通常、成人には、ナルフラフィン塩酸塩として１日１回２．５μｇを夕食後又は就寝前に経口投与する。なお、症状に応じて増量することができるが、１日１回５μｇを限度とする。

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

７．１．　〈効能共通〉本剤は口腔内で崩壊するが、口腔粘膜からの吸収により効果発現を期待する製剤ではないため、唾液又は水で飲み込むこと〔１４．２参照〕。７．２．　〈血液透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉本剤の投与から血液透析開始までは十分な間隔をあけること（本剤は血液透析により除去されることから、本剤服用から血液透析までの時間が短い場合、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）〔１６．８．１参照〕。

７．３．　〈腹膜透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉本剤の投与から透析液交換までは十分な間隔をあけること（本剤服用から透析液交換までの時間が短い場合、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）〔１６．１．１参照〕。

７．４．　〈慢性肝疾患患者におけるそう痒症の改善の場合〉本剤の投与は１日１回２．５μｇから開始し、効果不十分な場合に１日１回５μｇへの増量を検討すること。

腎機能正常者と同じ

透析患者・慢性肝疾患患者におけるそう痒症の改善（既存治療で効果不十分な場合に限る）

次の患者におけるそう痒症の改善（既存治療で効果不十分な場合に限る）：１）透析患者におけるそう痒症、２）慢性肝疾患患者におけるそう痒症。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいＡｌ−Ｐ上昇、著しいγ−ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用

１）．　精神・神経系：（５％以上）不眠［血液透析患者への投与時は投与開始後２週間以内にあらわれることが多い］、＊不眠［＊：慢性肝疾患患者への投与時は投与開始後４週間以内にあらわれることが多い］、（１〜５％未満）※眠気［※：血液透析患者への投与時は投与開始後２週間以内にあらわれることが多い］、※※眠気［※※：慢性肝疾患患者への投与時は投与開始後４週間以内にあらわれることが多い］、浮動性めまい、頭痛、（１％未満）いらいら感、幻覚、構語障害、レストレスレッグス症候群、振戦、しびれ、（頻度不明）不穏、せん妄、易怒性。

２）．　消化器系：（５％以上）便秘［血液透析患者への投与時は投与開始後２週間以内にあらわれることが多い］、＊便秘［＊：慢性肝疾患患者への投与時は投与開始後４週間以内にあらわれることが多い］、（１〜５％未満）口渇、悪心、下痢、（１％未満）嘔吐、食欲不振、腹部不快感、胃炎、口内炎。

３）．　皮膚：（１〜５％未満）皮膚そう痒の悪化、湿疹、発疹、（１％未満）蕁麻疹、紅斑、丘疹、（頻度不明）皮膚色素沈着。

４）．　肝臓：（１〜５％未満）総胆汁酸上昇、（１％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ−Ｐ上昇、γ−ＧＴＰ上昇、ビリルビン上昇、（頻度不明）ＬＤＨ上昇。５）．　腎臓：（５％以上）頻尿・夜間頻尿［慢性肝疾患患者への投与時は投与開始後４週間以内にあらわれることが多い、慢性肝疾患患者を対象とした国内臨床試験での発現頻度］、（１〜５％未満）＊多尿［＊：慢性肝疾患患者を対象とした国内臨床試験での発現頻度］。

６）．　循環器系：（１％未満）動悸、ほてり、血圧上昇。７）．　内分泌系：（５％以上）プロラクチン上昇、（１〜５％未満）テストステロン低下、甲状腺刺激ホルモン低下、甲状腺刺激ホルモン上昇、抗利尿ホルモン上昇、（１％未満）女性化乳房。

８）．　血液：（１％未満）好酸球増多、貧血。

９）．　尿：（１〜５％未満）尿中血陽性、尿中蛋白陽性［慢性肝疾患患者を対象とした国内臨床試験での発現頻度］。

１０）．　その他：（１〜５％未満）倦怠感、（１％未満）胸部不快感、脱力感、回転性めまい、異常感、浮腫、血中リン低下。

８．１．　重度＜Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類グレードＣ＞の肝障害のある患者に対する本剤の投与にあたっては、リスク・ベネフィットを勘案し、投与中は患者の状態を十分に観察すること〔９．３．１、１６．１．１参照〕。

