ニルバジピンとして、通常、成人には１回２〜４ｍｇを１日２回経口投与する。

２．１．　頭蓋内出血で止血が完成していないと推定される患者［出血を助長するおそれがある］。

２．２．　脳卒中急性期で頭蓋内圧亢進している患者［頭蓋内圧の亢進を増悪するおそれがある］。

２．３．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．４．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

腎機能正常者と同じ

本態性高血圧症

本態性高血圧症。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　肝機能障害（０．１％未満）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ−ＧＴＰ上昇等の肝機能障害があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用

１）．　肝臓：（０．１〜５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ−Ｐ上昇。２）．　循環器：（０．１〜５％未満）動悸、頻脈、（０．１％未満）房室ブロック、心房細動、期外収縮、徐脈、血圧低下。

３）．　精神神経系：（０．１〜５％未満）頭痛、頭重、めまい、ふらつき、立ちくらみ、（０．１％未満）眠気、不眠、しびれ、振戦。

４）．　消化器：（０．１〜５％未満）食欲不振、腹痛、腹部不快感、悪心、（０．１％未満）嘔吐、便秘、下痢、口内炎、口渇、胸やけ。

５）．　腎臓：（０．１〜５％未満）クレアチニン上昇、（０．１％未満）ＢＵＮ上昇。６）．　過敏症：（０．１〜５％未満）発疹、そう痒感、（０．１％未満）光線過敏症。７）．　口腔：（０．１％未満）歯肉肥厚。

８）．　その他：（０．１〜５％未満）潮紅、熱感、ほてり、のぼせ、浮腫、倦怠感、（０．１％未満）胸痛、胸部不快感、頻尿、耳鳴、血清コレステロール上昇、咳嗽、結膜充血。

発現頻度は、承認時までの臨床試験及び使用成績調査結果に基づいている。

１．肝機能障害のある患者［本剤は主に肝臓で代謝されることから、血中濃度が高くなることがある］。

２．高齢者。

８．１．　Ｃａ拮抗剤の投与を急に中止したとき、症状が悪化した症例が報告されているので、本剤の休薬を要する場合は徐々に減量し、観察を十分に行うこと。また、患者に医師の指示なしに服薬を中止しないように注意すること。

８．２．　降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

特定の背景を有する患者に関する注意

肝機能障害患者

肝機能障害患者：本剤は主に肝臓で代謝されることから、血中濃度が高くなることがある。

本剤は主として肝薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．　併用注意：

１）．　他の血圧降下剤［血圧降下作用が増強することがある（薬理学的な相加作用による）］。

２）．　シメチジン［本剤の作用が増強するおそれがあるが、ただし、本剤に関する症例報告はない（シメチジンが薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４を阻害するため、本剤の血中濃度を上昇させる）］。

３）．　リトナビル、サキナビル、イトラコナゾール、グレープフルーツジュース［本剤の作用が増強するおそれがあるが、ただし、本剤に関する症例報告はない（相手薬が薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４を阻害するため、本剤の血中濃度を上昇させるおそれがある）］。４）．　タクロリムス、シクロスポリン［相手薬及び本剤の作用が増強するおそれがあるが、ただし、本剤に関する症例報告はなく、相手薬の血中濃度に注意すること（本剤及び相手薬が薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４で代謝されるため相互に代謝が阻害され、相手薬及び本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）］。

５）．　リファンピシン［本剤の作用が減弱するおそれがあるが、ただし、本剤に関する症例報告はない（リファンピシンが薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４を誘導するため、本剤の血中濃度を低下させる）］。

低用量から投与を開始し、経過を十分に観察しながら慎重に投与することが望ましい（一般的に過度の降圧は好ましくないとされている）。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で妊娠末期に投与すると妊娠期間延長及び分娩時間延長することが報告されている〔２．３参照〕。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている）。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 有効成分（１錠中） 添加剤

ニルバジピン錠４ｍｇ「ＪＧ」 日局　ニルバジピン　４ｍｇ 乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、マクロゴール６０００、黄色三二酸化鉄

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３．２　製剤の性状

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販売名 色・剤形 外形・大きさ・重量 識別コード

ニルバジピン錠４ｍｇ「ＪＧ」 帯褐黄色のフィルムコーティング錠 表面 裏面 側面 ＪＧ　Ｅ０４

＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞

直径 厚さ 重量

８．２ｍｍ ３．９ｍｍ １８０ｍｇ

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１８．１　作用機序

膜電位依存性Ｌ型カルシウムチャネルに特異的に結合し、細胞内へのカルシウムの流入を減少させることにより、冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬（ベラパミルやジルチアゼム）と比較すると、血管選択制が高く、心収縮力や心拍数に対する抑制作用は弱い。

