Ｔ１／２注４）（ｈｒ）

朝空腹時　１回目　　　　　　　　２７．５（３０）　　　　　　　６．０（４．０−１０．０）　　４６４．３（３２）　　　　　　　　　　　０．０５８（２３）　１１．９（８．２−１７．５）

　　　　　２回目　　　　　　　　２５．９（３６）　　　　　　　６．０（１．０−１０．０）　　４５６．７（４１）　　　　　　　　　　　０．０６１（２１）　１１．３（８．０−１４．９）

朝食後　　　　　　　　　　　　　２４．１（４７）　　　　　　　１０．０（６．０−１６．１）　４０２．３（４１）　　　　　　　　　　　０．０７０（２５）　９．８（５．９−１４．１）

夜就寝時（空腹）　　　　　　　　１９．６（３５）　　　　　　　１０．０（４．０−１６．０）　３８１．７（４０）　　　　　　　　　　　０．０６４（１７）　１０．８（８．１−１６．３）

朝空腹注１）ｖｓ．朝食後　ｐ値　０．４０５　　　　　　　　　　＜０．００１＊　　　　　　　　０．０６０　　　　　　　　　　　　　　　０．００４＊　　　　−

朝空腹注１）ｖｓ．就寝時　ｐ値　＜０．００１＊　　　　　　　　＜０．００１＊　　　　　　　　０．００５＊　　　　　　　　　　　　　　０．３６８　　　　　−

注１）朝空腹時１回目、２回目のデータを統合

注２）デュロキセチン遊離塩基として表示

注３）中央値（最小値−最大値）

注４）調和平均（最小値−最大値）

ｐ：有意確率、＊：有意差あり（ｐ＜０．０５）

（平均値（変動係数）、１２例）

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１６．３　分布

１６．３．１　乳汁移行

健康授乳婦〔６例（分娩１２週後）〕に、デュロキセチン４０ｍｇを１日２回注）食後反復経口投与し、投与４日目朝投与後の血漿中及び乳汁中濃度を測定した結果、乳汁中への移行が認められ、乳汁中濃度のＡＵＣは血漿中濃度のＡＵＣの約１／４であった。乳児のデュロキセチン１日摂取量を推定した結果、およそ７μｇであり、母体の投与量（８０ｍｇ）の約１００００分の１であった（外国人によるデータ）。［９．６参照］

１６．３．２　胎児への移行（参考）

（１）胎児移行

妊娠第１２日目のラット（ｎ＝３〜４）に１４Ｃ‐標識デュロキセチン塩酸塩（デュロキセチンとして４５ｍｇ／ｋｇ）を経口投与したときの放射能の胎児移行率は投与量の０．０２％以下であった。

（２）胎児主要組織への移行

妊娠第１８日目のラット（ｎ＝１）に１４Ｃ‐標識デュロキセチン塩酸塩（デュロキセチンとして４５ｍｇ／ｋｇ）を経口投与したとき、胎児主要組織への放射能の移行が認められたが、投与後２４時間では検出限界以下まで低下した。

１６．３．３　蛋白結合率

健康成人を対象とした単回及び反復投与試験におけるｅｘ　ｖｉｖｏの血清蛋白結合率を測定した結果、９７〜９９％であった。結合率は血漿中デュロキセチン濃度に依存せず、反復投与による変化は認められなかった。

１６．４　代謝

ヒト肝ミクロソームを用いた試験（発現ＣＹＰでの代謝と特異的阻害剤による阻害）の結果より、ヒト肝ミクロソームでは主に４位及び５位の水酸化が起こり、その反応にはＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｄ６が関与していると考えられる（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。

デュロキセチンの主代謝物は、４‐ヒドロキシ　デュロキセチン　グルクロナイドで、他に５‐ヒドロキシ　６‐メトキシ　デュロキセチン　サルフェート、５，６‐ジヒドロキシ　デュロキセチン　グルクロナイド、６‐ヒドロキシ　５‐メトキシ　デュロキセチン　グルクロナイドが認められ、いずれもデュロキセチンが酸化された後、抱合を受けた代謝物であった（外国人によるデータ）。

１６．５　排泄

糞中及び尿中にデュロキセチンはほとんど存在せず、投与量の７２．０％は代謝物として尿中に排泄され、１８．５％は糞中に排泄された（外国人によるデータ）。

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　腎障害患者

高度の腎障害患者〔１２例（男性１０例、女性２例）〕と健康成人〔１２例（男性１０例、女性２例）：クレアチニンクリアランス値が７５ｍＬ／ｍｉｎ以上〕との間でデュロキセチン６０ｍｇ空腹時単回経口投与時の薬物動態を比較したとき、高度の腎障害患者においては健康成人と比べてＴ１／２には有意な差は認められなかったが、Ｃｍａｘ及びＡＵＣはいずれも約２倍に増大し、それぞれ有意差が認められた（外国人によるデータ）。［２．４、９．２．１参照］