８．２．　眠気、めまい等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意すること。８．３．　本剤の使用により効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。

８．４．　本剤の投与により、プロラクチン値上昇等の内分泌機能異常があらわれることがあるので、適宜検査を実施することが望ましい。

特定の背景を有する患者に関する注意

腎機能障害患者

〈慢性肝疾患患者におけるそう痒症の改善の場合〉腎機能障害患者：血中濃度が上昇するおそれがある。

肝機能障害患者

９．３．１．　〈効能共通〉重度（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類グレードＣ）の肝障害のある患者：重度＜Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類グレードＣ＞の肝障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない〔８．１、１６．１．１参照〕。９．３．２．　〈透析患者におけるそう痒症の改善の場合〉中等度＜Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類グレードＢ＞の肝障害のある患者：血中濃度が上昇するおそれがある〔１６．１．１参照〕。

本剤は、主として肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される〔１６．４．１参照〕。１０．２．　併用注意：

１）．　ＣＹＰ３Ａ４阻害作用のある薬剤等（アゾール系抗真菌剤（イトラコナゾール等）、ミデカマイシン、リトナビル、シクロスポリン、ニフェジピン、シメチジン、グレープフルーツジュース等）〔１６．７．１、１６．７．２参照〕［本剤の血漿中濃度が上昇する可能性があるため、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、患者の状態を十分に観察するなど注意すること（ＣＹＰ３Ａ４阻害作用のある薬剤等との併用により本剤の代謝が阻害され、血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。

２）．　睡眠薬、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗てんかん薬［本剤との併用により、不眠、幻覚、眠気、浮動性めまい、振戦、せん妄等が認められる可能性があるので、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、副作用の発現に注意すること（本剤による中枢性の副作用が増強される可能性がある）］。

３）．　オピオイド系薬剤［本剤の作用が増強あるいは減弱されるおそれがある（両剤の薬理学的な相互作用（増強又は拮抗）が考えられる）］。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（動物実験（ラット）において、胎盤通過、生存胎仔数減少、出産率低下及び出生仔体重減少が報告されている）。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）において、乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１３．１．　症状

過量投与により、幻覚、不安、重度眠気、不眠等があらわれるおそれがある。１３．２．　処置

過量投与時には、投与を中止し、必要に応じ適切な対症療法を行うこと（なお、本剤は血液透析により除去されることが示されている）〔１６．８．１参照〕。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、さらには穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１４．２．　服用時の注意

本剤は舌の上にのせ、唾液を浸潤させて舌で軽くつぶし、崩壊後唾液のみで服用可能である（また、水で服用することもできる）〔７．１参照〕。

取扱い上の注意

２０．１．　未使用の場合はアルミピロー包装（脱酸素剤入り）のまま保存すること。また、本剤をＰＴＰシートから取り出して保存する場合は、湿気を避けて保存し、なるべく早めに使用すること。

２０．２．　自動分包機を使用する場合はフィルムの一部が剥離することがあるため、カセットの位置に配慮すること。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

１５．２．１．　動物実験（イヌ静脈内投与、０．１μｇ／ｋｇ以上）において全身麻酔下での血圧低下が報告されている。

１５．２．２．　動物実験（ラット筋肉内投与、４０μｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上）において受胎率低下が報告されている。

室温保存。

３．１　組成

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有効成分 １錠中

ナルフラフィン塩酸塩２．５μｇ

（ナルフラフィンとして２．３２μｇ）

添加剤 Ｄ‐マンニトール、チオ硫酸ナトリウム水和物、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、乳糖水和物、マクロゴール４００、酸化チタン、三二酸化鉄

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３．２　製剤の性状

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色・剤形 やわらかい紫みの赤色〜くすんだ赤色のフィルムコーティング錠

外形 表 裏 側面

＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞

大きさ（ｍｍ） 直径７．１

厚さ（ｍｍ） 約３．２

重量（ｍｇ） 約１３４

識別コード ＴＲ１２（ＰＴＰシート及び錠剤に表示）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１８．１　作用機序

ヒトオピオイド受容体発現細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏの受容体結合試験及び受容体作動性試験の結果から、選択的なオピオイドκ受容体作動薬であることが示されている。

