１回１滴、１日２回点眼する。

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

緑内障、高眼圧症（他薬で効果不十分な場合）

次の疾患で、他の緑内障治療薬が効果不十分又は使用できない場合：緑内障、高眼圧症。

５．１．　プロスタグランジン関連薬やβ遮断薬等の他の緑内障治療薬で効果不十分又は副作用等で使用できない場合に本剤の使用を検討すること。５．２．　急性閉塞隅角緑内障に対し本剤を用いる場合には、薬物療法以外に手術療法等を考慮すること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用

１）．　眼：（５％以上）結膜充血（６９．０％）［通常、点眼時に一過性に発現するが、持続する場合には注意すること］、＊結膜炎（＊アレルギー性結膜炎を含む）、＊眼瞼炎（＊アレルギー性眼瞼炎を含む）［＊：長期投与においてアレルギー性結膜炎・眼瞼炎の発現頻度が高くなる傾向が認められている］、眼刺激、（０．１〜５％未満）角膜上皮障害（角膜びらん、点状角膜炎等）、眼そう痒、眼異常感、眼脂、眼痛、結膜濾胞、眼圧上昇、（頻度不明）眼瞼浮腫、霧視。

２）．　過敏症：（０．１〜５％未満）発疹、紅斑、（頻度不明）接触性皮膚炎。

特定の背景を有する患者に関する注意

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット：経口投与）で乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

１４．１．　薬剤交付時の注意

患者に対し次の点に注意するよう指導すること。

・　薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。

・　患眼を開瞼して結膜嚢内に点眼し、１〜５分間閉瞼して涙嚢部を圧迫させた後、開瞼すること。

・　他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも５分以上間隔をあけてから点眼すること。

・　本剤に含まれているベンザルコニウム塩化物はソフトコンタクトレンズに吸着されることがあるので、ソフトコンタクトレンズを装用している場合は点眼前にレンズを外し点眼後少なくとも５分以上間隔をあけてから再装用すること。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

臨床試験において、角膜厚減少＜可逆性＞する傾向が認められた。本剤投与による角膜厚の減少は可逆性であった。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

ウサギ１３週間反復点眼投与試験の２．０％（２回／日）投与群及びイヌ１３週間反復点眼投与試験の４．０％（４回／日）投与群において、水晶体前部の縫合線部に混濁を伴った不可逆性の水晶体線維変性像が認められた（水晶体におけるこれらの変化は、本剤のＲｈｏキナーゼ阻害作用によりアクチンストレスファイバーの形成阻害が起き、水晶体線維細胞への分化、その後の伸展、遊走が阻害されたため生じた変化であると考えられた）。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 グラナテック点眼液０．４％

有効成分 １ｍＬ中　リパスジル塩酸塩水和物　４．８９６ｍｇ

（リパスジルとして４．０ｍｇ）

添加剤 無水リン酸二水素Ｎａ、グリセリン、水酸化Ｎａ、濃ベンザルコニウム塩化物液５０

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３．２　製剤の性状

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販売名 グラナテック点眼液０．４％

性状 無色〜淡黄色澄明の液（無菌水性点眼剤）である。

ｐＨ ５．０〜７．０

浸透圧比 約１（生理食塩液に対する比）

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１８．１　作用機序

リパスジルの眼圧下降作用の機序として、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用に基づく線維柱帯−シュレム管を介する主流出路からの房水流出促進が示唆されている。

１８．２　Ｒｈｏキナーゼ阻害作用

リパスジルはＲｈｏキナーゼのアイソフォームであるヒトＲＯＣＫ‐１及びＲＯＣＫ‐２に対して選択的な阻害作用を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１８．３　主流出路からの房水流出促進作用

ウサギに本剤を単回点眼したとき、房水流出率は基剤投与群に比べて有意に増加した。一方、ぶどう膜強膜流量及び房水産生量に影響を及ぼさなかった。

１８．４　眼圧下降作用

ウサギにリパスジル塩酸塩水和物点眼液０．０６２５〜０．５％を、サルに０．１〜０．４％を単回点眼投与したとき、濃度依存的な眼圧下降効果が認められた。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　反復点眼

健康成人男性８例に本剤を両眼に１回１滴、１日２回７日間反復点眼したとき、リパスジル及び主代謝物Ｍ１（イソキノリン環１位の水酸化体）の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは添付文書の図と次の表のとおりであり、リパスジルの体循環への移行及び体内からの消失は速やかであった。

