通常、成人にはレンボレキサントとして１日１回５ｍｇを就寝直前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、１日１回１０ｍｇを超えないこととする。

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　重度肝機能障害のある患者［レンボレキサントの血漿中濃度を上昇させるおそれがある］〔９．３．１、１６．６．２参照〕。

７．１．　効果不十分により、やむを得ず通常用量を超えて増量する場合には、１日１回１０ｍｇまでとすること。なお、通常用量を超えて増量する場合には、傾眠等の副作用が増加することがあるので、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与することとし、症状の改善に伴って減量に努めること。

７．２．　本剤は就寝の直前に服用させること。また、服用して就寝した後、睡眠途中で一時的に起床して仕事等で活動する可能性があるときは服用させないこと。７．３．　入眠効果の発現が遅れるおそれがあるため、本剤の食事と同時又は食直後の服用は避けること。

食後投与では、空腹時投与に比べ、レンボレキサントの投与直後の血漿中濃度低下することがある〔１６．２．１参照〕。

７．４．　ＣＹＰ３Ａを阻害する薬剤との併用により、レンボレキサントの血漿中濃度が上昇し、傾眠等の副作用が増強されるおそれがあるため、ＣＹＰ３Ａを中程度に阻害する薬剤との併用又はＣＹＰ３Ａを強力に阻害する薬剤との併用（フルコナゾール、エリスロマイシン、ベラパミル、イトラコナゾール、クラリスロマイシン等）は、患者の状態を慎重に観察した上で、本剤投与の可否を判断すること（なお、併用する場合は１日１回２．５ｍｇとすること）〔１０．２、１６．７．１、１６．７．２参照〕。７．５．　中等度肝機能障害患者では、レンボレキサントの血漿中濃度が上昇するため、１日１回５ｍｇを超えないこととし、慎重に投与すること〔９．３．２、１６．６．２参照〕。

７．６．　他の不眠症治療薬と併用したときの有効性及び安全性は確立されていない。

不眠症

不眠症。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用

１）．　神経系障害：（３％以上）傾眠（１０．７％）、頭痛（４．２％）、（１〜３％未満）浮動性めまい、睡眠時麻痺、（１％未満）注意力障害。２）．　精神障害：（１〜３％未満）異常な夢、悪夢、（１％未満）幻覚、錯乱状態、（頻度不明）睡眠時随伴症。

３）．　循環器：（１％未満）動悸。

４）．　消化器：（１〜３％未満）悪心、（１％未満）口内乾燥、腹痛。５）．　肝臓：（１％未満）ＡＬＴ上昇。

６）．　感覚器：（１％未満）回転性めまい、耳鳴、（頻度不明）眼痛。７）．　その他：（３％以上）倦怠感（３．１％）、（１〜３％未満）体重増加、（１％未満）食欲亢進、多汗症、血中トリグリセリド上昇、異常感、転倒、筋肉痛。

１．ナルコレプシー又はカタプレキシーのある患者［症状を悪化させる恐れがある］。２．軽度肝機能障害及び中等度肝機能障害のある患者［レンボレキサントの血漿中濃度を上昇させる恐れがある］。

３．重度腎機能障害のある患者［レンボレキサントの血漿中濃度を上昇させる恐れがある］。

４．脳器質的障害のある患者［作用が強く現れる恐れがある］。５．中等度呼吸機能障害及び重度呼吸機能障害を有する患者［これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない］。

８．１．　本剤の影響が服用の翌朝以後に及び、眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事させないように注意すること。

８．２．　症状が改善した場合は、本剤の投与継続の要否について検討し、本剤を漫然と投与しないよう注意すること。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　ナルコレプシー又はカタプレキシーのある患者：症状を悪化させるおそれがある。

９．１．２．　脳器質的障害のある患者：作用が強くあらわれるおそれがある。９．１．３．　中等度呼吸機能障害＜閉塞性睡眠時無呼吸および慢性閉塞性肺疾患を除く＞及び重度呼吸機能障害＜閉塞性睡眠時無呼吸および慢性閉塞性肺疾患を除く＞を有する患者：これらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない〔１７．１．２参照〕。

