通常、成人にはロスバスタチンとして１日１回２．５ｍｇより投与を開始するが、早期にＬＤＬ−コレステロール値を低下させる必要がある場合には５ｍｇより投与を開始してもよい。なお、年齢・症状により適宜増減し、投与開始後あるいは増量後、４週以降にＬＤＬ−コレステロール値の低下が不十分な場合には、漸次１０ｍｇまで増量できる。１０ｍｇを投与してもＬＤＬ−コレステロール値の低下が十分でない、家族性高コレステロール血症患者などの重症患者に限り、さらに増量できるが、１日最大２０ｍｇまでとする。

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　肝機能低下していると考えられる次のような患者（急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸）〔９．３．１、９．３．２、１６．６．２参照〕。２．３．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。

２．４．　シクロスポリン投与中の患者〔１０．１、１６．７．２参照〕。

７．１．　クレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満の患者に投与する場合には、２．５ｍｇより投与を開始し、１日最大投与量は５ｍｇとする〔９．２．２、９．２．３、１６．６．３参照〕。

７．２．　特に２０ｍｇ投与時においては腎機能に影響があらわれるおそれがあるので、２０ｍｇ投与開始後１２週までの間は原則、月に１回、それ以降は定期的（半年に１回等）に腎機能検査を行うなど、観察を十分に行うこと〔９．２．２、９．２．３、１６．６．３参照〕。

CCr<30：2.5mgより開始。最大1日5mgまで。

高コレステロール血症、 家族性高コレステロール血症

高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症。

５．１．　適用の前に十分な検査を実施し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。５．２．　家族性高コレステロール血症ホモ接合体については、ＬＤＬ−アフェレーシス等の非薬物療法の補助として、あるいはそれらの治療法が実施不能な場合に本剤の適用を考慮すること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　横紋筋融解症（０．１％未満）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止すること。

１１．１．２．　ミオパチー（頻度不明）：広範な筋肉痛、高度脱力感や著明なＣＫ上昇があらわれた場合には投与を中止すること。

１１．１．３．　免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）：近位筋脱力、ＣＫ高値、炎症を伴わない筋線維壊死、抗ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抗体陽性（抗ＨＭＧＣＲ抗体陽性）等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれ、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること（なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある）。

１１．１．４．　重症筋無力症（頻度不明）：重症筋無力症（眼筋型重症筋無力症、全身型重症筋無力症）が発症又は重症筋無力症悪化（眼筋型重症筋無力症悪化、全身型重症筋無力症悪化）することがある〔９．１．２参照〕。

１１．１．５．　肝炎（０．１％未満）、肝機能障害（１％未満）、黄疸（頻度不明）：肝炎、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある〔８．３参照〕。

１１．１．６．　血小板減少（０．１％未満）〔８．４参照〕。１１．１．７．　過敏症状（０．１％未満）：血管浮腫を含む過敏症状があらわれることがある。

１１．１．８．　間質性肺炎（０．１％未満）：長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

１１．１．９．　末梢神経障害（０．１％未満）：四肢感覚鈍麻、しびれ感等の感覚障害、疼痛、あるいは筋力低下等の末梢神経障害があらわれることがある。１１．１．１０．　多形紅斑（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用

１）．　皮膚：（０．１〜２％未満）皮膚そう痒症、発疹、蕁麻疹、（頻度不明）苔癬様皮疹。

２）．　消化器：（０．１〜２％未満）腹痛、便秘、嘔気、下痢、（０．１％未満）膵炎、口内炎。

３）．　筋・骨格系：（２〜５％未満）ＣＫ上昇、（０．１〜２％未満）無力症、筋肉痛、関節痛、（０．１％未満）筋痙攣。

４）．　精神神経系：（０．１〜２％未満）頭痛、浮動性めまい、（０．１％未満）健忘、睡眠障害（不眠、悪夢等）、抑うつ。

５）．　内分泌：（頻度不明）女性化乳房。

６）．　代謝異常：（０．１％未満）ＨｂＡ１ｃ上昇、血糖値上昇。７）．　肝臓：（２〜５％未満）肝機能異常（ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇）。８）．　腎臓：（０．１〜２％未満）蛋白尿［通常一過性であるが、原因不明の蛋白尿が持続する場合には減量するなど適切な処置を行うこと］、腎機能異常（ＢＵＮ上昇、血清クレアチニン上昇）。

