高血圧症

通常、成人にはアムロジピンとして２．５〜５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、症状に応じ適宜増減するが、効果不十分な場合には１日１回１０ｍｇまで増量することができる。

通常、６歳以上の小児には、アムロジピンとして２．５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、年齢、体重、症状により適宜増減する。

狭心症

通常、成人にはアムロジピンとして５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、症状に応じ適宜増減する。

ジヒドロピリジン系化合物に対し過敏症の既往歴のある患者。

６歳以上の小児への投与に際しては、１日５ｍｇを超えないこと。

腎機能正常者と同じ

高血圧症、狭心症

１）．　高血圧症。

２）．　狭心症。

本剤は効果発現が緩徐であるため、緊急な治療を要する不安定狭心症には効果が期待できない。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害、黄疸（０．１％未満）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ−ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。１１．１．２．　無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（０．１％未満）、血小板減少（頻度不明）。

１１．１．３．　房室ブロック（０．１％未満）：徐脈、めまい等の初期症状があらわれることがある。

１１．１．４．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

１１．２．　その他の副作用

１）．　肝臓：（０．１〜１％未満＊）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、肝機能障害、ＡＬＰ上昇、ＬＤＨ上昇、（０．１％未満＊）γ−ＧＴＰ上昇、黄疸、（頻度不明）腹水。２）．　循環器：（０．１〜１％未満＊）浮腫［増量して１０ｍｇを投与した場合に、高い頻度で認められた〔９．３肝機能障害患者の項、１７．１．２参照〕］、ほてり（熱感、顔面潮紅等）、動悸、血圧低下、（０．１％未満＊）胸痛、期外収縮、洞房ブロック又は房室ブロック、洞停止、心房細動、失神、頻脈、（頻度不明）徐脈。３）．　精神・神経系：（０．１〜１％未満＊）めまい・ふらつき、頭痛・頭重、（０．１％未満＊）眠気、振戦、末梢神経障害、（頻度不明）気分動揺、不眠、錐体外路症状。４）．　消化器：（０．１〜１％未満＊）心窩部痛、便秘、嘔気・嘔吐、（０．１％未満＊）口渇、消化不良、下痢・軟便、排便回数増加、口内炎、腹部膨満、胃腸炎、（頻度不明）膵炎。

５）．　筋・骨格系：（０．１％未満＊）筋緊張亢進、筋痙攣、背痛、（頻度不明）関節痛、筋肉痛。

６）．　泌尿・生殖器：（０．１〜１％未満＊）ＢＵＮ上昇、（０．１％未満＊）クレアチニン上昇、頻尿・夜間頻尿、尿管結石、尿潜血陽性、尿中蛋白陽性、（頻度不明）勃起障害、排尿障害。

７）．　代謝異常：（０．１％未満＊）血清コレステロール上昇、ＣＫ上昇、高血糖、糖尿病、尿中ブドウ糖陽性。

８）．　血液：（０．１％未満＊）赤血球減少、ヘモグロビン減少、白血球減少、白血球増加、紫斑、（頻度不明）血小板減少。

９）．　過敏症：（０．１〜１％未満＊）発疹、（０．１％未満＊）そう痒、じん麻疹、光線過敏症、（頻度不明）多形紅斑、血管炎、血管浮腫。

１０）．　口腔：（０．１％未満＊）（連用により）歯肉肥厚。１１）．　その他：（０．１〜１％未満＊）全身倦怠感、（０．１％未満＊）しびれ、脱力感、耳鳴、鼻出血、味覚異常、疲労、咳、発熱、視力異常、呼吸困難、異常感覚、多汗、血中カリウム減少、（頻度不明）女性化乳房、脱毛、鼻炎、体重増加、体重減少、疼痛、皮膚変色。

＊）発現頻度は使用成績調査を含む。

１．過度に血圧の低い患者［更に血圧が低下する恐れがある］。２．肝機能障害のある患者［本剤は主に肝で代謝されるため、肝機能障害患者では、血中濃度半減期の延長及び血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）が増大することがあり、高用量（１０ｍｇ）において副作用の発現率が高まる可能性があるので、増量時には慎重に投与する］。

３．高齢者。

４．重篤な腎機能障害のある患者［一般的に腎機能障害のある患者では、降圧に伴い腎機能が低下することがある］。

８．１．　降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

８．２．　本剤は血中濃度半減期が長く投与中止後も緩徐な降圧効果が認められるので、本剤投与中止後に他の降圧剤を使用するときは、用量並びに投与間隔に留意するなど慎重に投与すること。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　過度に血圧の低い患者：さらに血圧が低下するおそれがある。９．１．２．　心不全のある患者：非虚血性心筋症による重度心不全＜承認外＞患者＊を対象とした海外臨床試験において、プラセボ群と比較して本剤投与群で肺水腫の発現頻度が高かったとの報告がある。