１６．６．２　肝障害患者

中等度の肝硬変を有する患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　Ｂに分類）〔６例（男性５例、女性１例）〕と健康成人〔６例（男性５例、女性１例）〕との間でデュロキセチン２０ｍｇ空腹時単回経口投与時の薬物動態を比較したとき、中等度の肝硬変を有する患者においては健康成人と比べてＣｍａｘには有意な差は認められなかったが、ＡＵＣは約５倍に増大し、Ｔ１／２は約３倍に延長し、それぞれ有意差が認められた（外国人によるデータ）。［８．５、９．３．２、１１．１．５参照］

１６．６．３　高齢者

健康高齢男性と健康非高齢男性（各６例）との間でデュロキセチン１０ｍｇ食後単回経口投与時の薬物動態を比較したとき、高齢者においては非高齢者に比べて有意な差は認められなかったものの、Ｃｍａｘは約１．３倍、ＡＵＣは約１．６倍にそれぞれ増大し、Ｔ１／２は約１．６倍に延長する傾向を示した。［９．８参照］

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　本剤が受ける影響

（１）フルボキサミン

健康成人男性（１４例）に、デュロキセチン（６０ｍｇ単回経口投与）とフルボキサミン（１００ｍｇ／日反復経口投与）を併用投与し、デュロキセチンの薬物動態を評価した。フルボキサミンの併用により、デュロキセチンのＣｍａｘ、ＡＵＣはそれぞれ２．４１倍、５．６０倍に増大、Ｔ１／２は約３倍に延長、血漿クリアランスは７７％の減少がみられ、いずれも有意差が認められた（外国人によるデータ）。［１０．２参照］

（２）パロキセチン

健康成人男性（１２例）に、デュロキセチン（４０ｍｇ１日１回反復経口投与）とパロキセチン（２０ｍｇ１日１回反復経口投与）を併用投与し、デュロキセチンの薬物動態を評価した。パロキセチンの併用により、デュロキセチンのＣｍａｘ、ＡＵＣはそれぞれ１．６０倍、１．５９倍に増大、Ｔ１／２は１．２６倍に延長、血漿クリアランスは３７％の減少がみられ、いずれも有意差が認められた（外国人によるデータ）。［１０．２参照］

（３）ファモチジン、活性炭

健康成人男性（１４例）に、デュロキセチン（４０ｍｇ朝空腹時単回経口投与）とファモチジン４０ｍｇ（朝空腹時単回経口投与）、活性炭液剤（活性炭として５０ｇ朝空腹時単回経口投与）をそれぞれ併用投与し、デュロキセチンの薬物動態を評価した。デュロキセチンの吸収に及ぼすファモチジンの影響は小さかった。活性炭の併用により、デュロキセチンのＣｍａｘ、ＡＵＣはそれぞれ６８％及び６５％に低下し、Ｔ１／２は０．９１倍に短縮し、いずれも有意差が認められた（外国人によるデータ）。

１６．７．２　他剤に及ぼす影響

テオフィリン

健康成人男性（１０例）に、デュロキセチン（６０ｍｇ１日２回注）反復経口投与）とテオフィリン（アミノフィリンとして２５０ｍｇの３０分間点滴静脈内投与）を併用投与し、テオフィリンの薬物動態を評価した。テオフィリン薬物動態に有意な変化はみられなかった（外国人によるデータ）。

１６．７．３　相互に及ぼす影響

ロラゼパム

健康成人（男性８例、女性８例）に、デュロキセチン（６０ｍｇ１日２回注）反復経口投与）とロラゼパム（２ｍｇ１日２回反復経口投与）を併用投与し、相互に及ぼす影響を評価した。薬物動態に相互作用はみられなかった（外国人によるデータ）。

１６．８　その他

１６．８．１　生物学的同等性試験

〈デュロキセチンカプセル２０ｍｇ「サワイ」〉

デュロキセチンカプセル２０ｍｇ「サワイ」は溶出挙動に基づき、デュロキセチンカプセル３０ｍｇ「サワイ」と生物学的に同等とみなされた。

注）本剤の承認された用法は１日１回朝食後に経口投与、１日最大用量は６０ｍｇである。