発現頻度は使用成績調査から算出した。

１．腎障害又はその既往歴のある患者［重度の腎障害のある患者では、本剤の血中濃度が高くなる恐れがあり、一般に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤投与時にみられる横紋筋融解症の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能悪化が現れることがある］。

２．アルコール中毒患者、肝障害又はその既往歴のある患者［本剤は主に肝臓に分布して作用するので、肝障害を悪化させる恐れがある。また、アルコール中毒患者では、横紋筋融解症が現れやすいとの報告がある］。

３．フィブラート系薬剤投与中（ベザフィブラート等）、ニコチン酸投与中、アゾール系抗真菌薬投与中（イトラコナゾール等）、マクロライド系抗生物質投与中（エリスロマイシン等）の患者［一般にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用で横紋筋融解症が現れやすい］。

４．甲状腺機能低下症の患者、遺伝性筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者、薬剤性筋障害の既往歴のある患者［横紋筋融解症が現れやすいとの報告がある］。

５．高齢者。

８．１．　あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や高血圧、喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分考慮すること。８．２．　投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。

８．３．　投与開始又は増量後１２週までの間は原則、月に１回、それ以降は定期的（半年に１回等）に肝機能検査を行うこと〔１１．１．５参照〕。８．４．　血小板減少があらわれることがあるので、血液検査等の観察を十分に行うこと〔１１．１．６参照〕。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある次の患者。・　アルコール中毒患者。

・　甲状腺機能低下症の患者。

・　遺伝性筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者。・　薬剤性筋障害の既往歴のある患者。

９．１．２．　重症筋無力症又はその既往歴のある患者：重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある〔１１．１．４参照〕。

腎機能障害患者

９．２．１．　腎機能検査値異常のある患者：本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。腎機能検査値異常のある患者に、本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること〔１０．２参照〕。

９．２．２．　腎障害又はその既往歴のある患者：横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能悪化があらわれることがある〔７．１、７．２、１６．６．３参照〕。

９．２．３．　重度腎障害のある患者：本剤の血中濃度が高くなるおそれがある〔７．１、７．２、１６．６．３参照〕。

肝機能障害患者

９．３．１．　肝機能低下していると考えられる次のような患者（急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸）：投与しないこと（これらの患者では、本剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、また、本剤は主に肝臓に分布して作用するので、肝障害を悪化させるおそれがある）〔２．２、１６．６．２参照〕。

９．３．２．　肝障害又はその既往歴のある患者：本剤は主に肝臓に分布して作用するので、肝障害又はその既往歴のある患者では、肝障害を悪化させるおそれがある。特に、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアが８〜９の患者では、血漿中濃度が他に比べて高かったとの報告がある〔２．２、１６．６．２参照〕。

本剤は、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの基質である。

１０．１．　併用禁忌：

シクロスポリン＜サンディミュン、ネオーラル等＞〔２．４、１６．７．２参照〕［シクロスポリンを投与されている心臓移植患者に併用したとき、シクロスポリンの血中濃度に影響はなかったが、本剤のＡＵＣ０−２４ｈが健康成人に単独で反復投与したときに比べ約７倍上昇したとの報告がある（シクロスポリンがＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰ等の機能を阻害する可能性がある）］。

１０．２．　併用注意：

１）．　フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）〔９．２．１参照〕［フェノフィブラートとの併用においては、いずれの薬剤の血中濃度にも影響はみられていないが、一般に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用で、筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい（両剤共に横紋筋融解症の報告がある＜危険因子＞腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者）］。

２）．　ニコチン酸、アゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール等）、マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン等）［一般に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤との併用で、筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい（＜危険因子＞腎機能障害のある患者）］。３）．　チカグレロル［本剤の血漿中濃度上昇により横紋筋融解症やミオパチーのリスクが増加するおそれがある（チカグレロルがＢＣＲＰを阻害することにより本剤の排出が阻害され、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある）］。

４）．　クマリン系抗凝固剤（ワルファリン）［抗凝血作用が増強することがあり、本剤を併用する場合は、本剤の投与開始時及び用量変更時にも頻回にプロトロンビン時間国際標準比（ＩＮＲ）値等を確認し、必要に応じてワルファリンの用量を調節する等、注意深く投与すること（機序は不明）］。