図　健康成人男性における反復点眼時の血漿中濃度推移

＜＜図省略＞＞

表　健康成人男性における反復点眼時の血漿中薬物動態パラメータ

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＼　　　　　　　　　　　ｔｍａｘ（ｈｒ）　　　　　　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　　　　　ＡＵＣ０−τ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈｒ）

リパスジル　点眼１日目　０．０８３［０．０］ｎ＝７　　０．４２０±０．２７８　ｎ＝８　０．１８３±０．１３５　ｎ＝８　　−

　　　　　　点眼７日目　０．０８３［５６．６］ｎ＝８　０．６２２±０．１６１　ｎ＝８　０．２３１±０．０９１　ｎ＝８　　０．４５５　ｎ＝１

Ｍ１　　　　点眼１日目　０．５００［３７．６］ｎ＝８　１．１９８±０．５８２　ｎ＝８　３．８３８±２．０８５　ｎ＝８　　−

　　　　　　点眼７日目　０．５００［３１．４］ｎ＝８　１．４６５±０．５０４　ｎ＝８　４．７６１±１．８６９　ｎ＝８　　２．１８９±０．４６５　ｎ＝８

平均値±標準偏差、ただし、ｔｍａｘは中央値［変動係数（％）］

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１６．２　吸収

一般に、点眼した薬物はそのほとんどが鼻涙管を通り経口投与と同様の経路での移行となるが、雄性白色ウサギにリパスジル塩酸塩水和物点眼液（リパスジルとして１．０％）５０μＬを単回片眼点眼したときには、最初の採血時点でリパスジルは最高血漿中濃度を示し（ｔｍａｘ：６．２６分、Ｃｍａｘ：６３．９ｎｇ／ｍＬ）、点眼後の循環血への薬物移行が速やかであることが示された。また、消失半減期は２４．９分と短かったが、生物学的利用率は９５．８％であり、高い体循環移行性を認めた。

１６．３　分布

１６．３．１　眼組織内移行

雄性有色ウサギに本剤（５０μＬ）を単回両眼点眼したとき、角膜及び眼房水では０．２５時間で最高濃度（６８１３５．４ｎｇ／ｇ及び４１２６．３９ｎｇ／ｍＬ）に達し、その後速やかに消失した。水晶体では０．５時間で最高濃度（１５４．３７ｎｇ／ｇ）に達し、その後緩やかに消失した。

雄性有色ウサギに１４Ｃ‐リパスジル塩酸塩点眼液１．０％（５０μＬ）を単回両眼点眼投与したとき、速やかに各眼組織に移行し、眼組織における放射能濃度は特にメラニン含有組織である虹彩・毛様体及び網膜・脈絡膜で高かった。１日２回７日間反復投与したとき、メラニン含有組織においては単回投与時と比較して放射能濃度が明らかに高くなったが、いずれの眼組織においても放射能濃度が消失する傾向が認められた。

１６．４　代謝

ヒトでは主に肝臓においてアルデヒドオキシダーゼによりＭ１へ代謝され、またわずかにＣＹＰ３Ａ４／５及びアルデヒドオキシダーゼによりＭ２（ホモピペラジン環５位の酸化体）へ代謝され、続けてアルデヒドオキシダーゼによりＭ６（イソキノリン環１位の水酸化及びホモピペラジン環５位の酸化体）へと代謝されることが示された。また、リパスジルはＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ３Ａ４／５によりＭ４（ホモピペラジン環ニトロン体）へ代謝され、その他Ｍ３（イソキノリン環Ｎ‐オキシド体）及びＭ２を経由してＭ５（ホモピペラジン環５位の酸化及びイソキノリン環Ｎ‐オキシド体）へ代謝される経路が推察された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、ｉｎ　ｖｉｖｏ）。

１６．５　排泄

健康成人男性８例に本剤１滴を両眼に単回点眼投与したとき、リパスジル及び代謝物Ｍ１の４８時間までの尿中排泄率（平均値）はそれぞれ１．３４％、４８．６８％であった。リパスジルとしての尿中への排泄はわずかであり、尿中排泄の大部分が代謝物Ｍ１であった。それらの尿中排泄量の大部分は単回投与１２時間後までに排泄された。また、代謝物Ｍ２の総尿中排泄率はごくわずかであった。