通常、成人にはラメルテオンとして１回８ｍｇを就寝前に経口投与する。

２．１．　本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者。２．２．　高度肝機能障害患者〔９．３．１、１６．６．２参照〕。２．３．　フルボキサミンマレイン酸塩投与中の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。

７．１．　本剤は、就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中において一時的に起床して仕事等をする可能性があるときには服用させないこと。７．２．　食後投与では、空腹時投与に比べ本剤の血中濃度低下することがあるため、本剤は食事と同時又は食直後の服用は避けること〔１６．２．１参照〕。

腎機能正常者と同じ

不眠症における入眠困難の改善

不眠症における入眠困難の改善。

ベンゾジアゼピン系薬剤等他の不眠症治療薬による前治療歴がある患者における本剤の有効性は確立していないので、これらの患者に本剤を投与する際には治療上の有益性と危険性を考慮し、必要性を十分に勘案した上で慎重に行うこと、並びに精神疾患（統合失調症、うつ病等）の既往又は合併のある患者における本剤の有効性及び安全性は確立していないので、これらの患者に本剤を投与する際には治療上の有益性と危険性を考慮し、必要性を十分に勘案した上で慎重に行うこと〔１７．１．１−１７．１．４参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　アナフィラキシー（じん麻疹、血管浮腫等）（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用

１）．　精神神経系：（０．１〜５％未満）めまい、頭痛、眠気、（頻度不明）悪夢。２）．　皮膚：（０．１〜５％未満）発疹。

３）．　消化器：（０．１〜５％未満）便秘、悪心。

４）．　内分泌：（頻度不明）プロラクチン上昇［一部の外国臨床試験（慢性不眠症患者、プラセボ対照６ヵ月長期投与試験）では、本剤群でプラセボ群と比べて有意なプロラクチン値上昇が認められ、副作用としての血中プロラクチン上昇も本剤群で多かった。一方、国内臨床試験では、内分泌機能検査を実施した一部の症例（慢性不眠症患者、６ヵ月間長期投与試験）でプロラクチン値の上昇が認められたものの、副作用としての血中プロラクチン上昇は認められず、国内での発現頻度は不明である］。５）．　その他：（０．１〜５％未満）倦怠感、（頻度不明）自殺企図。

１．軽度から中等度肝機能障害のある患者［本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇する恐れがある］。

２．高齢者。

３．高度の睡眠時無呼吸症候群患者［これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない］。

４．脳器質的障害のある患者［これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない］。

８．１．　本剤の影響が翌朝以後に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。

８．２．　本剤の投与にあたっては、患者に対して生活習慣の改善を指導するとともに、投与開始２週間後を目処に入眠困難に対する有効性及び安全性を評価し、有用性が認められない場合には、投与中止を考慮し、漫然と投与しないこと。またその後も定期的に本剤の有効性及び安全性を評価した上で投与継続の要否を検討すること〔１７．１．１−１７．１．４参照〕。

８．３．　本剤の投与により、プロラクチン上昇があらわれることがあるので、月経異常、乳汁漏出又は性欲減退等が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　高度の睡眠時無呼吸症候群患者：これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない〔１７．３．１参照〕。

９．１．２．　脳器質的障害のある患者：これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない。

肝機能障害患者

９．３．１．　高度肝機能障害患者：投与しないこと（本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．２、１６．６．２参照〕。９．３．２．　軽度から中等度肝機能障害患者：本剤は主に肝臓で代謝されるため、本剤の血中濃度が上昇するおそれがある〔１６．６．２参照〕。

ＣＹＰ１Ａ２が本剤の代謝に関与する主な代謝酵素であり、ＣＹＰ２Ｃサブファミリー及びＣＹＰ３Ａ４もわずかに関与している。

１０．１．　併用禁忌：

フルボキサミンマレイン酸塩＜ルボックス、デプロメール＞〔２．３、１６．７．１参照〕［本剤の最高血中濃度・ＡＵＣが顕著に上昇するとの報告があり、併用により本剤の作用が強くあらわれるおそれがある（本剤の主な肝薬物代謝酵素であるＣＹＰ１Ａ２を強く阻害し、また、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用の影響も考えられる）］。

１０．２．　併用注意：

１）．　ＣＹＰ１Ａ２阻害剤（キノロン系抗菌薬等）［本剤の作用が強くあらわれる可能性がある（フルボキサミンマレイン酸塩との併用で顕著な本剤の血中濃度上昇が報告されており、その他のＣＹＰ１Ａ２阻害剤との併用においても、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。