ヒトオピオイド受容体結合試験及び作動性試験成績

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−表開始−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

試験項目　　　　　　　　　　　　　　κ　　　　　　　　　　　　　　　μ　　　　　　　　　　δ　　　　　　　　κ：μ：δ比

結合試験Ｋｉ値（ｎｍｏｌ／Ｌ）　　　０．２４４±０．０２５６　　　　２．２１±０．２１４　４８４±５９．６　１：９：１９８０

作動性試験ＥＣ５０（ｎｍｏｌ／Ｌ）　０．００８１６±０．００１３８　１．６６±０．０９　　２１．３±１．０　１：２０３：２６１０

平均値±標準偏差

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−表終了−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、ヒスタミン受容体を含むオピオイド受容体以外の種々の受容体、トランスポーター及びイオンチャネルに結合せず、肥満細胞からの脱顆粒反応に対しても抑制作用を示さなかった。さらにサブスタンスＰ皮内投与誘発マウス引っ掻き行動抑制作用は、オピオイドκ受容体拮抗薬であるノルビナルトルフィミン（ｎｏｒ‐ＢＮＩ）の脳室内投与により完全に拮抗された。

１８．２　そう痒に対する作用

既存の止痒薬である抗ヒスタミン薬が有効なヒスタミン皮内投与誘発マウス引っ掻き行動及び抗ヒスタミン薬が効き難いサブスタンスＰ皮内投与誘発マウス引っ掻き行動を抑制した。また、抗ヒスタミン薬が無効な中枢性のかゆみモデルであるモルヒネ大槽内投与誘発マウス引っ掻き行動も抑制した。

１８．３　依存性

ラット退薬症候観察においてモルヒネで認められた退薬症候をほとんど示さなかったことから、本薬の身体依存性は弱く、サル自己投与試験において強化効果が認められなかったことから、精神依存性はないと考えられている。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

（１）血液透析患者（１６例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）２．５又は５μｇを経口単回投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次の通りであった。

＜＜図省略＞＞

薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

投与群（μｇ）　Ｃｍａｘ（ｐｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　　ＡＵＣ０−∞（ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈｒ）

２．５　　　　　３．１５±０．８２　　　４．２５±１．５８　６６．２６±１５．５４　　　　　　１４．２１±４．９３

５　　　　　　　６．５１±２．７６　　　３．００±０．９３　１２０．５９±７１．９０　　　　　１４．０３±７．４４

（平均値±標準偏差）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

（２）腹膜透析患者（１６例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）２．５又は５μｇを経口単回投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次の通りであった。腹膜透析の方法（連続携行式腹膜透析（ＣＡＰＤ）、持続的周期的腹膜透析（ＣＣＰＤ））、自動腹膜潅流装置（ＡＰＤ）の有無及び透析液の種類により、未変化体の薬物動態パラメータに明らかな差異は認められなかった。なお、ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）５μｇ投与群において、ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）投与から初回の透析液交換までの時間が３時間と規定された５例のうち１例で、未変化体のＣｍａｘ及びＡＵＣ０−∞がそれぞれ５．３７ｐｇ／ｍＬ及び１５６．５４ｐｇ・ｈ／ｍＬと低下する傾向が認められた。［７．３参照］

＜＜図省略＞＞

薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

投与群（μｇ）　Ｃｍａｘ（ｐｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　　ＡＵＣ０−∞（ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈｒ）

２．５　　　　　３．８１±０．８８　　　１．４０±０．５５　９２．６７±２３．４７　　　　　　２０．９９±４．２２

５　　　　　　　８．２８±３．００　　　１．９１±０．９４　１９３．７４±５７．５２　　　　　２４．７７±３．２３

（平均値±標準偏差）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

（３）軽度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類グレードＡ）の代償性肝硬変患者（１２例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）２．５又は５μｇを経口単回投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次の通りであった。健康成人男子と比較してＣｍａｘやＡＵＣが上昇する傾向は認められなかった。

＜＜図省略＞＞

薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

投与群（μｇ）　Ｃｍａｘ（ｐｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　　ＡＵＣ０−∞（ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈｒ）

