通常、成人にはエサキセレノンとして２．５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、効果不十分な場合は、５ｍｇまで増量することができる。

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　高カリウム血症の患者もしくは本剤投与開始時に血清カリウム値が５．０ｍＥｑ／Ｌを超えている患者［高カリウム血症を増悪させるおそれがある］。２．３．　重度腎機能障害（ｅＧＦＲ　３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満）のある患者〔９．２．１参照〕。

２．４．　カリウム保持性利尿剤投与中（スピロノラクトン、トリアムテレン、カンレノ酸カリウム）、アルドステロン拮抗剤投与中（エプレレノン）又はカリウム製剤投与中（塩化カリウム、グルコン酸カリウム、アスパラギン酸カリウム、ヨウ化カリウム、酢酸カリウム）の患者〔１０．１参照〕。

７．１．　本剤の投与中に血清カリウム値が５．０ｍＥｑ／Ｌを超えた場合には減量を考慮し、血清カリウム値が５．５ｍＥｑ／Ｌ以上の場合は減量ないし中止し、血清カリウム値が６．０ｍＥｑ／Ｌ以上の場合には直ちに中止すること〔１１．１．１参照〕。７．２．　中等度腎機能障害（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満）のある患者及びアルブミン尿を伴う糖尿病又は蛋白尿を伴う糖尿病患者では、１．２５ｍｇを１日１回投与から開始し、血清カリウム値など患者の状態に応じて、投与開始から４週間以降を目安に２．５ｍｇを１日１回投与へ増量し、効果不十分な場合は、５ｍｇまで増量することができる。臨床試験で実施された血清カリウム値及びｅＧＦＲに基づく調節については「１７．臨床成績」の項を参照すること〔９．１．１、９．２．２、１７．１．５、１７．１．６参照〕。

30≦CCr<60：1日1.25mgから開始し、4週間以降を目安に1日1回2.5mgへ増量。最大1日5mg

CCr<30：禁忌（高K血症を誘発させる恐れがある）

高血圧症

高血圧症。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　高カリウム血症（１．７％）〔７．１、８．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　血液：（１％未満）貧血、血小板数減少、白血球数減少。２）．　代謝：（１％以上）血清カリウム値上昇、血中尿酸増加、高尿酸血症、（１％未満）痛風、（頻度不明）低ナトリウム血症。

３）．　精神神経系：（１％未満）めまい、頭痛。

４）．　消化器：（頻度不明）下痢、悪心。

５）．　過敏症：（頻度不明）発疹。

６）．　肝臓：（１％未満）肝機能異常、γ−ＧＴＰ上昇。７）．　泌尿器：（１％未満）腎機能障害、ＧＦＲ減少、血中クレアチニン増加、ＢＵＮ上昇。

８）．　その他：（１％未満）異常感、低血圧。

８．１．　高カリウム血症があらわれることがあるので、血清カリウム値を原則として投与開始前、投与開始後（又は用量調節後）２週以内及び約１ヵ月時点に測定し、その後も定期的に測定すること〔９．１．１、９．２．２、９．８．２、１０．２、１１．１．１参照〕。

８．２．　降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　アルブミン尿を伴う糖尿病又は蛋白尿を伴う糖尿病患者：より頻回に血清カリウム値を測定すること（高カリウム血症の発現リスクが高まるおそれがある）〔７．２、８．１、１７．１．６参照〕。

腎機能障害患者

９．２．１．　重度腎機能障害（ｅＧＦＲ　３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満）のある患者：投与しないこと（高カリウム血症を誘発させるおそれがあり、重度の腎機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔２．３参照〕。９．２．２．　中等度腎機能障害（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満）のある患者：より頻回に血清カリウム値を測定すること（高カリウム血症の発現リスクが高まるおそれがある）〔７．２、８．１、１７．１．５参照〕。

肝機能障害患者

９．３．１．　重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：血中濃度が上昇するおそれがある（重度の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない）。

本剤は主に薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａで代謝される。

１０．１．　併用禁忌：

１）．　カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン＜アルダクトンＡ＞、トリアムテレン＜トリテレン＞、カンレノ酸カリウム＜ソルダクトン＞）、アルドステロン拮抗剤（エプレレノン＜セララ＞）〔２．４参照〕［血清カリウム値が上昇するおそれがある（カリウム貯留作用が増強するおそれがある）］。

２）．　カリウム製剤（塩化カリウム＜製剤＞、グルコン酸カリウム＜製剤＞＜グルコンサンＫ＞、アスパラギン酸カリウム＜製剤＞＜アスパラカリウム、アスパラ＞、ヨウ化カリウム＜製剤＞、酢酸カリウム＜製剤＞）〔２．４参照〕［血清カリウム値が上昇するおそれがある（カリウム貯留作用が増強するおそれがある）］。１０．２．　併用注意：