２）．　ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤（フルコナゾール（アゾール系抗真菌薬）等）〔１６．７．２参照〕［本剤の作用が強くあらわれる可能性があり、フルコナゾールとの併用により本剤の最高血中濃度・ＡＵＣが上昇したとの報告がある（これらの薬剤の肝薬物代謝酵素阻害作用により、本剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある）］。３）．　ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（マクロライド系抗菌薬等、ケトコナゾール（アゾール系抗真菌薬）等）〔１６．７．３参照〕［本剤の作用が強くあらわれる可能性があり、ケトコナゾール（経口：国内未発売）との併用により本剤の最高血中濃度・ＡＵＣが上昇したとの報告がある（これらの薬剤の肝薬物代謝酵素阻害作用により、本剤の代謝を阻害し、血中濃度を上昇させる可能性がある）］。

４）．　ＣＹＰ誘導剤（リファンピシン（結核治療薬）等）〔１６．７．４参照〕［本剤の作用が減弱する可能性があり、リファンピシンとの併用により本剤の最高血中濃度・ＡＵＣが低下したとの報告がある（ＣＹＰ３Ａ４等の肝薬物代謝酵素を誘導することにより、本剤の代謝を促進し、血中濃度を減少させる可能性がある）］。５）．　アルコール（飲酒）［注意力・集中力・反射運動能力等の低下が増強することがある（アルコールが中枢神経抑制作用を示すため、本剤との相加作用が考えられる）］。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（高齢者においては血中濃度が上昇するおそれがある）〔１６．６．１参照〕。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットによる生殖試験（１５０ｍｇ／ｋｇ／日以上）において、胎仔横隔膜ヘルニア、胎仔骨格変異等の催奇形性がみられている）。（授乳婦）

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットでは乳汁中への移行が報告されている）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１３．１．　処置

過量投与時、血液透析は本剤の除去に有用ではないと考えられる〔１６．６．３参照〕。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

マウスに２年間強制経口投与した試験で、雄マウスの１００ｍｇ／ｋｇ／日以上及び雌マウスの３００ｍｇ／ｋｇ／日以上の群において肝腫瘍の発現増加がみられた。また、ラットに２年間強制経口投与した試験では、雄ラットにおいて２５０ｍｇ／ｋｇ／日以上の群で肝腫瘍及び良性精巣間細胞腫の発現増加がみられ、雌ラットでは６０ｍｇ／ｋｇ／日以上の群において肝腫瘍の発現増加がみられた。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 ラメルテオン錠８ｍｇ「日新」

有効成分 １錠中　ラメルテオン８ｍｇ

添加剤 乳糖水和物、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸カルシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、カルナウバロウ

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３．２　製剤の性状

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販売名 ラメルテオン錠８ｍｇ「日新」

性状 うすいだいだいみの黄色のフィルムコーティング錠

外形 ＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞

大きさ 錠径：７．１ｍｍ、錠厚：３．５ｍｍ、重量：１３５ｍｇ

本体表示 ラメルテオン　８　ＮＳ

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１８．１　作用機序

ラメルテオンは、メラトニンＭＴ１及びＭＴ２受容体に対する高い親和性を有するメラトニン受容体アゴニストであり、ヒトメラトニンＭＴ１及びＭＴ２受容体に対する親和性（Ｋｉ値）はそれぞれ１４．０ｐｍｏｌ／Ｌ及び１１２ｐｍｏｌ／Ｌ、フォルスコリン誘発ｃＡＭＰ生成反応を指標にしたアゴニスト活性のＩＣ５０値はそれぞれ２１．２ｐｍｏｌ／Ｌ及び５３．４ｐｍｏｌ／Ｌである。ラメルテオンはＧＡＢＡＡ受容体をはじめとするＧＡＢＡ、セロトニン、ドパミン、ノルアドレナリン及びアセチルコリンなどの神経伝達物質受容体に対して、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度で検出可能な親和性を示さない。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　生物学的同等性試験

ラメルテオン錠８ｍｇ「日新」とロゼレム錠８ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ラメルテオンとして８ｍｇ）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中主代謝物Ｍ‐ＩＩ濃度及び血漿中ラメルテオン（未変化体）濃度を測定した。生物学的同等性評価パラメータである血漿中Ｍ‐ＩＩのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−１２の薬剤間差の９０％信頼区間は、生物学的同等性の判定基準ｌｏｇ（０．８０）〜ｌｏｇ（１．２５）を満たした。また、副次評価対象物である血漿中ラメルテオンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−１２の薬剤間差の９０％信頼区間は、ｌｏｇ（０．８０）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であった。

以上より、ラメルテオン錠８ｍｇ「日新」とロゼレム錠８ｍｇは生物学的に同等であると判断した。

（１）主代謝物Ｍ‐ＩＩ

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　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−１２（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　　　　　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　　Ｔ１／２（ｈｒ）

ラメルテオン錠８ｍｇ「日新」　２０９．６±６４．０　　　　　　　　９０．４８２５±２５．５７４３　０．７１±０．２２　２．１８±０．３７

ロゼレム錠８ｍｇ　　　　　　　２０７．７±６１．３　　　　　　　　８５．５２３６±２３．６８７６　０．８２±０．３５　２．１９±０．３７

（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝４４）

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＜＜図省略＞＞

（２）ラメルテオン（未変化体）

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　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−１２（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　　　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　　Ｔ１／２（ｈｒ）