９．１．４．　中等度閉塞性睡眠時無呼吸及び重度閉塞性睡眠時無呼吸および中等度慢性閉塞性肺疾患及び重度慢性閉塞性肺疾患患者：長期投与におけるこれらの患者に対する使用経験がなく、安全性は確立していない〔１７．３．１参照〕。（腎機能障害患者）

９．２．１．　重度腎機能障害のある患者：レンボレキサントの血漿中濃度を上昇させるおそれがある〔１６．６．１参照〕。

肝機能障害患者

９．３．１．　重度肝機能障害のある患者：投与しないこと（レンボレキサントの血漿中濃度を上昇させるおそれがある）〔２．２、１６．６．２参照〕。９．３．２．　軽度肝機能障害及び中等度肝機能障害のある患者：レンボレキサントの血漿中濃度を上昇させるおそれがある〔７．５、１６．６．２参照〕。

レンボレキサントは主に薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａによって代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．　併用注意：

１）．　ＣＹＰ３Ａを阻害する薬剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、フルコナゾール、ベラパミル等）〔７．４、１６．７．１、１６．７．２参照〕［本剤の作用を増強させるおそれがある（レンボレキサントの代謝酵素であるＣＹＰ３Ａを阻害し、レンボレキサントの血漿中濃度を上昇させるおそれがある）］。２）．　ＣＹＰ３Ａを誘導する薬剤（リファンピシン、フェニトイン等）〔１６．７．３参照〕［本剤の作用を減弱させるおそれがある（レンボレキサントの代謝酵素であるＣＹＰ３Ａを誘導し、レンボレキサントの血漿中濃度を低下させるおそれがあり、リファンピシンとの併用により、レンボレキサントのＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）はそれぞれ９２％及び９７％減少した）］。

３）．　中枢神経抑制剤（フェノチアジン誘導体、バルビツール酸誘導体等）［中枢神経系に対する抑制作用を増強させるおそれがあるため、慎重に投与すること（本剤及びこれらの薬剤は中枢神経系に対する抑制作用を有するため、相互に作用を増強させるおそれがある）］。

４）．　アルコール（飲酒）〔１６．７．５参照〕［精神運動機能の相加的な低下を生じる可能性があるため、本剤服用時には、飲酒を避けさせること（アルコールとの併用によりレンボレキサントの血漿中濃度が上昇するおそれがあり、また、アルコールが中枢神経抑制作用を示すため、本剤との相加作用が考えられる）］。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（高齢者での薬物動態試験において、非高齢者と比較して血漿中濃度が高くなる傾向が認められており、また、一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い）〔１６．６．３参照〕。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（健康成人に１０ｍｇを経口投与した時に母乳中へ移行することが認められており、相対的乳児投与量（ＲＩＤ）は２％未満であった）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１３．１．　症状

本剤の過量投与に関する情報は少ない。健康成人に本剤７５ｍｇまでを投与した海外臨床試験で、用量依存的に傾眠の発現率が増加した。なお、１０ｍｇを超えて投与した臨床試験においては、筋緊張低下、光視症、低酸素症、初期不眠症、冷感等が認められた。１３．２．　処置

本剤の過量投与に対する特異的解毒剤はない。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 デエビゴ錠１０ｍｇ

有効成分 １錠中

レンボレキサント

１０ｍｇ

添加剤 黄色三二酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、ステアリン酸マグネシウム、タルク、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、マクロゴール６０００

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３．２　製剤の性状

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販売名 デエビゴ錠１０ｍｇ

剤形 フィルムコーティング錠

識別コード Ｌ◇Ｍ

１０

外形 表 ＜＜図省略＞＞

裏 ＜＜図省略＞＞

側面 ＜＜図省略＞＞

直径（ｍｍ） ７．１

質量（ｍｇ） １２７

厚さ（ｍｍ） ３．３

色 橙色

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１８．１　作用機序

レンボレキサントのヒトオレキシン１（ＯＸ１）及びオレキシン２（ＯＸ２）受容体に対するカルシウム流入試験のＫｉ値はそれぞれ８．１及び０．４８ｎｍｏｌ／Ｌであった。また、ヒト血漿中の代謝物（Ｍ１０）のオレキシン受容体への結合は、未変化体と同程度であった。