５）．　制酸剤＜ＰＰＩ・Ｈ２ブロッカー以外＞（水酸化マグネシウム・水酸化アルミニウム）〔１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が約５０％に低下することが報告されており、本剤投与後２時間経過後に制酸剤を投与した場合には、本剤の血中濃度は非併用時の約８０％であった（機序は不明）］。

６）．　ロピナビル・リトナビル、アタザナビル／リトナビル、ダルナビル／リトナビル、グレカプレビル・ピブレンタスビル［本剤とロピナビル・リトナビルを併用したとき本剤のＡＵＣが約２倍・Ｃｍａｘが約５倍上昇（併用薬剤がＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）、アタザナビル及びリトナビル両剤と本剤を併用したとき本剤のＡＵＣが約３倍・Ｃｍａｘが７倍上昇（併用薬剤がＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）、ダルナビル及びリトナビル両剤と本剤を併用したとき本剤のＡＵＣが約１．５倍・Ｃｍａｘが約２．４倍上昇したとの報告がある（併用薬剤がＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）、また本剤とグレカプレビル・ピブレンタスビル＜承認用量外の用量＞を併用したとき、本剤のＡＵＣが約２．２倍・Ｃｍａｘが約５．６倍上昇したとの報告がある（併用薬剤がＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。

７）．　ダクラタスビル、アスナプレビル、ダクラタスビル・アスナプレビル・ベクラブビル［本剤とダクラタスビル、アスナプレビル、またはダクラタスビル・アスナプレビル・ベクラブビル＜承認用量外の用量＞を併用したとき、本剤の血中濃度が上昇したとの報告がある（ダクラタスビル、ベクラブビルがＯＡＴＰ１Ｂ１、１Ｂ３及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性があり、また、アスナプレビルがＯＡＴＰ１Ｂ１、１Ｂ３の機能を阻害する可能性がある）］。

８）．　グラゾプレビル／エルバスビル［本剤とグラゾプレビル＜承認用量外の用量＞及びエルバスビルを併用したとき、本剤のＡＵＣが約２．３倍・Ｃｍａｘが約５．５倍上昇したとの報告がある（併用薬剤がＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。９）．　ソホスブビル・ベルパタスビル［本剤とベルパタスビルを併用したとき、本剤のＡＵＣが約２．７倍・Ｃｍａｘが約２．６倍上昇したとの報告がある（ベルパタスビルがＯＡＴＰ１Ｂ１、１Ｂ３及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。１０）．　ダロルタミド［本剤とダロルタミドを併用したとき、本剤のＡＵＣが５．２倍・Ｃｍａｘが５．０倍上昇したとの報告がある（ダロルタミドがＯＡＴＰ１Ｂ１、１Ｂ３及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。

１１）．　レゴラフェニブ［本剤とレゴラフェニブを併用したとき、本剤のＡＵＣが３．８倍・Ｃｍａｘが４．６倍上昇したとの報告がある（レゴラフェニブがＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。

１２）．　カプマチニブ塩酸塩水和物［本剤とカプマチニブ塩酸塩水和物を併用したとき、本剤のＡＵＣが約２．１倍・Ｃｍａｘが約３．０倍上昇したとの報告がある（カプマチニブ塩酸塩がＢＣＲＰの機能を阻害することにより、本剤の血中濃度が増加する可能性がある）］。

１３）．　バダデュスタット［本剤とバダデュスタットを併用したとき、本剤のＡＵＣが約２．５倍・Ｃｍａｘが約２．７倍上昇したとの報告がある（バダデュスタットがＢＣＲＰの機能を阻害することにより、本剤の血中濃度が増加する可能性がある）］。１４）．　フェブキソスタット［本剤とフェブキソスタットを併用したとき、本剤のＡＵＣが約１．９倍・Ｃｍａｘが約２．１倍上昇したとの報告がある（フェブキソスタットがＢＣＲＰの機能を阻害することにより、本剤の血中濃度が増加する可能性がある）］。１５）．　エルトロンボパグ［本剤とエルトロンボパグを併用したとき、本剤のＡＵＣが約１．６倍上昇したとの報告がある（エルトロンボパグがＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。