＊）本剤の承認された効能又は効果は「高血圧症」及び「狭心症」である。（腎機能障害患者）

９．２．１．　重篤な腎機能障害のある患者：降圧に伴い腎機能が低下することがある。（肝機能障害患者）

肝機能障害患者：増量時には慎重に投与すること（高用量（１０ｍｇ）において副作用の発現頻度が高くなる可能性があり、本剤は主として肝臓で代謝されるため、血中濃度半減期の延長及び血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）が増大することがある）〔１１．２、１６．６．１参照〕。

本剤の代謝には主として薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４が関与していると考えられている。１０．２．　併用注意：

１）．　降圧作用を有する薬剤［降圧作用が増強されるおそれがある（相互に作用を増強するおそれがある）］。

２）．　ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（エリスロマイシン、ジルチアゼム、リトナビル、イトラコナゾール等）［エリスロマイシン及びジルチアゼムとの併用により、本剤の血中濃度が上昇したとの報告がある（本剤の代謝が競合的に阻害される可能性が考えられる）］。３）．　ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン等）［本剤の血中濃度が低下するおそれがある（本剤の代謝が促進される可能性が考えられる）］。

４）．　グレープフルーツジュース［本剤の降圧作用が増強されるおそれがある（グレープフルーツに含まれる成分が本剤の代謝を阻害し、本剤の血中濃度が上昇する可能性が考えられる）］。

５）．　シンバスタチン［シンバスタチン８０ｍｇ（国内未承認の高用量）との併用により、シンバスタチンのＡＵＣが７７％上昇したとの報告がある（機序は不明である）］。６）．　タクロリムス［併用によりタクロリムスの血中濃度が上昇し腎障害等のタクロリムスの副作用が発現するおそれがあるので、併用時にはタクロリムスの血中濃度をモニターし、必要に応じてタクロリムスの用量を調整すること（本剤とタクロリムスは、主としてＣＹＰ３Ａ４により代謝されるため、併用によりタクロリムスの代謝が阻害される可能性が考えられる）］。

低用量（２．５ｍｇ／日）から投与を開始するなど慎重に投与すること（一般に過度の降圧は好ましくないとされており、体内動態試験で血中濃度が高く、血中濃度半減期が長くなる傾向が認められている）〔１６．６．３参照〕。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性に投与する場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験で妊娠末期に投与すると妊娠期間延長及び分娩時間延長することが認められている）。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中へ移行することが報告されている）。

低出生体重児、新生児、乳児又は６歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。

１３．１．　症状

過量投与時、過度の末梢血管拡張により、ショックを含む著しい血圧低下と反射性頻脈を起こすことがある。

また、非心原性肺水腫が、本剤の過量投与の２４〜４８時間後に発現することがある（なお、循環動態、心拍出量維持を目的とした救急措置（輸液の過負荷等）が要因となる可能性もある）。

１３．２．　処置

過量投与時、特異的な解毒薬はない（本剤は蛋白結合率が高いため、透析による除去は有効ではない）。

また、本剤服用直後に活性炭を投与した場合、本剤のＡＵＣは９９％減少し、服用２時間後では４９％減少したことから、本剤過量投与時の吸収抑制処置として活性炭投与が有効であると報告されている。

１４．１．　薬剤調製時の注意

分割後は遮光の上、早めに使用すること。

１４．２．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

因果関係は明らかでないが、本剤による治療中に心筋梗塞や不整脈（心室性頻拍を含む）がみられたとの報告がある。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 アムロジピン錠５ｍｇ「ＣＨ」

有効成分 １錠中

日局　アムロジピンベシル酸塩　６．９３ｍｇ（アムロジピンとして５ｍｇ）

添加剤 結晶セルロース、リン酸水素カルシウム水和物、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、タルク

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３．２　製剤の性状

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販売名 アムロジピン錠５ｍｇ「ＣＨ」

色調・剤形 白色の片面割線入りのフィルムコーティング錠

外形 ＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞

＜＜図省略＞＞

大きさ 直径 ８．６ｍｍ

厚さ ３．３ｍｍ

重量 ２００ｍｇ

本体表示 アムロジピン　５　ｃｈ

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１８．１　作用機序

細胞膜の電位依存性カルシウムチャネルに選択的に結合し、細胞内へのＣａ２＋の流入を減少させて冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。そのカルシウム拮抗作用は緩徐に発現するとともに持続性を示し、また心抑制作用が弱く血管選択性を示すことが認められている。

