フルバスタチンとして、通常、成人には１日１回夕食後２０ｍｇ〜３０ｍｇを経口投与する。

なお、投与は２０ｍｇより開始し、年齢・症状により適宜増減するが、重症の場合は１日６０ｍｇまで増量できる。

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　重篤な肝障害のある患者〔９．３．１参照〕。

２．３．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。

腎機能正常者と同じ

高コレステロール血症、 家族性高コレステロール血症

１）．　高コレステロール血症。

２）．　家族性高コレステロール血症。

適用の前に十分な検査を実施し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなどの適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　横紋筋融解症、ミオパチー（いずれも頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、これに伴って急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。また、筋炎を含むミオパチーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、脱力感や著明なＣＫ上昇があらわれることがある。

１１．１．２．　免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）：近位筋脱力、ＣＫ高値、炎症を伴わない筋線維壊死、抗ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抗体陽性（抗ＨＭＧＣＲ抗体陽性）等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれ、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること（なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある）。

１１．１．３．　重症筋無力症（頻度不明）：重症筋無力症（眼筋型重症筋無力症、全身型重症筋無力症）が発症又は重症筋無力症悪化（眼筋型重症筋無力症悪化、全身型重症筋無力症悪化）することがある〔９．１．２参照〕。

１１．１．４．　肝機能障害（頻度不明）：肝炎、黄疸等の肝機能障害があらわれることがある〔８．３参照〕。

１１．１．５．　過敏症状（頻度不明）：ループス様症候群、血管炎、血管浮腫、アナフィラキシー反応等の過敏症状があらわれることがある。

１１．１．６．　間質性肺炎（頻度不明）：間質性肺炎があらわれることがあるので、長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用

１）．　皮膚：（０．１％〜５％未満）発疹、皮膚そう痒感、（０．１％未満）蕁麻疹、湿疹、（頻度不明）脱毛、光線過敏。

２）．　消化器：（０．１％〜５％未満）胃不快感、胸やけ、腹痛、嘔気、便秘、下痢、食欲不振、腹部膨満感、（０．１％未満）嘔吐、口内炎、口渇、（頻度不明）膵炎。３）．　肝臓：（０．１％〜５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇、ＬＤＨ上昇、γ−ＧＴＰ上昇、ＬＡＰ上昇、（０．１％未満）コリンエステラーゼ上昇。４）．　腎臓：（０．１％〜５％未満）ＢＵＮ上昇、血清クレアチニン上昇、（０．１％未満）頻尿。

５）．　筋肉：（０．１％〜５％未満）ＣＫ上昇、筋肉痛、（０．１％未満）脱力感。６）．　精神神経系：（０．１％〜５％未満）めまい、頭痛、（０．１％未満）睡眠障害、知覚異常（しびれ等）。

７）．　血液：（０．１％〜５％未満）白血球減少、（０．１％未満）貧血、血小板減少、好酸球増多。

８）．　その他：（０．１％〜５％未満）けん怠感、血清カリウム上昇、尿酸上昇、（０．１％未満）関節痛、発熱、動悸、味覚異常、浮腫、胸内苦悶感、（頻度不明）ほてり、勃起不全。

１．アルコール中毒者、肝障害又はその既往歴のある患者［本剤は主に肝臓において作用し、また代謝されるので肝障害を悪化させる恐れがある。また、アルコール中毒者は、横紋筋融解症が現れやすいとの報告がある］。

２．腎障害又はその既往歴のある患者［ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤投与時にみられる横紋筋融解症の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能悪化が現れることがある］。

３．次に掲げる患者又は状態：

１）．フィブラート系薬剤投与中（ベザフィブラート等）の患者［横紋筋融解症が現れやすいとの報告がある］。

２）．甲状腺機能低下症の患者［横紋筋融解症が現れやすいとの報告がある］。３）．遺伝性筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者［横紋筋融解症が現れやすいとの報告がある］。

４）．薬剤性筋障害の既往歴のある患者［横紋筋融解症が現れやすいとの報告がある］。５）．感染症［横紋筋融解症が現れやすいとの報告がある］。６）．外傷後日の浅い患者［横紋筋融解症が現れやすいとの報告がある］。７）．重症代謝障害、重症内分泌障害及び電解質異常［横紋筋融解症が現れやすいとの報告がある］。

８）．コントロール困難なてんかんのある患者［横紋筋融解症が現れやすいとの報告がある］。

４．重症筋無力症又はその既往歴のある患者［重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある］。

５．高齢者。

８．１．　あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法、運動療法等の非薬物療法を行い、十分な効果が認められない場合にのみ投与すること（また、非薬物療法は本剤投与中も継続すること）。更に高血圧・喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分に考慮すること。

８．２．　投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。

８．３．　肝機能異常があらわれることがあるので、原則として投与開始後１２週以内に肝機能検査を行うなど、観察を十分に行うことが望ましい（また、同様に増量後も１２週以内に肝機能検査を行うことが望ましい）〔１１．１．４参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある次の患者。（１）．　甲状腺機能低下症の患者。

