〈高血圧症、腎実質性高血圧症〉

通常、成人にはエホニジピン塩酸塩エタノール付加物として１日２０〜４０ｍｇを１〜２回分割経口投与する。

年齢、症状に応じて適宜増減する。

なお、十分な降圧効果が得られない場合でも１日最大量は６０ｍｇまでとする。〈狭心症〉

通常、成人にはエホニジピン塩酸塩エタノール付加物として１日４０ｍｇを１回（食後）経口投与する。

年齢、症状に応じて適宜増減する。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

腎機能正常者と同じ

高血圧症、腎実質性高血圧症、狭心症

１）．　高血圧症、腎実質性高血圧症。

２）．　狭心症。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　洞不全症候群、房室接合部調律、房室ブロック（いずれも頻度不明）。１１．１．２．　ショック（頻度不明）：過度の血圧低下によりショックを起こすことがある。

１１．２．　その他の副作用

１）．　肝臓：（０．１〜５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＬＤＨ上昇、Ａｌ−Ｐ上昇、（０．１％未満）ビリルビン上昇。

２）．　腎臓：（０．１〜５％未満）ＢＵＮ上昇、血清クレアチニン上昇、尿蛋白上昇。３）．　血液：（０．１〜５％未満）ヘモグロビン減少、ヘマトクリット値減少、赤血球減少、（０．１％未満）好酸球増多、白血球減少、血小板減少。４）．　過敏症：（０．１〜５％未満）発疹、そう痒感。

５）．　循環器：（０．１〜５％未満）顔のほてり、顔面潮紅、動悸、胸痛、血圧低下、（０．１％未満）熱感、徐脈、発汗、頻脈、心房細動、期外収縮。６）．　精神神経系：（０．１〜５％未満）頭痛、頭重、めまい、立ちくらみ、ふらつき、（０．１％未満）眠気、しびれ感、耳鳴。

７）．　消化器：（０．１〜５％未満）悪心、胃部不快感、腹痛、（０．１％未満）嘔吐、便秘、（頻度不明）下痢。

８）．　口腔：（頻度不明）歯肉肥厚。

９）．　その他：（０．１〜５％未満）全身倦怠感、血清総コレステロール上昇、ＣＫ上昇、尿酸上昇、血清カリウム低下、（０．１％未満）頻尿、浮腫、トリグリセライド上昇。

発現頻度の算出には使用成績調査を含む。

１．重篤な肝機能障害のある患者［血中濃度が上昇することがある］。２．高齢者［過度の降圧が起こる恐れがある］。

３．過度に血圧の低い患者［更に血圧が下降する恐れがある］。４．洞機能不全のある患者［洞性徐脈、洞停止等を悪化・誘発させる恐れがある］。

８．１．　カルシウム拮抗剤の投与を急に中止したとき、症状が悪化した症例が報告されているので、本剤の休薬を要する場合は徐々に減量し、観察を十分に行うこと。また、患者に医師の指示なしに服薬を中止しないように注意すること。８．２．　降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　過度に血圧の低い患者：さらに血圧が下降するおそれがある。９．１．２．　洞機能不全のある患者：洞性徐脈、洞停止等を悪化・誘発させるおそれがある。

肝機能障害患者

９．３．１．　重篤な肝機能障害のある患者：血中濃度が上昇することがある。

１０．２．　併用注意：

１）．　他の降圧剤、β遮断剤［降圧作用が増強することがあるので、定期的に血圧を測定し、両剤の用量を調節する（相加的に作用（降圧作用）を増強させる）］。２）．　シメチジン［他のカルシウム拮抗剤（ニフェジピン等）でシメチジンとの併用により、カルシウム拮抗剤の血中濃度上昇による副作用があらわれることが報告されているため、本剤においても本剤の血中濃度上昇による副作用＜顔面潮紅・顔のほてり等＞があらわれる可能性があるので、定期的に臨床症状を観察し、異常が認められた場合には、本剤の減量もしくは投与を中止する（シメチジンがカルシウム拮抗剤の代謝酵素（チトクロームＰ４５０）を阻害することにより、カルシウム拮抗剤の血中濃度を上昇させる）］。３）．　グレープフルーツジュース〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を注意深く観察し、過度の血圧低下等の症状が認められた場合には、本剤を減量するなど適切な処置を行い、また、グレープフルーツジュースとの同時服用をしないように指導する（発現機序の詳細は不明であるが、グレープフルーツジュースに含まれる成分がカルシウム拮抗剤の代謝酵素（チトクロームＰ４５０）を抑制し、クリアランスを低下させるためと考えられている）］。４）．　タクロリムス［タクロリムスの血中濃度上昇による症状＜腎機能障害等＞があらわれることがあるので、患者の状態を注意深く観察し、異常が認められた場合にはタクロリムスの用量を調節又は本剤の投与を中止するなど適切な処置を行う（発現機序の詳細は不明であるが、本剤がタクロリムスの代謝酵素（チトクロームＰ４５０）を阻害することにより、タクロリムスの血中濃度を上昇させると考えられる）］。