１６）．　ホスタマチニブナトリウム水和物［本剤とホスタマチニブナトリウム水和物を併用したとき、本剤のＡＵＣが１．９６倍・Ｃｍａｘが１．８８倍上昇したとの報告がある（ホスタマチニブナトリウム水和物がＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。１７）．　ロキサデュスタット［本剤とロキサデュスタットを併用したとき、本剤のＡＵＣが２．９３倍・Ｃｍａｘが４．４７倍上昇したとの報告がある（ロキサデュスタットがＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。１８）．　タファミジス［本剤とタファミジスを併用したとき、本剤のＡＵＣが１．９７倍・Ｃｍａｘが１．８６倍上昇したとの報告がある（タファミジスがＢＣＲＰの機能を阻害する可能性がある）］。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、患者の状態を観察しながら投与する（また、横紋筋融解症が現れやすいとの報告がある）。なお、他社が実施した臨床試験では高齢者と非高齢者においてロスバスタチンの血漿中濃度に明らかな差は認められていない。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（ラットに他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を大量投与した場合に胎仔骨格奇形が報告されている。更にヒトでは、他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤で、妊娠３ヵ月までの間に服用したとき、胎児に先天性奇形があらわれたとの報告がある）〔２．３参照〕。

授乳婦

投与しないこと（ラットで乳汁中への移行が報告されている）〔２．３参照〕。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

取扱い上の注意

アルミピロー開封後は湿気を避けて保存すること。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

海外において、本剤を含むＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤投与中の患者では、糖尿病発症のリスクが高かったとの報告がある。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 ロスバスタチン錠２．５ｍｇ「日医工」

有効成分 １錠中

ロスバスタチンカルシウム　２．６ｍｇ

（ロスバスタチンとして　２．５ｍｇ）

添加剤 乳糖水和物、結晶セルロース、含水二酸化ケイ素、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、マクロゴール６０００、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、カルナウバロウ

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３．２　製剤の性状

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販売名 ロスバスタチン錠２．５ｍｇ「日医工」

剤形 フィルムコーティング錠

色調 うすい赤みの黄色〜くすんだ赤みの黄色

外形 表面 ＜＜図省略＞＞

裏面 ＜＜図省略＞＞

側面 ＜＜図省略＞＞

直径（ｍｍ） ５．６

厚さ（ｍｍ） ３．０

質量（ｍｇ） ８０

本体表示 ロスバスタチン

２．５

日医工

包装コード ◇０１５

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１８．１　作用機序

ロスバスタチンカルシウムは、肝臓内に能動的に取り込まれ、肝臓でのコレステロール生合成系の律速酵素であるＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、コレステロール生合成を強力に抑制する。その結果、肝臓内のコレステロール含量が低下し、これを補うためＬＤＬ受容体の発現が誘導される。このＬＤＬ受容体を介して、コレステロール含有率の高いリポ蛋白であるＬＤＬの肝臓への取り込みが増加し、血中コレステロールが低下する。ロスバスタチンカルシウムは、肝臓では主として能動輸送系を介して取り込まれ、脂質親和性が比較的低いため、能動輸送系を持たない他の臓器には取り込まれにくく、肝特異的なＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤であると考えられる。

１８．１．１　ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害作用

ロスバスタチンカルシウムは、ラット及びヒト肝ミクロソーム由来のＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素及びヒトＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素の触媒ドメインに対して阻害作用を示した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１８．１．２　肝コレステロール合成阻害作用

ロスバスタチンカルシウムは、ラット肝細胞のコレステロール合成を用量依存的に阻害した。また、その阻害作用は、他のＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害剤に比べて長期間持続した。

１８．１．３　ＬＤＬ受容体誘導作用

ロスバスタチンカルシウムは、ヒト肝癌由来ＨｅｐＧ２細胞のＬＤＬ受容体ｍＲＮＡの発現を濃度依存的に誘導し、また、ＬＤＬ結合活性を増加させた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１８．２　血中コレステロール低下作用

ロスバスタチンカルシウムは、イヌ、カニクイザル、ＷＨＨＬウサギ（ヒト家族性高コレステロール血症のモデル動物）において血清総コレステロールを、また、アポ蛋白Ｅ＊３Ｌｅｉｄｅｎトランスジェニックマウス（高ＶＬＤＬ血症モデル動物）及びヒトアポ蛋白Ｂ／ＣＥＴＰ（コレステロールエステル転送蛋白）トランスジェニックマウス（ヒトのコレステロール代謝に類似した脂質代謝環境を有するモデル動物）においては血漿中コレステロールを有意に低下させた。イヌにおいては、ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素の反応産物であるメバロン酸の血中濃度を用量依存的に低下させた。