１）．　アンジオテンシン変換酵素阻害剤（イミダプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩等）、アンジオテンシン２受容体拮抗剤（オルメサルタン　メドキソミル、アジルサルタン、テルミサルタン等）、アリスキレンフマル酸塩、シクロスポリン、タクロリムス、ドロスピレノン配合剤〔８．１参照〕［血清カリウム値が上昇するおそれがあるので、より頻回に血清カリウム値を測定するなど十分に注意すること（カリウム貯留作用が増強するおそれがある）］。

２）．　強いＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、エンシトレルビル　フマル酸等）〔８．１、１６．７．１参照〕［血清カリウム値の上昇を誘発するおそれがあるので、より頻回に血清カリウム値を測定するなど注意すること（ＣＹＰ３Ａ阻害剤が本剤の代謝を阻害し、本剤の血漿中濃度が上昇する）］。３）．　強いＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン等、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ））〔１６．７．２参照〕［本剤の作用が減弱するおそれがあるので、本剤投与時は、これらの薬剤・食品との併用を可能な限り避けること（ＣＹＰ３Ａ誘導剤が本剤の代謝を促進し、本剤の血漿中濃度が減少する）］。

４）．　リチウム製剤（炭酸リチウム）［リチウム中毒を起こすおそれがあるので、血中リチウム濃度に注意すること（明確な機序は不明であるが、ナトリウムイオン不足はリチウムイオンの貯留を促進するといわれているため、ナトリウム排泄を促進することにより起こると考えられる）］。

５）．　非ステロイド性消炎鎮痛剤（インドメタシン等）〔８．１参照〕［本剤の降圧作用の減弱や、腎機能障害患者では高カリウム血症があらわれるおそれがある（明確な機序は不明であるが、プロスタグランジン産生が抑制されることによって、ナトリウム貯留作用による降圧作用の減弱、カリウム貯留作用による血清カリウム値の上昇が起こると考えられる＜危険因子＞腎機能障害）］。

６）．　ミトタン［ミトタンの作用を阻害するおそれがある（明確な機序は不明であるが、ミトタンの薬効を類薬（スピロノラクトン）が阻害するとの報告がある）］。

９．８．１．　一般に過度の降圧は好ましくないとされている（脳梗塞等が起こるおそれがある）。

９．８．２．　より頻回に血清カリウム値を測定すること（一般に腎機能が低下していることが多く、高カリウム血症の発現リスクが高まるおそれがある）〔８．１参照〕。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠ラットで１４Ｃ−エサキセレノン単回経口投与後の放射能の胎仔への移行が認められており、また、ラット及びウサギで催奇形性はみられていないが、ラットで黄体数低値、着床数低値、生存胚数低値及び出生仔体重低値が認められている）。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（授乳期ラットで１４Ｃ−エサキセレノン単回経口投与後の放射能の乳汁中への移行が認められている）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１４．１．　薬剤交付時の注意

１４．１．１．　ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

取扱い上の注意

２０．１．　錠剤表面には使用色素により、赤色の斑点がみられることがある。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 有効成分 添加剤

ミネブロ錠５ｍｇ １錠中 乳糖水和物、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、三二酸化鉄

エサキセレノン　５ｍｇ

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３．２　製剤の性状

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販売名 剤形 色 外形

直径（ｍｍ） 厚さ（ｍｍ） 重さ（ｍｇ）

ミネブロ錠５ｍｇ 素錠（割線入） 微赤白色 ＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞

８．１ 約４．１ 約２００

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１８．１　作用機序

エサキセレノンは非ステロイド構造を有するミネラルコルチコイド受容体ブロッカーであり、核内受容体であるミネラルコルチコイド受容体に選択的に結合し、レニン‐アンジオテンシン系等により生成が促進される副腎皮質ホルモンのアルドステロンによるミネラルコルチコイド受容体の活性化を阻害する。過剰なミネラルコルチコイド受容体の活性化により、尿中ナトリウム及び水分の再吸収の促進などによる血圧上昇が起こり、心臓、血管、腎臓などの組織障害を促進することが知られている。エサキセレノンはミネラルコルチコイド受容体の活性化を抑制することで、降圧作用を発揮するものと考えられる。

１８．２　受容体結合の選択性

エサキセレノンは、ラット及びヒトのミネラルコルチコイド受容体に結合しアルドステロンの結合及び受容体活性化を阻害した。一方でグルココルチコイド受容体等、他のステロイドホルモン受容体に対する親和性を示さず、それぞれの特異的リガンドによる受容体活性化を阻害しなかった。またミネラルコルチコイド受容体を含むすべてのステロイドホルモン受容体に対する活性化能は認められなかった。