低用量（２０ｍｇ／日）から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与し、過度の降圧作用や副作用が認められた場合には投与量を１／２にするなどの減量の処置を行うこと（一般に過度の降圧は好ましくないとされている）。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物試験（ラット）で親動物、出生仔に体重増加抑制が報告されている）〔２．禁忌の項参照〕。（授乳婦）

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物試験（ラット）で母乳中へ移行することが報告されている）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

ＣＡＰＤ（持続的外来腹膜透析）施行中の患者の透析排液が混濁することがあるので、腹膜炎等との鑑別に留意する。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 ランデル錠２０

有効成分 １錠中

エホニジピン塩酸塩エタノール付加物

２０ｍｇ

添加剤 ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、ジメチルポリシロキサン（内服用）、カルナウバロウ、その他１成分

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３．２　製剤の性状

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販売名 ランデル錠２０

色・剤形 白色〜微黄白色のフィルムコーティング錠

外形 表面 ＜＜図省略＞＞

裏面 ＜＜図省略＞＞

側面 ＜＜図省略＞＞

直径 約８．２ｍｍ

厚さ 約３．８ｍｍ

質量 約１７７．０ｍｇ

識別コード ＮＺ２

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１８．１　作用機序

細胞膜の膜電位依存性Ｃａチャンネルに結合することにより細胞内へのＣａ流入を抑制し、冠血管や末梢血管を拡張させる。そのカルシウム拮抗作用の発現をウサギ大動脈より膜標本を調製し、Ｃａチャンネルに対する結合性並びに解離速度を測定した結果、エホニジピン塩酸塩の結合は３Ｈ‐ニトレンジピンの結合に比べて非常にゆっくりであった。また、Ｃａチャンネルに拮抗するニカルジピン塩酸塩を過剰に添加した場合、ニトレンジピンは速やかに解離したが、エホニジピン塩酸塩はゆっくりであった。

１８．２　降圧作用

各種高血圧症病態モデル（高血圧自然発生ラット、ＤＯＣＡ‐食塩負荷高血圧ラット、腎性高血圧ラット・イヌ）への経口投与において、緩徐で持続的な降圧作用が認められた。

本態性高血圧症患者に投与した場合、２４時間にわたる良好な降圧効果を示し、血圧・脈拍数の日内変動や日内較差には有意な変化はみられず、血圧日内変動パターンには影響を及ぼさなかった。

１８．３　心血行動態に対する作用

麻酔イヌの静脈内投与により、椎骨動脈及び冠状動脈血流量が選択的に増加し、心拍出量及び１回心拍出量の増加、総末梢血管抵抗の減少を示した。

本態性高血圧症患者に投与したところ、３時間後心拍出量にほとんど影響を与えることなく総末梢血管抵抗の減少を示した。

１８．４　腎血行動態に対する作用

本態性高血圧症患者に投与し、腎循環動態をクロスオーバー法にてプラセボと比較した結果、腎血管抵抗の有意な減少（ｐ＜０．０５）と腎血流量の有意な増加（ｐ＜０．０５）が認められ、糸球体濾過値については増加傾向が確認された。

１８．５　抗狭心症作用

各種狭心症モデル（ラット）への静脈内投与において、心電図の虚血性変化を改善した。

労作及び労作兼安静狭心症患者に経口投与した場合、運動負荷による心電図の虚血性変化を改善し、最大運動時間を延長した。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

（１）健康成人男性に本剤１０、２０、４０ｍｇ（２０ｍｇ錠×２）を空腹時に単回経口投与した時の血漿中未変化体濃度は、投与後１．４〜２．２時間で最高濃度に達し、Ｔ１／２は約２時間であった。血漿中未変化体濃度推移は添付文書の図１の通りである。