レンボレキサントは、覚醒を促進する神経ペプチドであるオレキシンＡ及びＢのＯＸ１及びＯＸ２受容体への結合を可逆的に阻害することにより、脳を覚醒状態から睡眠状態へ移行させ、睡眠を誘発すると考えられる。

１８．２　睡眠に対する作用

ラットにおいて、入眠潜時の短縮及び総睡眠時間の増加が認められた。また、総睡眠時間におけるレム睡眠時間の割合に影響は認められなかった。

１６．１　血中濃度

日本人健康成人男性に本剤２．５、１０、２５ｍｇ注）を１日１回１４日間反復投与したときの本剤１０ｍｇ投与時の投与後１４日目の血漿中濃度推移を添付文書の図１に、承認用量の範囲における初回投与時及び投与後１４日目の薬物動態パラメータを表１に示した。レンボレキサントのＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−２４ｈ）は投与量の増加に伴い増加した。本剤１０ｍｇ投与時の投与後１４日目におけるＣｍａｘは７０．２ｎｇ／ｍＬであり、投与後３時間及び８時間の血漿中レンボレキサント濃度はそれぞれ３１．４及び１７．９ｎｇ／ｍＬであった。

図１　健康成人に本剤１０ｍｇを反復投与したときの投与後１４日目の血漿中濃度推移（平均値＋標準偏差）

＜＜図省略＞＞

表１　本剤を反復投与したときの薬物動態パラメータ

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投与量（ｍｇ）　投与時期　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　ｔｍａｘ（ｈ）　　　　　　ＡＵＣ（０−２４ｈ）（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈ）

２．５　　　　　１日目　　１０．０（１．３６）　　１．５（１．０−４．０）　５４．８（１３．１）　　　　　　　　　　−

　　　　　　　　１４日目　１３．２（３．４０）　　１．３（０．５−２．０）　９５．６（２１．４）　　　　　　　　　　５０．６（１１．４）

１０　　　　　　１日目　　４６．５（２５．８）　　１．０（０．５−６．０）　２３１（４０．２）　　　　　　　　　　　−

　　　　　　　　１４日目　７０．２（３０．２）　　１．５（０．５−２．０）　４５９（１１０）　　　　　　　　　　　　４７．４（１３．９）

平均値（標準偏差）、ただしｔｍａｘは中央値（最小値−最大値）

２．５ｍｇ及び１０ｍｇ：ｎ＝６

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１６．２　吸収

１６．２．１　食事の影響

健康成人２４例に本剤１０ｍｇを単回投与したときのレンボレキサントのＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｔ）の幾何平均値の比（摂食下／絶食下）とその９０％信頼区間は、０．７７１［０．６８７、０．８６６］及び１．１８［１．０９、１．２８］であり、絶食下と比較して摂食下では、Ｃｍａｘは２３％低下し、ＡＵＣ（０−ｔ）は１８％増加した。また、ｔｍａｘ（中央値）は２時間遅延した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、絶食下及び摂食下ではそれぞれ５０．８時間及び５３．８時間であった（外国人データ）。［７．３参照］

１６．３　分布

血漿蛋白結合率（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、ヒト血漿）は８７．４〜８８．７％（検討濃度：１００〜１０００ｎｇ／ｍＬ）であった。

１６．４　代謝

レンボレキサントは主として代謝により消失し、Ｍ１０（Ｎ‐オキシド体）のみが薬物総関連曝露量の１０％を超える（１３％）代謝物であった。レンボレキサントと比較してＭ１０の薬理作用の寄与は小さかった。

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ代謝実験により、レンボレキサントの代謝には主にＣＹＰ３Ａが関与していることが示された。また、Ｍ１０はＣＹＰ３Ａを介した酸化代謝によって、レンボレキサントから生成することが示された。［１０．参照］