１８．２　降圧作用

１８．２．１　腎性高血圧ラット、高血圧自然発症ラット、ＤＯＣＡ／Ｓａｌｔ高血圧ラットに経口投与したとき有意な降圧作用が認められ、高血圧自然発症ラットに３カ月間連続投与すると加齢に伴う血圧の上昇を用量依存的に抑制した。

１８．２．２　本態性高血圧症患者に投与した場合、投与後２週目には血圧が有意に下降し、１年間の長期投与例でも耐薬性を生じることなく安定した降圧効果が認められた。

１８．２．３　本態性高血圧症患者に投与した場合、血圧の日内変動には大きな変化は認められなかった。

１８．３　心機能及び血行動態に対する作用

１８．３．１　高血圧自然発症ラットに３カ月間連続投与することにより、左室重量の減少が認められた。

１８．３．２　本態性高血圧症患者において、６週間の連続投与時では血圧の下降、末梢血管抵抗の減少が認められ、脈拍数・心拍出量の増加は認められなかった。しかし、初回投与時では血圧の下降、末梢血管抵抗の減少及び脈拍数・心拍出量の増加が認められた。

１８．４　静脈伸展性に対する作用

高血圧自然発症ラットに３カ月間連続投与すると静脈の緊張度は低下し、伸展性の改善が認められた。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

健康成人男子にニルバジピン２ｍｇ及び４ｍｇを単回経口投与した場合、血漿中濃度の薬物動態パラメータは次表のとおりである。

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　　　　Ｔｍａｘ（ｈ）　　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈ）

２ｍｇ　１．５±０．８４　　１．４８±０．４７　　　１０．７±２．３

４ｍｇ　１．０８±０．４９　３．４８±０．５３　　　１０．９±２．４

（ｎ＝６、平均±Ｓ．Ｅ．）

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１６．１．２　生物学的同等性試験

〈ニルバジピン錠２ｍｇ「ＪＧ」〉

ニルバジピン錠２ｍｇ「ＪＧ」とニバジール錠２ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ２錠（ニルバジピンとして４ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

＜＜図省略＞＞

薬物動態パラメータ

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　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−２４（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　Ｔ１／２（ｈｒ）

ニルバジピン錠２ｍｇ「ＪＧ」　１３．９±７．２　　　　　　　　　　４．０±２．３　　　　　１．１±０．３　　２．９±１．５

ニバジール錠２ｍｇ　　　　　　１４．３±６．６　　　　　　　　　　３．９±２．１　　　　　１．３±０．７　　５．３±１４．０

（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝２９）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

〈ニルバジピン錠４ｍｇ「ＪＧ」〉

ニルバジピン錠４ｍｇ「ＪＧ」とニバジール錠４ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ニルバジピンとして４ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

＜＜図省略＞＞

薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−２４（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　Ｔ１／２（ｈｒ）

ニルバジピン錠４ｍｇ「ＪＧ」　１４．３±７．１　　　　　　　　　　４．１±２．７　　　　　１．１±０．４　　２．８±１．２

ニバジール錠４ｍｇ　　　　　　１５．１±９．０　　　　　　　　　　４．３±３．２　　　　　１．２±０．５　　２．９±１．６

（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝２９）

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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

１６．３　分布

１６．３．１　血漿蛋白結合率

１４Ｃ標識ニルバジピンを用いて平衡透析法で求めたニルバジピンのヒトにおけるｉｎ　ｖｉｔｒｏ血漿蛋白結合率は１０〜１００ｎｇ／ｍＬの血漿中濃度範囲で一定で、９７．５〜９８．７％であった。

１６．４　代謝

ニルバジピンの主な代謝経路は肝薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４によるジヒドロピリジン環の酸化、さらにそれに続くエステル基の加水分解及びメチル基の水酸化である。［１０．参照］

１６．５　排泄

健康成人男子にニルバジピン４ｍｇを単回経口投与した場合、３２時間までの尿中に代謝物が投与量の６５．３％排泄され、うち３位カルボキシピリジン体が投与量の５８．０％で未変化体は検出されなかった。