成人にはミドドリン塩酸塩として、通常１日４ｍｇを２回に分けて経口投与する。なお、症状により適宜増減する。ただし、重症の場合は１日８ｍｇまで増量できる。小児にはミドドリン塩酸塩として、通常１日４ｍｇを２回に分けて経口投与する。なお、症状により適宜増減するが、１日最高量は６ｍｇとする。

２．１．　甲状腺機能亢進症の患者［甲状腺機能亢進症の患者は、ノルアドレナリン等と類似の作用を持つ交感神経刺激薬により過度な反応を起こす可能性が知られている。本剤は、薬理学的にこれらの薬剤と同様な反応を起こすおそれがある］。２．２．　褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者［褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者は、カテコールアミンの過剰放出があり、本剤が病態を悪化させるおそれがある］。

CCr<60：腎機能正常者と同じだが、重篤な腎障害では消失半減期の延長により血中濃度が持続するので、投与間隔をあけて使用する

透析：透析患者では透析前2mgから開始し、効果の認められない場合には漸増して8mgまで投与量を上げる。腹膜透析ではCCr<15と同じ。

本態性低血圧、起立性低血圧

本態性低血圧、起立性低血圧。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用

１）．　精神神経系：（０．１％未満）眠気、いらいら感。２）．　消化器：（０．１〜１％未満）悪心、腹痛、（０．１％未満）嘔吐、口内炎、腹部膨満感、便秘、（頻度不明）下痢。

３）．　循環器：（０．１％未満）高血圧、動悸、心室性期外収縮。４）．　中枢神経系：（０．１〜１％未満）頭痛、（０．１％未満）めまい。５）．　皮膚：（０．１％未満）発疹、立毛感、皮膚そう痒感、蕁麻疹、発赤［このような症状があらわれた場合には投与を中止すること］。

６）．　肝臓：（０．１％未満）肝機能障害、ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、Ａｌ−Ｐ上昇。７）．　その他：（０．１％未満）ほてり感、悪寒、倦怠感、頻尿、発汗亢進、肩こり、（頻度不明）異常感覚、排尿困難。

発現頻度は承認時の国内臨床試験及び製造販売後調査の結果を合わせて算出した。

１．重篤な心臓障害のある患者［本剤は静脈還流量増加作用を介した心臓への作用を有しているため、静脈還流を治療上抑制している患者等に投与する場合、病態を悪化させる恐れがある］。

２．重篤な血管障害のある患者［閉塞性動脈硬化症等の重篤な血管狭窄のある患者に投与する場合、病態を悪化させる恐れがある］。

３．重篤な腎障害のある患者［消失半減期の延長により血中濃度が持続するので、投与間隔をあけて使用する］。

４．高血圧の患者［基礎疾患として高血圧がある起立性低血圧患者に使用する場合、過度の血圧上昇が起こる恐れがある］。

５．前立腺肥大に伴う排尿困難のある患者［本剤が膀胱頚部のα受容体に作用するため、排尿困難を悪化させる恐れがある］。

外国において、神経原性起立性低血圧に対する二重盲検試験が実施された。臥位血圧が過度に上昇した症例が報告されているので注意すること（動悸、頭痛などの症状は臥位血圧の上昇による場合が考えられる）、臥位血圧の上昇は本剤の減量、または頭部を高くして寝ることで調節できるが、臥位高血圧が続く場合には投与を中止すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　重篤な心臓障害のある患者：本剤は静脈還流量増加作用を介した心臓への作用を有しているため、静脈還流を治療上抑制している患者等に投与する場合、病態を悪化させるおそれがある。

９．１．２．　重篤な血管障害のある患者：閉塞性動脈硬化症等の重篤な血管狭窄のある患者に投与する場合、病態を悪化させるおそれがある。

９．１．３．　高血圧の患者：基礎疾患として高血圧がある起立性低血圧患者に使用する場合、過度の血圧上昇が起こるおそれがある。

９．１．４．　前立腺肥大に伴う排尿困難のある患者：本剤が膀胱頸部のα受容体に作用するため、排尿困難を悪化させるおそれがある。

腎機能障害患者

９．２．１．　重篤な腎機能障害のある患者：投与間隔をあけて使用すること（消失半減期の延長により血中濃度が持続する）。

減量するなど注意すること（一般に生理機能が低下している）。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（ラットで胎仔への移行、吸収胚増加、胎仔体重低値及び胎仔骨化遅延、ウサギで死胚胎仔増加及び骨化遅延が認められている）。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットで乳汁中へ移行することが報告されている）。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

取扱い上の注意

アルミピロー包装開封後は、湿気を避けて保存すること。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 有効成分（１錠中） 添加剤

ミドドリン塩酸塩錠２ｍｇ「ＪＧ」 ミドドリン塩酸塩　２ｍｇ Ｄ‐マンニトール、セルロース、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、無水ケイ酸

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３．２　製剤の性状

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販売名 色・剤形 外形・大きさ・重量 識別コード

ミドドリン塩酸塩錠２ｍｇ「ＪＧ」 白色の片面１／２割線入り素錠 表面 裏面 側面 ＪＧ　Ｅ３６

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直径 厚さ 重量

６．０ｍｍ ２．２ｍｍ ８０ｍｇ

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１８．１　作用機序

ミドドリン塩酸塩の血圧上昇作用（ラット、ネコ）、摘出血管平滑筋収縮作用（ウサギ胸部大動脈、イヌ大腿動静脈など）はα１遮断薬で抑制されるが、α２遮断薬ではほとんど抑制されず、またβ受容体刺激作用、β遮断作用はないことから、末梢血管収縮作用は、選択的α１受容体刺激作用に基づくものと考えられた。