１８．２　降圧作用

各種高血圧病態モデル（高血圧自然発症ラット、腎性高血圧イヌ）において、単回投与で血圧下降の発現が緩徐で作用持続時間が長いことが認められており、連続投与でも耐性の発現しないことが認められている。

１８．３　高血圧に伴う心血管障害への作用

食塩感受性Ｄａｈｌラットにアムロジピンを１０週間以上連続投与することにより、加齢に伴う血圧上昇及び腸間膜動脈の石灰沈着、フィブリン沈着等の血管病変が抑制された。

脳卒中易発症高血圧ラットにアムロジピン３ｍｇ／ｋｇ／日を連続投与することにより、血圧上昇の抑制及び延命効果が認められた。また、心筋の線維化、腎の増殖性動脈炎、糸球基底膜肥厚、尿細管萎縮等の病変の発生も明らかに抑制された。

１８．４　抗狭心症作用

摘出ラット心臓において、虚血／再灌流時の心筋保護作用を調べた結果、アムロジピン投与群では対照群に比べて心収縮力の回復が促進され、組織内Ｃａ２＋量の増加が抑制された。組織内ＡＴＰ量及びクレアチンリン酸量の回復も促進され、心筋保護作用が示された。

ネコ血液灌流摘出心臓において、左室ｄｐ／ｄｔ及び左室収縮期圧は低下し、心筋酸素消費量も減少した。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

健康成人２０例にアムロジピンとして１０ｍｇを単回投与した時の血漿中濃度のＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−ｌａｓｔ及びＴ１／２は、それぞれ８．０時間（中央値）、５．８４ｎｇ／ｍＬ（平均値）、２７８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ（平均値）及び３５．１時間（平均値）であり、外国人と比較した結果、同様であった。

１６．１．２　反復投与

健康成人６例（平均年齢３３．５歳）にアムロジピンとして２．５ｍｇを１日１回１４日間反復投与した場合の血清中アムロジピン濃度は、投与６〜８日後に定常状態に達し、以後の蓄積は認められなかった。最終投与日（１４日目）のＣｍａｘ及びＡＵＣ０〜２４ｈｒはそれぞれ３．５ｎｇ／ｍＬ及び６１．８ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり、初回投与時（１．４ｎｇ／ｍＬ及び１９．３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）の約３倍であった。投与中止後、血清中濃度は漸減し、投与中止５日目には０．２４ｎｇ／ｍＬとなった。

１６．１．３　生物学的同等性試験

〈アムロジピン錠２．５ｍｇ「ＣＨ」〉

アムロジピン錠２．５ｍｇ「ＣＨ」とノルバスク錠２．５ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（アムロジピンとして２．５ｍｇ）健康成人男子に空腹時単回経口投与して血漿中アムロジピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

＜＜図省略＞＞

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　　　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−７２（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　ｔ１／２（ｈｒ）

アムロジピン錠２．５ｍｇ「ＣＨ」　５３．０±５．８　　　　　　　　　　１．６±０．３　　　　　７±１．５　　　　３８．６±９．３

ノルバスク錠２．５ｍｇ　　　　　　５１．１±８．４　　　　　　　　　　１．５±０．３　　　　　６．５±０．７　　３８．１±８．５

（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝１０）

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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

〈アムロジピン錠５ｍｇ「ＣＨ」〉

アムロジピン錠５ｍｇ「ＣＨ」とノルバスク錠５ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（アムロジピンとして５ｍｇ）健康成人男子に空腹時単回経口投与して血漿中アムロジピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

＜＜図省略＞＞

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　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−７２（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　ｔ１／２（ｈｒ）

アムロジピン錠５ｍｇ「ＣＨ」　１２２．５±３３．４　　　　　　　　３．５±０．８　　　　　６．６±１．１　　４２．５±４．８

ノルバスク錠５ｍｇ　　　　　　１２０．０±２５．４　　　　　　　　３．４±０．６　　　　　６．４±０．５　　３９．１±８．２

（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝９）

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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

〈アムロジピン錠１０ｍｇ「ＣＨ」〉

アムロジピン錠１０ｍｇ「ＣＨ」とノルバスク錠１０ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（アムロジピンとして１０ｍｇ）健康成人男子に空腹時単回経口投与して血漿中アムロジピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

＜＜図省略＞＞

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　　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−７２（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　ｔ１／２（ｈｒ）

アムロジピン錠１０ｍｇ「ＣＨ」　２６４．４±５９．０　　　　　　　　８．９±１．８　　　　　５．９±１．０　　３３．８±６．９

ノルバスク錠１０ｍｇ　　　　　　２４６．１±４４．６　　　　　　　　８．８±１．１　　　　　５．９±１．１　　３４．１±７．６

（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝１４）

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血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