１６．５　排泄

健康成人男性８例に１４Ｃ標識‐レンボレキサント１０ｍｇを単回投与したとき、投与した放射能の総回収率は８６．５％であり、５７．４％が糞中、２９．１％が尿中に排泄された（外国人データ）。

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　腎機能障害患者

重度の腎障害患者（ＭＤＲＤ式に基づく推算糸球体濾過量［ｅＧＦＲ］が１５〜２９ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）８例に本剤１０ｍｇを単回投与したとき、レンボレキサントのＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の幾何平均値の比（腎障害患者／健康成人）とその９０％信頼区間は、１．０５［０．７７４、１．４２］及び１．５０［１．１３、１．９９］であり、健康成人と比較して重度の腎障害患者では、Ｃｍａｘは５％上昇し、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は５０％増加した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、健康成人及び重度の腎障害患者ではそれぞれ７０．０時間及び７４．８時間であった。また、主代謝物であるＭ１０のＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の幾何平均値の比（腎障害患者／健康成人）とその９０％信頼区間は、０．７２５［０．４８１、１．０９］及び１．３６［０．９８２、１．９０］であり、健康成人と比較して重度の腎障害患者では、Ｃｍａｘは２８％低下し、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は３６％増加した。Ｍ１０の最終消失半減期（平均値）は、健康成人及び重度の腎障害患者ではそれぞれ６４．０時間及び６４．７時間であった（外国人データ）。［９．２．１参照］

１６．６．２　肝機能障害患者

軽度及び中等度の肝障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコア５〜６及び７〜９）それぞれ８例に本剤１０ｍｇを単回投与したとき、レンボレキサントのＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の幾何平均値の比（肝障害患者／健康成人）とその９０％信頼区間は、Ｃｍａｘは、それぞれ１．５８［１．１８、２．１１］及び１．２２［０．９１５、１．６３］、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は、１．２５［０．８８０、１．７８］及び１．５４［１．０６、２．２２］であり、健康成人と比較して軽度及び中等度の肝障害患者では、Ｃｍａｘは、それぞれ５８％及び２２％上昇し、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は、２５％及び５４％増加した。

レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、健康成人、軽度及び中等度の肝障害患者ではそれぞれ６９．０時間、７８．７時間及び１０８時間であった。また、主代謝物であるＭ１０のＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の幾何平均値の比（肝障害患者／健康成人）とその９０％信頼区間は、Ｃｍａｘはそれぞれ０．９４７［０．６８４、１．３１］及び０．７６６［０．５５２、１．０６］、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は０．９５０［０．７０３、１．２８］及び１．０４［０．７５４、１．４２］であり、健康成人と比較して軽度及び中等度の肝障害患者では、Ｃｍａｘはやや低い値を示したが、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は類似していた。Ｍ１０の最終消失半減期（平均値）は、健康成人、軽度及び中等度の肝障害患者ではそれぞれ６４．３時間、６６．６時間及び９１．２時間であった。重度肝障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコア１０〜１５）での薬物動態は検討していない（外国人データ）。［２．２、７．５、９．３．１、９．３．２参照］

１６．６．３　高齢者

健康高齢者５例（６６〜７６歳）に本剤２５ｍｇ注）を１日１回１４日間反復投与したときのＤａｙ１４のレンボレキサントのＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−２４ｈ）の幾何平均値の比（健康高齢者／健康成人）とその９０％信頼区間は、１．１８［０．７７０、１．７９］及び１．１２［０．７６２、１．６４］であり、健康成人と比較して高齢者では、Ｃｍａｘは１８％上昇し、ＡＵＣ（０−２４ｈ）は１２％増加した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、健康成人及び健康高齢者ではそれぞれ４９．６時間及び６０．１時間であった（外国人データ）。

また、臨床第Ｉ〜ＩＩＩ相試験の健康成人及び不眠症患者を対象とした母集団薬物動態解析の結果、レンボレキサントのみかけのクリアランスは高齢者（６５歳以上）において２６％低値を示した（外国人データ）。［９．８参照］