１８．２　血圧に対する作用（ヒト）

１８．２．１　本態性低血圧、起立性低血圧患者への１回２ｍｇ１日２回〜１回２ｍｇ１日３回の２〜４週間投与において、坐位、臥位、立位後１分の血圧を有意に上昇させた。

１８．２．２　本態性低血圧、起立性低血圧患者への１回２ｍｇを１日２回の１週間投与において、起立時の血圧低下を有意に抑制した。

１８．２．３　健康成人男性への１回４ｍｇを１日２回の１週間投与において、血圧に影響を及ぼさなかった。

１８．３　血圧に対する作用（動物）

１８．３．１　血圧上昇作用

（１）イヌ、サルにおいて、骨格筋、消化管血管床の末梢血管を収縮させることにより総末梢血管抵抗を増大させて血圧を上昇させた。イヌにおいて、ミドドリン塩酸塩の血圧上昇作用は心臓作用によるものではないと考えられた。

（２）イヌにおいて、経口投与における血圧上昇作用の発現は緩徐であり、作用時間は長かった。

１８．３．２　起立性低血圧モデルに対する作用

（１）ウサギにおいて、両側迷走神経、頸動脈洞神経、減圧神経を切断し、さらにｈｅａｄ‐ｕｐ　３０°体軸変換させることで誘発した血圧の低下を抑制した。

（２）イヌにおいて、ヘキサメトニウム投与後にｈｅａｄ‐ｕｐ　３０°体軸変換させることで誘発した血圧、大脳組織血流量、心拍出量などの低下を抑制した。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

健康成人１２名にミドドリン塩酸塩として２ｍｇを空腹時単回経口投与したときの血清中未変化体及び脱グリシン体（活性本体）の薬物動態パラメータの平均値は次のとおりであった。

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　　　　　　　　　　　　　　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　Ｔ１／２（ｈｒ）　ＡＵＣ０−２４（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）

ミドドリン塩酸塩（未変化体）　２．８　　　　　　　　　１．１　　　　　　１．０　　　　　　５．２

脱グリシン体（活性本体）　　　５．３　　　　　　　　　１．５　　　　　　２．４　　　　　　１９．１

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２ｍｇを空腹時単回経口投与すると、血清中未変化体濃度は投与後１．１時間で最高に達し、その後は急激に低下して４時間以降はほとんど検出されなかった。

一方、活性本体の濃度は１．５時間で最高に達し、最高血清中濃度は未変化体濃度を大きく上回り、その後は半減期２．４時間で減衰した。

１６．１．２　反復投与

健康成人６名にミドドリン塩酸塩として１回２ｍｇを１日２回、１回４ｍｇを１日２回で７日間反復経口投与時の血清中濃度は単回投与時と比較して差は認められず、蓄積性はないものと考えられた。

１６．１．３　生物学的同等性試験

ミドドリン塩酸塩錠２ｍｇ「ＪＧ」とメトリジン錠２ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ミドドリン塩酸塩として２ｍｇ）健康成人男子に絶食単回経口投与して血清中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された。

＜＜図省略＞＞

薬物動態パラメータ

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　　　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−８（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　Ｔ１／２（ｈｒ）

ミドドリン塩酸塩錠２ｍｇ「ＪＧ」　１２．２±２．４　　　　　　　　　１０．７±３．４　　　　０．７±０．３　　０．８±０．３

メトリジン錠２ｍｇ　　　　　　　　１２．７±３．５　　　　　　　　　１１．４±２．４　　　　０．７±０．３　　０．６±０．２

（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝１４）

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血清中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

１６．２　吸収

１６．２．１　プロドラッグ化によるバイオアベイラビリティの改善

健康成人にミドドリン塩酸塩（２ｍｇ）と等モルの活性本体の塩酸塩（１．６ｍｇ）を単回経口投与し、活性本体のＡＵＣを比較すると、ＡＵＣは直接活性本体の塩酸塩を投与した時よりミドドリン塩酸塩投与時の方が有意に高く、プロドラッグ化によるバイオアベイラビリティの改善が示された。

１６．２．２　食事の影響

健康成人にミドドリン塩酸塩として２ｍｇを食後又は空腹時に単回経口投与したところ、未変化体及び活性本体の体内動態は食事による影響を受けなかった。

１６．３　分布

ヒト血清蛋白結合率は未変化体では２４〜３１％、活性本体では２７〜２８％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１６．４　代謝

健康成人にミドドリン塩酸塩として４ｍｇを単回経口投与後１〜２時間の血清中代謝物は活性本体が６７％、未変化体が２８％であった。投与後８時間までの尿中代謝物は活性本体のＯ‐脱メチル・酸化的脱アミノ体及びその抱合体が３５％と最も多く、ついで活性本体が２１％であった。

１６．５　排泄

１６．５．１　尿中排泄

健康成人にミドドリン塩酸塩として２ｍｇを空腹時単回経口投与すると、尿中排泄は投与後２４時間までにほぼ終了した。

また１回２ｍｇを１日２回、１回４ｍｇを１日２回での７日間反復経口投与時の尿中排泄率は単回投与時と比較して差は認められなかった。

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　小児における尿中排泄

起立性低血圧の小児患者にミドドリン塩酸塩として２ｍｇを単回経口投与したところ、未変化体、活性本体の尿中排泄は成人とほぼ同様であった。