２．５　　　　　３．６３±１．２６　　　２．３３±１．０３　３４．５８±１３．５５※　　　　　５．３７±２．１１※

５　　　　　　　６．７６±２．０３　　　１．５０±０．５５　５８．０６±２６．２８　　　　　　６．６１±２．４６

（平均値±標準偏差）

※ｎ＝４

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

（４）中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類グレードＢ）の慢性肝疾患患者（延べ３０例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）２．５又は５μｇを経口単回投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次の通りであった。軽度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類グレードＡ）の肝障害患者と比較してＣｍａｘとＡＵＣは上昇する傾向が認められた。［９．３．２参照］

＜＜図省略＞＞

薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

投与群（μｇ）　Ｃｍａｘ（ｐｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　　ＡＵＣ０−∞（ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈｒ）

２．５　　　　　６．３６±２．６２　　　１．８１±１．５２　１１７．４±５１．４　　　　　　　１７．５２±１０．６９

５　　　　　　　１１．７１±４．４５　　１．５０±１．０２　１９７．７±９７．０　　　　　　　１４．５９±５．２７

（平均値±標準偏差）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

（５）重度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類グレードＣ）の肝障害患者における薬物動態は検討されていない。［８．１、９．３．１参照］

１６．１．２　反復投与

血液透析患者（１４〜１６例）にナルフラフィン塩酸塩（カプセル）２．５又は５μｇを経口反復投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次の通りであった。

＜＜図省略＞＞

薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

投与群（μｇ）　Ｃｍａｘ（ｐｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　　ＡＵＣ０−∞（ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈｒ）

２．５　　　　　５．７０±３．８５　　　４．１４±１．３５　２１０．２５±１４４．２８　　　　２５．３３±１０．５２

５　　　　　　　１０．２５±１．７４　　３．８６±１．２１　３５８．８６±１７９．２４　　　　２８．３４±８．５５

（平均値±標準偏差）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

また、透析時では非透析時と比較しｔ１／２が短縮しており、透析時及び非透析時のｔ１／２はそれぞれ、７．６０±２．０２（ｈｒ）、３２．０６±１５．５０（ｈｒ）であった。

１６．１．３　生物学的同等性試験

健康成人男性（３０例）にナルフラフィン塩酸塩（本剤又はカプセル）５μｇを経口単回投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次の通りであった。本剤を水とともに投与、又は水なしで投与した時のいずれにおいても、カプセルとの生物学的同等性が確認された。

＜＜図省略＞＞

薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

投与剤形（５μｇ）　Ｃｍａｘ（ｐｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　　ＡＵＣ０−∞（ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈｒ）

本剤（水あり）　　　５．６５±１．１５　　　２．４３±１．０１　７８．００±１２．６６　　　　　　１０．６１±３．９０

本剤（水なし）　　　５．５７±１．３３　　　３．０８±１．２５　７８．６１±１６．１１　　　　　　９．８８±１．６０

カプセル　　　　　　６．６０±１．４４　　　２．１５±０．７６　８２．２４±１３．７９　　　　　　１０．００±１．８１

（平均値±標準偏差）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１６．２　吸収

１６．２．１　食事の影響

健康成人男子（１２例）を対象に、ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）１０μｇを食後に経口単回投与した時のＡＵＣ０−４８ｈｒ及びＣｍａｘは空腹時投与の場合とほぼ同等であり、食事の影響は認められなかった。

（注１）通常１回投与量は２．５μｇである。

（注２）開発段階の製剤での試験成績であるが、当該製剤はレミッチカプセルと溶出挙動の類似性から同等であると考えられている。

薬物動態パラメータに対する食事の影響

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

投与方法　　Ｃｍａｘ（ｐｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　　ＡＵＣ０−４８ｈｒ（ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈｒ）

空腹時投与　１２．６７±３．９５　　３．０８±１．０８　１１４．４６±３４．２６　　　　　　　　５．９９±１．３５

食後投与　　１３．６８±３．６５　　３．１７±１．３４　１２６．０３±３８．１０　　　　　　　　５．９０±１．１０

（平均値±標準偏差）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１６．３　分布

１６．３．１　ヒト血漿タンパク結合率は、７３．３〜７６．３％であり、性差は認められなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１６．３．２　ラットに経口単回投与した後の全身オートラジオグラム及び組織中放射能濃度測定結果から、投与後１５分に食道、肝臓、消化管及びその内容物に高い放射能の分布が認められた。また、投与後１６８時間では肝臓、腎臓、甲状腺及び腸内容物に放射能が認められた。