図１　血漿中未変化体濃度

＜＜図省略＞＞

（２）健康成人男性１４例に本剤２０ｍｇ錠を２錠及び４０ｍｇ錠１錠を空腹時に単回経口投与した時のエホニジピン塩酸塩の血漿中未変化体濃度を添付文書の図２に、薬物動態パラメータを表１に示す。

図２　血漿中未変化体濃度

＜＜図省略＞＞

表１　薬物動態パラメータ

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記号　投与量　　　　　ｎ　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　　ＡＵＣ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）

●　　２０ｍｇ錠２錠　１４　１５．２９±８．９２　　２．７１±１．１４　４３．７３±２４．６１

○　　４０ｍｇ錠１錠　１４　１４．２３±８．３１　　３．０７±０．９２　４１．５６±２１．５２

（測定法：液体クロマトグラフ法）（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．）

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算出したＣｍａｘ、ＡＵＣを分散分析した結果、両製剤における生物学的同等性が認められた。

１６．１．２　反復投与

健康成人男性６例に本剤４０ｍｇ（２０ｍｇ錠×２）を食後に７日間連続投与した時の連続投与終了時の最高血中濃度到達時間は２．７±０．３３時間であり、最高血中濃度は１４．１±２．４８ｎｇ／ｍＬであった。未変化体の濃度推移は１回目経口投与後と最終投与後でほとんど差がなく、反復投与によって薬物動態学的パラメータに大きな変動は認められなかった。

１６．３　分布

ヒト血清蛋白との結合をゲル濾過法で測定した結果、１４Ｃ‐エホニジピン塩酸塩エタノール付加物を２００〜２０００ｎｇ／ｍＬになるように添加した血清における蛋白結合率は９９．４〜９９．８％であった。

１６．５　排泄

健康成人男性６例に本剤４０ｍｇ（２０ｍｇ錠×２）を単回経口投与したとき、尿中には未変化体は検出されず、投与後２４時間までに投与量の約１．６％が代謝物として排泄された。糞中には未変化体はほとんど検出されなかった。

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　腎機能障害患者

血清クレアチニン２．０ｍｇ／ｄｌ未満の軽症・中等症本態性高血圧症患者（ＥＨ群）と血清クレアチニン値２．０ｍｇ／ｄｌ以上、かつ持続的な尿蛋白陽性を示す腎機能障害を伴う高血圧症患者（ＲＨ群）を対象に本剤の腎機能障害による薬物動態に及ぼす影響について検討した。試験方法は、１週間以上の入院観察期間の後、本剤２０ｍｇを空腹時単回経口投与した。さらに、１日以上の観察期間をおき、本剤３０ｍｇを単回経口投与した。ＥＨ群とＲＨ群でそれぞれ２０ｍｇ投与６例及び３０ｍｇ投与５例を対象に解析した結果、両群の薬物動態学的パラメータ（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、Ｔ１／２）に有意な差は認められなかった。

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　グレープフルーツジュース

健康成人男性１９例に本剤４０ｍｇ（２０ｍｇ錠×２）を空腹時に水又はグレープフルーツジュースで単回経口投与したときのエホニジピン塩酸塩の血漿中未変化体濃度を添付文書の図３に、薬物動態パラメータを表２に示す。

図３　血漿中未変化体濃度

＜＜図省略＞＞

表２　薬物動態パラメータ

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記号　投与　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｎ　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　ＡＵＣ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）

●　　２０ｍｇ錠２錠＋水　　　　　　　　　　　　１９　１８．５±７．４　　　　２．４±０．９　　６７．０±２８．３

▲　　２０ｍｇ錠２錠＋グレープフルーツジュース　１９　２８．６±１０．３　　　３．３±１．０　　１１２．１±４３．７

（測定法：液体クロマトグラフ法）（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．）

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算出した薬物動態パラメータを検定（ｐａｉｒｅｄｔ‐ｔｅｓｔ）した結果、グレープフルーツジュースでの投与において有意なＣｍａｘ、ＡＵＣの増加及びＴｍａｘの延長が認められた（各ｐ＜０．００１、ｐ＜０．００１、ｐ＝０．００７）。［１０．２参照］