１６．２　吸収

１６．２．１　食事の影響

健康成人にアムロジピンとして５ｍｇをクロスオーバー法により空腹時又は食後に単回経口投与した場合の薬物動態パラメータに有意差は認められず、アムロジピンの吸収に及ぼす食事の影響は少ないものと考えられる。

１６．３　分布

１６．３．１　血漿蛋白結合率

ヒト血漿蛋白との結合率は９７．１％（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ、平衡透析法）であった。

１６．４　代謝

主たる尿中代謝体はジヒドロピリジン環の酸化したピリジン環体及びその酸化的脱アミノ体であった。

１６．５　排泄

１６．５．１　尿中排泄

健康成人６例にアムロジピンとして２．５ｍｇ又は５ｍｇを単回経口投与した場合、尿中に未変化体として排泄される割合は小さく、いずれの投与量においても尿中未変化体排泄率は投与後２４時間までに投与量の約３％、１４４時間までに約８％であった。また２．５ｍｇを１日１回１４日間連続投与した場合の尿中排泄率は投与開始６日目でほぼ定常状態に達し、６日目以降の１日当たりの未変化体の尿中排泄率は６．３〜７．４％であった。

健康成人２例に１４Ｃ‐標識アムロジピン１５ｍｇを単回経口投与した場合、投与１２日目までに投与放射能の５９．３％は尿中、２３．４％は糞中に排泄され、投与後７２時間までの尿中放射能の９％が未変化体であった。その他に９種の代謝物が認められた（外国人データ）。

なお、これら代謝物にはアムロジピンをしのぐ薬理作用は認められていない。

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　肝機能障害患者

成人肝硬変患者（Ｃｈｉｌｄ分類Ａ、Ｂ）５例にアムロジピンとして２．５ｍｇを単回投与した場合の血中濃度推移並びに薬物動態パラメータは添付文書の図及び表の通りである。健康成人に比し、投与７２時間後の血中濃度が有意に上昇し、Ｔ１／２、ＡＵＣはやや高値を示したが有意差は認められなかった。［９．３参照］

＜＜図省略＞＞

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　　　　　　　　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　ＡＵＣ０〜∞（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｔ１／２（ｈｒ）

肝機能障害患者　７．２±１．２　　１．９±０．２　　　　　１０４．０±１５．５　　　　　　　４３．０±８．０

健康成人　　　　７．３±０．４　　１．６４±０．０７　　　６８．１±５．４　　　　　　　　　３３．３±２．２

有意差検定：ｎ．ｓ．

Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．

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１６．６．２　小児

高血圧症患者にアムロジピンとして１日１．３〜２０ｍｇを連続投与した母集団薬物動態試験の結果、クリアランス（平均値）は、６〜１２歳（３４例）で２４．９Ｌ／ｈｒ、１３〜１７歳（２８例）で２７．９Ｌ／ｈｒと推定され、成人における値と同様であった（外国人データ）。

注）小児患者において本剤の承認された１日通常用量は２．５ｍｇである。

１６．６．３　高齢者

老年高血圧症患者６例（男２、女４、平均年齢７９．７歳）にアムロジピンとして５ｍｇを単回、及び８日間反復投与した場合の薬物動態パラメータは表の通りである。単回投与した場合、若年健康成人（男６、平均年齢２２．３歳）に比し、Ｃｍａｘ、ＡＵＣは有意に高値を示したが、Ｔ１／２に有意差は認められなかった。反復投与時には老年者の血清中アムロジピン濃度は若年者よりも高く推移したが、そのパターンは若年者に類似しており、老年者でその蓄積が増大する傾向は認められなかった。［９．８参照］

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　　　　　　　　　　　　　　老年高血圧症患者　　　　　　　　　　　　　　　若年健康成人

　　　　　　　　　　　　　　単回投与時　　　　　　　反復投与時　　　　　　単回投与時　　　　　反復投与時

Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　　　４．２４±０．０８ｂ）　１４．９±２．２ａ）　２．６３±０．３５　７．５１±０．３２

Ｔｍａｘ（ｈｒ）　　　　　　７．２±０．４９　　　　８．０±１．８　　　　６．７±０．４２　　８．０±０．７

Ｔ１／２（ｈｒ）　　　　　　３７．５±６．０　　　　４７．４±１１．３　　２７．７±４．６　　３４．７±２．７

ＡＵＣ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　１１６．９±８．４ｂ）　−　　　　　　　　　　６３．２±５．５　　−

Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．、ＡＵＣ：０〜４８時間値

ａ）ｐ＜０．０５、ｂ）ｐ＜０．０１（ｖｓ健康者）

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