１８．３　ミネラルコルチコイド受容体阻害作用（ｉｎ　ｖｉｖｏ）

１８．３．１　アルドステロンによる尿中ナトリウム／カリウム濃度比の低下に対する作用

両副腎摘出ラットにアルドステロンを皮下投与すると腎尿細管のミネラルコルチコイド受容体が活性化されナトリウム再吸収及びカリウム排泄が促進するため尿中ナトリウム／カリウム濃度比が低下する。エサキセレノンの単回経口投与は、アルドステロン投与による尿中ナトリウム／カリウム濃度比の低下を抑制した。

１８．３．２　尿中電解質に対する作用

カニクイザルの腎尿細管のミネラルコルチコイド受容体を阻害するとナトリウム再吸収及びカリウム排泄が抑制され尿中ナトリウム／カリウム濃度比が増加する。エサキセレノンの単回経口投与は、尿中ナトリウム／カリウム濃度比を用量依存的に増加した。

１８．４　降圧作用

高血圧モデル動物（ＤＯＣＡ高血圧ラット、Ｄａｈｌ食塩感受性高血圧ラット）において、エサキセレノン投与は用量依存的かつ持続的な血圧上昇の抑制作用を示した。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

（１）エサキセレノン錠

健康成人男性２３例に、エサキセレノン５ｍｇを空腹時単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。

エサキセレノン単回経口投与時の血漿中濃度推移

＜＜図省略＞＞

エサキセレノン単回経口投与時の薬物動態パラメータ

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投与量　ｎ　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）注１）　　　　　ＡＵＣｌａｓｔ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈｒ）

５ｍｇ　２３　６４．９±１２．１　　　３．００（１．５０、４．００）　１，２００±１７４　　　　　　　　　１８．６±２．３８

ｍｅａｎ±ＳＤ

注１）中央値（最小値、最大値）

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健康成人男性２３例にエサキセレノン５ｍｇを静脈内注２）に単回投与したときの全身クリアランスは３．７Ｌ／ｈｒ、分布容積は８０Ｌであった。

（２）エサキセレノンＯＤ錠

健康成人男性２３例にエサキセレノンＯＤ錠５ｍｇ１錠（水なしで服用又は水で服用）又はエサキセレノン錠５ｍｇ１錠（水で服用）を、クロスオーバー法で空腹時単回経口投与して薬物動態パラメータを比較した。Ｃｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔの幾何最小二乗平均値の比の両側９０％信頼区間は、いずれも０．８０〜１．２５の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された。エサキセレノンＯＤ錠１．２５ｍｇ及びＯＤ錠２．５ｍｇは「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、標準製剤をエサキセレノンＯＤ錠５ｍｇとしたとき、溶出挙動は同等と判定され、生物学的に同等とみなされた。

エサキセレノンＯＤ錠５ｍｇ（水なしで服用）又はエサキセレノン錠５ｍｇ（水で服用）単回経口投与時の薬物動態パラメータ

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投与量　　　　　　　　　　　　ｎ　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）注１）　　　　　ＡＵＣｌａｓｔ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈｒ）

ＯＤ錠５ｍｇ（水なしで服用）　２３　７７．０±１１．１　　　２．５０（１．５０、４．００）　１，２６０±１７２　　　　　　　　　１８．０±２．４２

錠５ｍｇ（水で服用）　　　　　２３　７６．２±１０．０　　　２．００（１．００、４．００）　１，３２０±１８７　　　　　　　　　１７．５±１．８３

ｍｅａｎ±ＳＤ

注１）中央値（最小値、最大値）

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エサキセレノンＯＤ錠５ｍｇ（水で服用）又はエサキセレノン錠５ｍｇ（水で服用）単回経口投与時の薬物動態パラメータ

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投与量　　　　　　　　　　ｎ　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）注１）　　　　　ＡＵＣｌａｓｔ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　ｔ１／２（ｈｒ）

ＯＤ錠５ｍｇ（水で服用）　２３　７７．７±１０．３　　　２．５０（１．００、５．００）　１，２９０±１８０　　　　　　　　　１６．９±２．０６

錠５ｍｇ（水で服用）　　　２３　７５．０±８．１８　　　２．５０（１．００、４．５０）　１，２５０±１５２　　　　　　　　　１６．７±１．８９

ｍｅａｎ±ＳＤ

注１）中央値（最小値、最大値）

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１６．１．２　反復投与

健康成人男性７例にエサキセレノン１０ｍｇ注２）を１日１回１０日間空腹時反復経口投与したとき、ＡＵＣの累積係数は１．３６であった。

本態性高血圧症患者にエサキセレノン１．２５ｍｇから１０ｍｇ注２）（各１２又は１３例）を反復経口投与したとき、初日のＡＵＣ及びＣｍａｘは、投与量に比例して増加した。トラフ濃度は、投与開始後１週目で概ね定常状態に到達した。