（２）．　遺伝性筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者。（３）．　薬剤性筋障害の既往歴のある患者。

（４）．　感染症。

（５）．　外傷後日の浅い患者。

（６）．　重症代謝障害、重症内分泌障害及び電解質異常。（７）．　コントロール困難なてんかんのある患者。

（８）．　アルコール中毒者。

９．１．２．　重症筋無力症又はその既往歴のある患者：重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある〔１１．１．３参照〕。

腎機能障害患者

９．２．１．　腎障害又はその既往歴のある患者：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤投与時にみられる横紋筋融解症の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能悪化があらわれることがある。

９．２．２．　腎機能検査値異常のある患者：本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。腎機能検査値異常のある患者に、本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること〔１０．２参照〕。

肝機能障害患者

９．３．１．　重篤な肝障害のある患者：投与しないこと（本剤は主に肝臓において作用し、また代謝されるので肝障害を悪化させるおそれがある）〔２．２参照〕。９．３．２．　肝障害又はその既往歴のある患者：本剤は主に肝臓において作用し、また代謝されるので肝障害を悪化させるおそれがある。

本剤は主にＣＹＰ２Ｃ９で代謝される〔１６．４参照〕。

１０．２．　併用注意：

１）．　フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）〔９．２．２参照〕［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれるおそれがあるので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（共に横紋筋融解症の報告がある＜危険因子＞腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者）］。２）．　免疫抑制剤（シクロスポリン等）、ニコチン酸、エリスロマイシン［急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれるおそれがあるので、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること（＜危険因子＞腎障害患者）］。３）．　クマリン系抗凝固剤（ワルファリン）［抗凝血作用が増強することがある（機序は解明されていない）］。

４）．　陰イオン交換樹脂剤＜経口＞（コレスチラミン＜経口＞等）［コレスチラミンとの併用により本剤の血中濃度が低下したとの報告があるのでコレスチラミン投与後、少なくとも３時間経過後に本剤を投与することが望ましい（なお、他の陰イオン交換樹脂剤についても本剤の血中濃度が低下するおそれがある）（本剤が陰イオン交換樹脂に吸着され、消化管内からの吸収量が低下するためと考えられる）］。５）．　ベザフィブラート［本剤の血中濃度が上昇することがある（本剤の肝代謝が阻害され、初回通過効果が低下したものと考えられる）］。

６）．　シメチジン、ラニチジン、オメプラゾール［本剤の血中濃度が上昇することがある（これらの薬剤による肝代謝酵素阻害作用及び胃内ｐＨの変化による影響が考えられる）］。

７）．　フルコナゾール、ホスフルコナゾール、エトラビリン［本剤の血中濃度が上昇することがある（本剤は主にＣＹＰ２Ｃ９で代謝されるため、これらの薬剤のＣＹＰ２Ｃ９阻害作用により本剤の代謝が阻害される）］。

８）．　リファンピシン［本剤の血中濃度が低下することがある（リファンピシンの肝薬物代謝酵素誘導作用により本剤の代謝が促進されると考えられる）］。９）．　ジゴキシン［ジゴキシンのＡＵＣに変化は認められなかったが、最高血中濃度が上昇したとの報告があるので、観察を十分に行うこと（機序は解明されていない）］。

９．８．１．　副作用が発現した場合には副作用の程度と有効性を勘案し、減量するなどの適切な処置を行うこと（高齢者では生理機能が低下していることがある）。９．８．２．　高齢者では横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）での周産期投与試験（３ｍｇ／ｋｇ以上）において分娩前又は分娩後の一時期に母動物死亡が報告されている〔２．３参照〕。

授乳婦

投与しないこと（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている）〔２．３参照〕。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

取扱い上の注意

開封後は湿気を避けて保存すること。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

１５．１．１．　海外において、本剤を含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤投与中の患者では、糖尿病発症のリスクが高かったとの報告がある。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

１５．２．１．　動物実験（イヌ）で長期大量（２４ｍｇ／ｋｇ以上を６ヵ月間、１６ｍｇ／ｋｇを２年間）経口投与により白内障が認められたとの報告がある。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 フルバスタチン錠１０ｍｇ「三和」

有効成分 １錠中

フルバスタチンナトリウム　１０．５３ｍｇ（フルバスタチンとして１０ｍｇ）

添加剤 Ｄ‐マンニトール、結晶セルロース、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、クロスポビドン、ステアリン酸Ｃａ、ヒプロメロース、マクロゴール、酸化チタン、黄色三二酸化鉄

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３．２　製剤の性状

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販売名 フルバスタチン錠１０ｍｇ「三和」

色・剤形 淡黄色のフィルムコーティング錠

外形 表 ＜＜図省略＞＞

裏 ＜＜図省略＞＞

側面 ＜＜図省略＞＞

直径 ５．６ｍｍ

厚さ ２．７ｍｍ

重量 ６６．０ｍｇ

識別コード ＦＬＶ１０

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１８．１　作用機序

フルバスタチンナトリウムは、コレステロール生合成系の律速酵素であるＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素を特異的にかつ競合的に阻害し、主に肝におけるコレステロール合成を抑制する。この結果、肝のＬＤＬ受容体活性が増強し、血中からのＬＤＬの取り込みが増加し、血中ＬＤＬ濃度が低下する。この作用は、総コレステロール、ＬＤＬコレステロールの低下として観察される。