１８．３　動脈硬化進展抑制作用

ロスバスタチンカルシウムは、ＷＨＨＬウサギにおいて、大動脈の脂質沈着面積、コレステロール含量の低下をもたらし、動脈硬化病変の進展を抑制した。

１８．４　トリグリセリド低下作用

ロスバスタチンカルシウムは、アポ蛋白Ｅ＊３Ｌｅｉｄｅｎトランスジェニックマウス及びヒトアポ蛋白Ｂ／ＣＥＴＰトランスジェニックマウスの血漿中トリグリセリドを低下させた。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

健康成人男性６例にロスバスタチンカルシウムを５ｍｇの用量で空腹時に単回経口投与したところ、血漿中ロスバスタチン濃度は投与後５時間にＣｍａｘを示し、消失半減期（ｔ１／２）は２０．２±７．８時間であった。また、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４ｈはそれぞれ３．５６±１．３５ｎｇ／ｍＬ及び３１．３±１３．６ｎｇ・ｈ／ｍＬであった（平均値±標準偏差）。

なお、ロスバスタチンの体内動態は線形であると考えられている（外国人データ）。

１６．１．２　反復投与

健康成人男性６例にロスバスタチンカルシウム１０及び２０ｍｇを１日１回７日間、空腹時に反復経口投与したところ、投与後２４時間の血漿中ロスバスタチン濃度は徐々に上昇し、反復投与３回目にはほぼ定常状態に到達した。定常状態におけるＡＵＣ０−２４ｈは単回投与時の１．２倍であり、その値は単回投与での結果からの予測値と同程度であった。したがって、反復投与による予想以上の蓄積性はないと考えられた。なお、日本人におけるＣｍａｘ及びＡＵＣは外国人の約２倍であった。

表１　健康成人男性におけるロスバスタチンの薬物動態パラメータ（ｎ＝６）

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用量（ｍｇ）　Ｃｍａｘａ）（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘｂ）（ｈ）　ＡＵＣ０−２４ｈａ）（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）　ＡＵＣ０−∞ａ）（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）　ｔ１／２ｃ）（ｈ）

１０　単回　　７．８７（５４．４）　　　　５（４−５）　　　　７４．２（５６．０）　　　　　　　　　　１２６（３９．３）ｄ）　　　　　　　１５．１±５．３６ｄ）

　　　反復　　９．３８（７１．５）　　　　５（５−５）　　　　９０．５（６７．０）　　　　　　　　　　１６７（３０．０）ｅ）　　　　　　　１８．４±４．６２ｅ）

２０　単回　　２０．５（５４．６）　　　　４（３−５）　　　　１７１（５３．０）　　　　　　　　　　　２０９（５０．１）　　　　　　　　　１９．１±５．８１

　　　反復　　２２．１（６８．０）　　　　５（５−５）　　　　２０６（６３．９）　　　　　　　　　　　２４８（６２．２）　　　　　　　　　１４．８±５．７６

ａ）幾何平均値（変動係数）、ｂ）中央値（範囲）、ｃ）平均値±標準偏差

ｄ）ｎ＝３、ｅ）ｎ＝４

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高コレステロール血症患者にロスバスタチンカルシウム２．５〜２０ｍｇを１日１回６週間反復経口投与し、定常状態の血漿中ロスバスタチン濃度を測定した。高コレステロール血症患者の血漿中ロスバスタチン濃度は用量にほぼ比例して増加し、健康成人男性での値（投与後１０時間の幾何平均値、１０ｍｇ：４．０６ｎｇ／ｍＬ、２０ｍｇ：９．８２ｎｇ／ｍＬ）とほぼ同程度であった。なお、本試験で日本人と外国人の結果を比較したところ、日本人における定常状態の血漿中ロスバスタチン濃度は外国人の約２倍であった。

表２　高コレステロール血症患者における定常状態の血漿中ロスバスタチン濃度

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投与量　　　　　　　　　血漿中ロスバスタチン濃度（ｎｇ／ｍＬ）