１６．２　吸収

１６．２．１　食事の影響

健康成人男性２３例にエサキセレノン５ｍｇを空腹時あるいは食後に単回経口投与したとき、Ｃｍａｘ及びＡＵＣに食事の影響は認められなかった。

１６．２．２　生物学的利用率

健康成人男性２３例にエサキセレノン５ｍｇを空腹時に単回経口投与したとき、生物学的利用率は８９％であった。

１６．３　分布

１６．３．１　血清蛋白結合率

エサキセレノンのヒト血漿蛋白結合率は９８％以上と高く、濃度依存性は認められなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１６．４　代謝

エサキセレノンの主要な消失経路は代謝である。血漿中の主成分はエサキセレノンであり、総放射能に対するＡＵＣの比は４０．８％であった。他にＯ‐グルクロナイド（Ｍ４）及びアミド結合加水分解物のアシルグルクロナイド（Ｍ１１）が認められた。エサキセレノンの代謝には酸化、グルクロン酸抱合及び加水分解が関与すると推定された（外国人データ）。

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ代謝試験から、エサキセレノンはＣＹＰ３Ａ４／５及び複数のＵＧＴ分子種により代謝されることが示された。

１６．５　排泄

健康成人男性６例に１４Ｃ‐エサキセレノン２０ｍｇ注２）を単回経口投与したマスバランス試験では、投与後２８８時間までに、投与された放射能のそれぞれ５４．０％及び３８．５％が糞中及び尿中に排泄され、総排泄率は９２．５％であった。投与されたエサキセレノンの大部分が尿糞中に代謝物として排泄され、未変化体の糞中及び尿中排泄率はそれぞれ１８．７％及び１．６％であった。尿糞中には代謝物として酸化体、Ｍ４及びＭ１１などが認められた（外国人データ）。

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　腎機能障害患者

中等度腎機能障害（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）のある高血圧症患者３０例にエサキセレノン１．２５ｍｇを１日１回経口投与したときのエサキセレノンの初日の薬物動態パラメータ及び２週目以降のトラフ値は、本態性高血圧症患者を対象とした試験と比較して、顕著な差は認められなかった。

１６．６．２　肝機能障害患者

軽度あるいは中等度肝機能障害患者（それぞれＣｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ及びＢ）各６例にエサキセレノン２．５ｍｇを単回経口投与したとき、正常肝機能被験者と比較して軽度肝機能障害患者ではＡＵＣは１８％低下し、Ｃｍａｘは同程度であった。中等度肝機能障害患者ではＡＵＣは１０％増加し、Ｃｍａｘは２０％低下した。

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　イトラコナゾール

健康成人男性２０例にエサキセレノン２．５ｍｇをイトラコナゾール２００ｍｇ（投与１日目は１日２回、以降１日１回）と併用投与したとき、血漿中エサキセレノンのＡＵＣ及びＣｍａｘは単独投与と比較してそれぞれ１．５倍及び１．１倍に増加した。［１０．２参照］

１６．７．２　リファンピシン

健康成人男性１１例にエサキセレノン５ｍｇをリファンピシン６００ｍｇ（１日１回）と併用投与したとき、血漿中エサキセレノンのＡＵＣ及びＣｍａｘは単独投与と比較してそれぞれ０．３１倍及び０．６６倍に低下した。［１０．２参照］

１６．７．３　アムロジピン

健康成人男性２２例にエサキセレノン２．５ｍｇをアムロジピン１０ｍｇ（１日１回）と併用投与したとき、血漿中エサキセレノンの薬物動態にアムロジピンによる影響は認められなかった。健康成人男性１８例にアムロジピン２．５ｍｇをエサキセレノン５ｍｇ（１日１回）と併用投与したとき、血漿中アムロジピンのＡＵＣは単独投与と比較して１．２倍に増加したが、Ｃｍａｘの増加は認められなかった。

１６．７．４　ジゴキシン

健康成人男性１９例にジゴキシン０．２５ｍｇ（１日１回）をエサキセレノン５ｍｇ（１日１回）と併用投与したとき、定常状態の血漿中ジゴキシンのＣｍａｘは単独投与と比較して１３％増加したが、トラフ時血漿中濃度及びＡＵＣの増加は認められなかった。

注２）本剤の承認された用法及び用量は２．５ｍｇ及び５ｍｇ経口投与である。