１８．２　コレステロール合成阻害作用

フルバスタチンナトリウムの経口投与により、コレステロール合成の主要臓器である肝臓でコレステロール合成阻害が認められた（ラット）。

１８．３　肝臓におけるＬＤＬ受容体活性に及ぼす影響

フルバスタチンナトリウムは、肝ＬＤＬ受容体活性を増強した（Ｈｅｐ　Ｇ２細胞、ＷＨＨＬウサギ）。また、同受容体の蛋白量（Ｈｅｐ　Ｇ２細胞）、ｍＲＮＡ量（ＷＨＨＬウサギ）の増加が認められ、フルバスタチンによるＬＤＬ受容体数の増加が示唆された。

１８．４　血清コレステロール低下作用

フルバスタチンナトリウムの経口投与により、血清総コレステロール及びＬＤＬコレステロールが有意かつ用量依存的に低下した（ＷＨＨＬウサギ）。

〔Ｈｅｐ　Ｇ２細胞：ヒト由来肝癌細胞株〕

〔ＷＨＨＬウサギ：ヒト家族性高コレステロール血症のモデル動物〕

１６．１　血中濃度

１６．１．１　生物学的同等性試験

〈フルバスタチン錠１０ｍｇ「三和」〉

フルバスタチン錠１０ｍｇ「三和」とローコール錠１０ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（フルバスタチンとして１０ｍｇ）健康成人男性１５例に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

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　　　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−８（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈ）　　　Ｔ１／２（ｈ）

フルバスタチン錠１０ｍｇ「三和」　５９．５±１７．３　　　　　　　６３．０±２５．０　　　０．６３±０．２７　０．６５±０．２５

ローコール錠１０ｍｇ　　　　　　　６５．３±２５．２　　　　　　　６８．０±４４．７　　　０．７３±０．２９　０．８０±０．７１

平均値±標準偏差（ｎ＝１５）

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＜＜図省略＞＞

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

〈フルバスタチン錠２０ｍｇ「三和」〉

フルバスタチン錠２０ｍｇ「三和」とローコール錠２０ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（フルバスタチンとして２０ｍｇ）健康成人男性１６例に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

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　　　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−８（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈ）　　　Ｔ１／２（ｈ）

フルバスタチン錠２０ｍｇ「三和」　１６１．７±４９．４　　　　　　１７３．２±８４．４　　０．７２±０．３９　０．８３±０．２２

ローコール錠２０ｍｇ　　　　　　　１５５．７±４４．１　　　　　　１７１．５±８０．１　　０．６９±０．２７　０．８２±０．２２

平均値±標準偏差（ｎ＝１６）

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＜＜図省略＞＞

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

〈フルバスタチン錠３０ｍｇ「三和」〉

フルバスタチン錠３０ｍｇ「三和」とローコール錠３０ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（フルバスタチンとして３０ｍｇ）健康成人男性２８例に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

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　　　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−８（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈ）　　　Ｔ１／２（ｈ）

フルバスタチン錠３０ｍｇ「三和」　２６７．２±１０９．２　　　　　２９６．８±１９５．３　０．７３±０．３１　０．９２±０．２７

ローコール錠３０ｍｇ　　　　　　　２６２．６±１０２．８　　　　　２９４．２±１７４．６　０．６３±０．２４　０．９５±０．２９

平均値±標準偏差（ｎ＝２８）

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＜＜図省略＞＞

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

１６．２　吸収

１６．２．１　食事の影響

健康成人にフルバスタチンとして１０ｍｇをクロスオーバー法で空腹時及び食後３０分に単回経口投与したところ、フルバスタチンの消化管からの吸収速度は食事により影響を受け遅延するが、バイオアベイラビリティは変化しないものと考えられた。

１６．２．２　反復投与時の蓄積性

健康成人にフルバスタチンとして２０、４０ｍｇを空腹時又は食後に１日１回、７日間経口投与したとき、血漿中の未変化体濃度の投与回数に伴う上昇は認められなかった。また、初回及び最終投与後の薬物動態パラメータはほぼ同等であり、蓄積性は認められなかった。

１６．４　代謝

フルバスタチンはヒト肝ミクロソームにより水酸化体及び脱イソプロピル化体へと代謝され、水酸化及び脱イソプロピル化には主としてＣＹＰ２Ｃ９が関与している。［１０．参照］

１６．５　排泄

健康成人に３Ｈ‐フルバスタチンナトリウム１０ｍｇを空腹時単回経口投与した時、投与１２０時間後までに放射能は尿中に５％及び糞中に９２％排泄された。（外国人のデータ）

また、健康成人にフルバスタチンとして１０、２０、４０、６０ｍｇを空腹時に単回経口投与した際の未変化体の尿中排泄は、投与後１２時間までにほぼ終了し、投与後２４時間までの排泄率は投与量の０．０２％以下であった。