ラメルテオン錠８ｍｇ「日新」　４．０００±３．３９６　　　　　　　４．４４９２±３．６７４１　０．５６±０．２０　１．１９±０．２５

ロゼレム錠８ｍｇ　　　　　　　５．０６１±９．１７６　　　　　　　４．０５６４±４．３３３５　０．６７±０．２６　１．１８±０．２７

（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝４４）

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＜＜図省略＞＞

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

１６．２　吸収

１６．２．１　食事の影響

健康成人（１８例）にラメルテオン８ｍｇを空腹時又は食後に単回経口投与したとき、食後投与では空腹時投与に比べ未変化体のＣｍａｘは１６％低下した。また、Ｍ‐ＩＩのＣｍａｘは２６％低下、Ｔｍａｘは１時間の延長がみられた。［７．２参照］

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　高齢者における薬物動態

高齢者にラメルテオン１６ｍｇ注）を単回経口投与したとき、未変化体のＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｉｎｆ及びｔ１／２は、非高齢者と比べそれぞれ１．３倍、１．９倍及び１．７倍であった。Ｍ‐ＩＩのＡＵＣ０−ｉｎｆ及びｔ１／２は、非高齢者と比べそれぞれ１．３倍、１．４倍、Ｃｍａｘはほぼ同様であった。［９．８参照］

１６．６．２　肝機能障害患者における薬物動態

軽度、中等度の肝障害患者にラメルテオン１６ｍｇ注）を反復経口投与したとき、未変化体のＣｍａｘ、ＡＵＣ０−τ及びｔ１／２は、健康成人と比べそれぞれ２．５倍、３．６倍及び１．４倍並びに８．４倍、１０．７倍及び２．５倍であった。Ｍ‐ＩＩのＣｍａｘ、ＡＵＣ０−τ及びｔ１／２は、健康成人と比べそれぞれ０．９倍、１．３倍及び１．２倍並びに０．８倍、１．０倍及び１．７倍であった。なお、高度の肝障害患者における薬物動態は検討されていない（外国人データ）。［２．２、９．３．１、９．３．２参照］

１６．６．３　腎機能障害患者における薬物動態

軽度、中等度及び高度の腎障害患者、慢性的な血液透析患者にラメルテオン１６ｍｇ注）を反復経口投与したとき、未変化体及びＭ‐ＩＩのＣｍａｘ、ＡＵＣ０−τは、健康成人と比べ差はみられなかった。ｔ１／２は、高度の腎障害患者において未変化体、Ｍ‐ＩＩいずれも健康成人と比べ１．５倍、慢性的な血液透析患者においてＭ‐ＩＩで１．４倍であった（外国人データ）。［１３．１参照］

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　フルボキサミン

健康成人（２３例）を対象に、ラメルテオン８ｍｇをフルボキサミン（ＣＹＰ１Ａ２阻害剤）１日１回２００ｍｇの７日間反復経口投与の７日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｉｎｆは未変化体でそれぞれ約２，７００％及び８，２００％増加し、Ｍ‐ＩＩでそれぞれ約６６％減少、３１％増加した。一方、フルボキサミンの薬物動態には併用による影響は認められなかった（外国人データ）。［２．３、１０．１参照］

１６．７．２　フルコナゾール

健康成人（２４例）を対象に、ラメルテオン１６ｍｇ注）をフルコナゾール（ＣＹＰ２Ｃ９阻害剤）４日間反復経口投与（１日目は４００ｍｇ、その後１日１回２００ｍｇ）の４日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｉｎｆは未変化体でそれぞれ約１４４％及び１５２％、Ｍ‐ＩＩでそれぞれ約５５％及び１９９％増加した。ｔ１／２は未変化体及びＭ‐ＩＩでそれぞれ３３％及び９４％延長した（外国人データ）。［１０．２参照］

１６．７．３　ケトコナゾール

健康成人（２６例）を対象に、ラメルテオン１６ｍｇ注）をケトコナゾール（ＣＹＰ３Ａ４阻害剤）１日２回２００ｍｇの４日間反復経口投与の４日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｉｎｆは未変化体でそれぞれ約３６％及び８４％、Ｍ‐ＩＩでそれぞれ約２３％及び９３％増加した。ｔ１／２は未変化体及びＭ‐ＩＩでそれぞれ３１％及び５２％延長した（外国人データ）。［１０．２参照］

１６．７．４　リファンピシン

健康成人（２７例）を対象に、ラメルテオン３２ｍｇ注）をリファンピシン（ＣＹＰ誘導剤）１日１回６００ｍｇの１１日間反復経口投与の１１日目に併用投与したとき、単独投与時と比較してＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｉｎｆは未変化体でそれぞれ約８２％及び８１％、Ｍ‐ＩＩでそれぞれ約８１％及び８９％減少した（外国人データ）。［１０．２参照］

注）承認用量は１回８ｍｇである。