１６．４　代謝

１６．４．１　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験、代謝

ｉｎ　ｖｉｔｒｏ代謝評価系による検討から、主代謝酵素はＣＹＰ３Ａ４であった。［１０．参照］

１６．５　排泄

１６．５．１　健康成人男子（６例）を対象に、トリチウムで標識したナルフラフィン塩酸塩を静脈内単回投与した時の薬物動態を検討したところ、投与後１４日間での糞中排泄率は５６．０％、尿中の排泄率は３６．２％で、累積排泄率は９２．２％となった。尿中では主に未変化体として、糞中では主に脱シクロプロピルメチル体として排泄された。主代謝物は脱シクロプロピルメチル体であり、その他にグルクロン酸抱合体が認められた（外国人データ）。

１６．５．２　４種の透析膜を用いて透析による除去について検討したところ、未変化体の透析膜面積１．５ｍ２換算クリアランスは４４．６〜６１．８ｍＬ／ｍｉｎと算出され、健康成人男子における未変化体の腎クリアランス１７０〜２１０ｍＬ／ｍｉｎと比較すると小さいものの、未変化体は膜種に関係なく透析により除去されるものと考えられた。また、代謝物（脱シクロプロピルメチル体及びグルクロン酸抱合体）についても膜種に関係なく除去されるものと考えられた。

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）との併用

健康成人男子（２２例）を対象に、ナルフラフィン塩酸塩（液剤）１０μｇを単独で経口単回投与した時とケトコナゾールを反復投与で併用した時、ＡＵＣ０−∞はケトコナゾールを併用することにより１６０．５％となり、ケトコナゾールはナルフラフィン塩酸塩の薬物動態に影響した（外国人データ）。［１０．２参照］

（注）通常１回投与量は２．５μｇである。

１６．７．２　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験、代謝

ナルフラフィン塩酸塩のＡＵＣに及ぼす影響についてｉｎ　ｖｉｔｒｏ代謝評価系を用いて検討したところ、そのＡＵＣはケトコナゾール併用時に最大５．５倍、ミデカマイシン併用時に最大２．５倍、シクロスポリン併用時に最大２．３倍となる可能性が示された。［１０．２参照］

１６．７．３　ヒトＰ糖タンパク（ＭＤＲ１）発現ＬＬＣ‐ＰＫ１細胞を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験

ナルフラフィン塩酸塩はＰ糖タンパクの基質であるが、Ｐ糖タンパクを介したジゴキシンの輸送に影響を及ぼさないことが示された。一方、ナルフラフィン塩酸塩のＰ糖タンパクを介した輸送はケトコナゾール、ベラパミル塩酸塩、シクロスポリン、タクロリムス、セチリジン塩酸塩により阻害されることが示された。

１６．７．４　非吸収性薬剤とのｉｎ　ｖｉｔｒｏ吸着試験

ナルフラフィン塩酸塩の高リン血症治療剤であるセベラマー塩酸塩（陰イオン交換樹脂系薬剤）に対する吸着率は１１．９〜１４．７％、高カリウム血症治療剤であるポリスチレンスルホン酸ナトリウム（陽イオン交換樹脂系薬剤）に対する吸着率は６２．４〜７２．７％、ポリスチレンスルホン酸カルシウム（陽イオン交換樹脂系薬剤）に対する吸着率は９８．８〜９８．９％であった。

１６．８　その他

１６．８．１　血液透析の影響

ナルフラフィン塩酸塩（カプセル）投与時の血漿中濃度に対する透析回数（週１、２、３回）、透析時間（２、４、６時間）、透析の実施時期（午前、午後、夜間）、投与から透析までの間隔（４、８、１２時間）の影響をシミュレーションにより検討した結果、投与から透析までの間隔が４時間以内の血液透析では血漿中濃度が低下する可能性があるが、８時間以上の血液透析では影響はないと考えられた。その他の項目については血漿中濃度に影響はないと考えられた。［７．２、１３．２参照］