２．５ｍｇ（ｎ＝１６）　１．２６（７２．７）

５ｍｇ（ｎ＝１２）　　　２．６２（４１．５）

１０ｍｇ（ｎ＝１３）　　４．１７（７５．５）

２０ｍｇ（ｎ＝１７）　　１１．７（５０．０）

幾何平均値（変動係数）　採血時間：投与後７〜１６時間

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１６．１．３　投与時間の影響

外国人健康成人２１例にロスバスタチンカルシウム１０ｍｇをクロスオーバー法で１日１回１４日間、午前７時あるいは午後６時に経口投与したところ、血漿中ロスバスタチン濃度推移は両投与時間で同様であり、ロスバスタチンカルシウムの体内動態は投与時間の影響を受けないと考えられた。

１６．１．４　生物学的同等性試験

（１）ロスバスタチン錠２．５ｍｇ「日医工」

ロスバスタチン錠２．５ｍｇ「日医工」及びクレストール錠２．５ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ロスバスタチンとして２．５ｍｇ）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中ロスバスタチン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

表３　薬物動態パラメータ

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　　　　　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０→７２（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　　ｔ１／２（ｈｒ）

ロスバスタチン錠２．５ｍｇ「日医工」　４２．９４±１３．１２　　　　　　　３．７０±１．３６　　　３．９１±１．００　１３．６±４．０

クレストール錠２．５ｍｇ　　　　　　　４４．４５±１５．２６　　　　　　　３．９１±１．５８　　　４．０４±１．０７　１３．１±２．４

（１錠投与、Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝２３）

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血漿中薬物濃度推移

＜＜図省略＞＞

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

（２）ロスバスタチン錠５ｍｇ「日医工」

ロスバスタチン錠５ｍｇ「日医工」及びクレストール錠５ｍｇを、クロスオーバー法によりそれぞれ１錠（ロスバスタチンとして５ｍｇ）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中ロスバスタチン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、ｌｏｇ（０．８０）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。

表４　薬物動態パラメータ

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　　　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０→７２（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　　ｔ１／２（ｈｒ）

ロスバスタチン錠５ｍｇ「日医工」　７２．１１±２７．３７　　　　　　　５．８８±２．２２　　　３．９６±０．８１　１３．５±３．１

クレストール錠５ｍｇ　　　　　　　７３．４５±２３．２１　　　　　　　６．２３±２．０１　　　３．９２±１．２５　１３．１±２．４

（１錠投与、Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝２４）

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血漿中薬物濃度推移

＜＜図省略＞＞

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

１６．２　吸収

１６．２．１　生物学的利用率

健康成人男性１０例におけるロスバスタチンの生物学的利用率は２９．０％（９０％信頼区間：２４．１〜３４．９）であった。また、静脈内投与して得られたロスバスタチンの全身クリアランス及び腎クリアランスはそれぞれ３１．９及び１１．６Ｌ／ｈであり、ロスバスタチンは主に肝臓による消失を受けると考えられた。

１６．２．２　食事の影響

外国人健康成人２０例にロスバスタチンカルシウム１０ｍｇをクロスオーバー法で１日１回１４日間、空腹時（食後３時間）あるいは食後に経口投与した。食後投与したときのロスバスタチンカルシウムの吸収は空腹時に比べて緩やかであり、Ｃｍａｘは食事によって２０％低下した。しかし、食後投与時のＡＵＣ０−２４ｈは空腹時投与の９４％であり、ロスバスタチンカルシウムの吸収量への食事の影響はないと考えられた。

１６．３　分布

ヒト血漿中におけるロスバスタチンの蛋白結合率は８９．０％（日本人）〜８８．０％（外国人）であり、主結合蛋白はアルブミンであった。

１６．４　代謝

外国人健康成人男性６例に１４Ｃ‐ロスバスタチンカルシウム２０ｍｇを単回経口投与したところ、尿及び糞中に存在する放射能の主成分は未変化体であり、尿糞中の主な代謝物は、Ｎ‐脱メチル体及び５Ｓ‐ラクトン体であった。

ヒト血漿中にはＮ‐脱メチル体及び５Ｓ‐ラクトン体が検出されたが、ＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害活性体濃度はロスバスタチン濃度と同様の推移を示し、血漿中におけるＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害活性に対する代謝物の寄与はわずかであると考えられた（外国人データ）。

１６．５　排泄

外国人健康成人男性６例に１４Ｃ‐ロスバスタチンカルシウム２０ｍｇを単回経口投与したところ、放射能は主に糞中に排泄され（９０．２％）、尿中放射能排泄率は１０．４％であった。また、尿及び糞中への未変化体排泄率は、それぞれ投与量の４．９％及び７６．８％であった。