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　イトラコナゾール

健康成人１５例にイトラコナゾール２００ｍｇを１日１回反復投与時に本剤１０ｍｇを単回投与したときのレンボレキサントのＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の幾何平均値の比（併用時／単独投与時）とその９０％信頼区間は、１．３６［１．１８、１．５７］及び３．７０［３．１８、４．３１］であり、単独投与時と比較して併用時では、Ｃｍａｘは３６％上昇し、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は２７０％増加した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ５４．４時間及び１１８時間であった。また、Ｍ１０のＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の幾何平均値の比（併用時／単独投与時）とその９０％信頼区間は、０．１３０［０．１０７、０．１５８］及び０．６２６［０．４６５、０．８４４］であった。Ｍ１０の最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ４８．１時間及び１５０時間であった（外国人データ）。［７．４、１０．２参照］

１６．７．２　フルコナゾール

健康成人１４例にフルコナゾール２００ｍｇを１日１回反復投与時に本剤１０ｍｇを単回投与したときのレンボレキサントのＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の幾何平均値の比（併用時／単独投与時）とその９０％信頼区間は、１．６２［１．３４、１．９７］及び４．１７［３．８３、４．５５］であり、単独投与時と比較して併用時では、Ｃｍａｘは６２％上昇し、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は３１７％増加した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ５５．４時間及び９９．５時間であった。また、Ｍ１０のＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の幾何平均値の比（併用時／単独投与時）とその９０％信頼区間は、０．５８０［０．５１３、０．６５７］及び２．３３［１．７３、３．１４］であった。Ｍ１０の最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ４５．５時間及び７８．６時間であった（外国人データ）。［７．４、１０．２参照］

１６．７．３　リファンピシン

健康成人１５例にリファンピシン６００ｍｇを１日１回反復投与時に本剤１０ｍｇを単回投与したときのレンボレキサントのＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の幾何平均値の比（併用時／単独投与時）とその９０％信頼区間は、０．０８５［０．０６７、０．１０７］及び０．０３４［０．０２６、０．０４５］であり、単独投与時と比較して併用時では、Ｃｍａｘは９２％低下し、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は９７％減少した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ４５．６時間及び１０．８時間であった。また、Ｍ１０のＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の幾何平均値の比（併用時／単独投与時）とその９０％信頼区間は、１．００［０．８８４、１．１３］及び０．１２７［０．１１２、０．１４５］であった。Ｍ１０の最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ３９．４時間及び４．０７時間であった（外国人データ）。［１０．２参照］

１６．７．４　ミダゾラム

健康成人２８例に本剤１０ｍｇを１日１回反復投与時にミダゾラム２ｍｇを単回投与したときのミダゾラムのＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の幾何平均値の比（併用時／単独投与時）とその９０％信頼区間は、１．１３［１．０３、１．２４］及び１．１３［１．０２、１．２５］であり、単独投与時と比較して併用時では、Ｃｍａｘは１３％上昇し、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は１３％増加した。ミダゾラムの最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ４．００時間及び４．２１時間であった（外国人データ）。

１６．７．５　アルコール

健康成人２１例に本剤１０ｍｇを単回投与時にアルコールを併用したとき、相加的な認知機能低下がみられた。また、アルコール併用によりレンボレキサントのＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−７２ｈ）の幾何平均値の比（併用時／単独投与時）とその９０％信頼区間は、１．３５［１．１４、１．６０］及び１．７０［１．５４、１．８９］であり、単独投与時と比較して併用時では、Ｃｍａｘは３５％上昇し、ＡＵＣ（０−７２ｈ）は７０％増加した。レンボレキサントの最終消失半減期（平均値）は、単独投与時及び併用時ではそれぞれ３３．９時間及び２９．９時間であった（外国人データ）。［１０．２参照］

注）本剤の承認された用法及び用量は「通常、成人にはレンボレキサントとして１日１回５ｍｇを就寝直前に経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、１日１回１０ｍｇを超えないこととする。」である。