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　性差及び加齢の影響

外国人の男性若年者、男性高齢者、女性若年者及び女性高齢者各８例にロスバスタチンカルシウム４０ｍｇ（承認外用量）を単回経口投与したところ、男性のＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔはそれぞれ女性の８２％及び９１％であった。また、若年者のＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔはそれぞれ高齢者の１１２％及び１０６％であり、臨床上問題となる性差や加齢の影響はないと考えられた。

１６．６．２　肝障害の影響

Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　Ａ（スコア：５〜６）あるいはＣｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ　Ｂ（スコア：７〜９）の肝障害を有する外国人患者各６例にロスバスタチンカルシウム１０ｍｇを１日１回１４日間反復経口投与し、血漿中ロスバスタチン濃度を測定した。肝障害患者のＣｍａｘ及びＡＵＣ０−２４ｈは健康成人群のそれぞれ１．５〜２．１倍及び１．０５〜１．２倍であり、特に、Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコアが８〜９の患者２例における血漿中濃度は、他に比べて高かった。［２．２、９．３参照］

１６．６．３　腎障害の影響

重症度の異なる腎障害を有する外国人患者（４〜８例）にロスバスタチンカルシウム２０ｍｇを１日１回１４日間反復経口投与し、血漿中ロスバスタチン濃度を測定した。軽度から中等度の腎障害のある患者では、ロスバスタチンの血漿中濃度に対する影響はほとんど認められなかった。しかし、重度（クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）の腎障害のある患者では、健康成人に比べて血漿中濃度が約３倍に上昇した。［７．１、９．２参照］

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　制酸剤

制酸剤を同時併用投与した場合、ロスバスタチンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−２４ｈはそれぞれ５０％及び４６％まで低下したが、ロスバスタチン投与後２時間に制酸剤を投与した場合には、ロスバスタチンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−２４ｈはそれぞれ非併用時の８４％及び７８％であった（外国人データ）。［１０．２参照］

１６．７．２　シクロスポリン

シクロスポリンを投与されている心臓移植患者にロスバスタチンを併用投与したとき、ロスバスタチンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−２４ｈは、健康成人に単独で反復投与したときに比べてそれぞれ１０．６倍及び７．１倍上昇した（外国人データ）。ロスバスタチンはＯＡＴＰ１Ｂ１を介して肝臓に取り込まれ、シクロスポリンはその取り込みを阻害することによって、ロスバスタチンの血漿中濃度を増加させると考えられている。［２．４、１０．１参照］

１６．７．３　ゲムフィブロジル

ゲムフィブロジル（本邦未承認）と併用投与したとき、ロスバスタチンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔはそれぞれ２．２１倍及び１．８８倍に増加した（外国人データ）。ロスバスタチンはＯＡＴＰ１Ｂ１を介して肝臓に取り込まれ、ゲムフィブロジルはその取り込みを阻害することによって、ロスバスタチンの血漿中濃度を増加させると考えられている。

１６．７．４　その他の薬剤

ロスバスタチンの体内動態に及ぼすＰ４５０阻害剤の影響を検討するために、フルコナゾール（ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９の阻害剤）、ケトコナゾール、イトラコナゾール及びエリスロマイシン（以上ＣＹＰ３Ａ４及びＰ糖蛋白の阻害剤）との併用試験を実施したが、明らかな相互作用は認められなかった（外国人データ）。

ワルファリン（ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ３Ａ４の基質）あるいはジゴキシンの体内動態に及ぼす影響を検討したが、薬物動態学的相互作用は認められなかった（外国人データ）。

ＣＹＰ３Ａ４誘導作用の有無を検討するために、経口避妊薬との併用試験を実施したが、エチニルエストラジオールの血漿中濃度に減少はみられず、ロスバスタチンはＣＹＰ３Ａ４に対する誘導作用を示さないと考えられた（外国人データ）。

１６．７．５　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験

ヒト遊離肝細胞を用いるｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験においてＮ‐脱メチル体が生成したが、その代謝速度は非常に緩徐であった。また、Ｎ‐脱メチル化に関与する主なＰ４５０分子種はＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ１９であったが、ＣＹＰ２Ｄ６やＣＹＰ３Ａ４が関与する可能性も示唆された。

ロスバスタチン（５０μｇ／ｍＬ）によるＰ４５０（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１及びＣＹＰ３Ａ４）活性の阻害率は１０％以下であった。