〈肺動脈性肺高血圧症〉

通常、成人には、１日４回ネブライザを用いて吸入投与する。１回３吸入（トレプロスチニルとして１８μｇ）から投与を開始し、忍容性を確認しながら、７日以上の間隔で、１回３吸入ずつ、最大９吸入（トレプロスチニルとして５４μｇ）まで漸増する。３吸入の増量に対して忍容性に懸念がある場合は、増量幅を１又は２吸入としてもよい。忍容性がない場合は減量し、１回最小量は１吸入とすること。

〈間質性肺疾患に伴う肺高血圧症〉

通常、成人には、１日４回ネブライザを用いて吸入投与する。１回３吸入（トレプロスチニルとして１８μｇ）から投与を開始し、忍容性を確認しながら、３日以上の間隔で、１回１吸入ずつ、最大１２吸入（トレプロスチニルとして７２μｇ）まで漸増する。忍容性がない場合は減量し、１回最小量は１吸入とすること。

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

７．１．　吸入間隔は約４時間あけること。

７．２．　本剤の吸入にはＴＤ−３００／Ｊネブライザを使用すること〔１４．１参照〕。

７．３．　肝障害のある患者においては、重症度に応じて１回１又は２吸入から投与を開始し、慎重に増量すること〔９．３肝機能障害患者の項、１６．６．２参照〕。

腎機能正常者と同じ

肺動脈性肺高血圧症（WHO機能分類クラスII、 II、 IV）

１）．　肺動脈性肺高血圧症。

２）．　間質性肺疾患に伴う肺高血圧症。

５．１．　〈効能共通〉本剤の使用にあたっては、最新の治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。

５．２．　〈肺動脈性肺高血圧症〉肺動脈性肺高血圧症のＷＨＯ機能分類クラス１における有効性及び安全性は確立していない。

５．３．　〈肺動脈性肺高血圧症〉特発性ＰＡＨ・遺伝性ＰＡＨ及び結合組織病に伴うＰＡＨ以外のＰＡＨにおける有効性及び安全性は確立していない（ＰＡＨ：肺動脈性肺高血圧症）。

５．４．　〈間質性肺疾患に伴う肺高血圧症〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（間質性肺疾患の臨床分類等）を十分に理解した上で、適応患者を選択すること。

５．５．　〈間質性肺疾患に伴う肺高血圧症〉間質性肺疾患に伴う肺高血圧症のＷＨＯ機能分類クラス４における有効性及び安全性は確立していない。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　血圧低下（１．６％）、失神（１．３％）：過度の血圧低下、失神があらわれることがある。

１１．１．２．　出血（頻度不明）：消化管出血又は鼻出血等があらわれることがある。１１．１．３．　血小板減少（頻度不明）、好中球減少（頻度不明）〔８．３参照〕。１１．１．４．　甲状腺機能亢進症（頻度不明）〔８．４参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　出血傾向：（１０％未満）喀血、肺出血、鼻出血、（頻度不明）不正子宮出血、結膜出血、紫斑。

２）．　循環器：（１０％未満）潮紅、ほてり、動悸、低血圧。３）．　消化器：（１０％以上）悪心、（１０％未満）下痢、軟便、嘔吐、腹痛、（頻度不明）上腹部痛。

４）．　筋骨格：（１０％未満）顎痛、四肢痛、筋骨格痛、筋肉痛。５）．　精神神経系：（１０％以上）頭痛、浮動性めまい、（１０％未満）頭部不快感、異常感、不眠症。

６）．　呼吸器：（１０％以上）咳嗽（４５．７％）、咽喉刺激感、呼吸困難、（１０％未満）口腔咽頭痛、口腔咽頭不快感、口腔内不快感、鼻閉、喘鳴、（頻度不明）喀痰。７）．　皮膚：（１０％未満）発疹、皮膚そう痒症。

８）．　その他：（１０％未満）発熱、倦怠感、浮腫。

８．１．　本剤の投与は、病状の変化への適切な対応が重要であるため、緊急時に十分な対応が可能な医療施設において肺高血圧症及び心不全の治療に十分な知識と経験をもつ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例にのみ行うこと。８．２．　本剤は血管拡張作用を有するため、本剤の投与に際しては、血管拡張作用により患者が有害な影響を受ける状態（降圧剤投与中、安静時低血圧、血液量減少、重度の左室流出路閉塞、自律神経機能障害等）にあるのかを十分検討すること。８．３．　血小板減少、好中球減少があらわれることがあるので、定期的に臨床検査を行うなど観察を十分に行うこと〔１１．１．３参照〕。

８．４．　甲状腺機能亢進症があらわれることがあるので、必要に応じて甲状腺機能検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．４参照〕。８．５．　臨床試験において、めまい等が認められているので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。

８．６．　類薬では、吸入時に致死的気管支痙攣が報告されているので、気管支痙攣が認められた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　肺静脈閉塞性疾患を有する患者：投与しないことが望ましい（本剤の血管拡張作用により、心血管系の状態を著しく悪化させるおそれがある）。９．１．２．　高度に肺血管抵抗が上昇している患者：肺血管抵抗が高度に上昇した病態を示す肺高血圧症の末期と考えられる患者では、心機能も著しく低下している。９．１．３．　出血傾向のある患者：本剤の血小板凝集抑制作用により、出血を助長するおそれがある。

９．１．４．　低血圧の患者：本剤の血管拡張作用により、血圧をさらに低下させるおそれがある。

肝機能障害患者

肝機能障害患者：本剤の血中濃度が上昇する。また、重度肝障害＜Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者を対象として有効性及び安全性を評価した臨床試験は実施していない〔７．３、１６．６．２参照〕。

本剤は主にＣＹＰ２Ｃ８により代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．　併用注意：

１）．　降圧作用を有する薬剤（カルシウム拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、利尿剤、プロスタグランジンＥ１誘導体製剤、プロスタグランジンＥ２誘導体製剤、プロスタグランジンＩ２誘導体製剤等）［過度の血圧低下が起こることがあるので、併用薬もしくは本剤を増量する場合は血圧を十分観察すること（相互に降圧作用を増強することが考えられる）］。

２）．　抗凝固剤（ワルファリンカリウム等）、血栓溶解剤（ウロキナーゼ等）、血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン、チクロピジン塩酸塩、プロスタグランジンＥ１誘導体製剤、プロスタグランジンＥ２誘導体製剤、プロスタグランジンＩ２誘導体製剤等）〔１６．７．１（２）参照〕［出血の危険性を増大させるおそれがあるので、定期的にプロトロンビン時間等の血液検査を行い、必要に応じてこれらの併用薬を減量又は投与を中止すること（相互に抗凝固作用を増強することが考えられる）］。３）．　ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤（リファンピシン等）〔１６．７．２（３）参照〕［本剤のＡＵＣ及びＣｍａｘが低下し本剤の効果が減弱するおそれがあるので、肺高血圧症状の観察を十分に行うこと（本剤の代謝酵素であるＣＹＰ２Ｃ８を誘導することにより、本剤の代謝が促進されると考えられる）］。

４）．　ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（デフェラシロクス）〔１６．７．２（４）参照〕［本剤のＡＵＣ及びＣｍａｘが上昇し本剤の副作用が発現するおそれがある（本剤の代謝酵素であるＣＹＰ２Ｃ８を阻害することにより、本剤の代謝が抑制されると考えられる）］。

一般に生理機能が低下していることが多い。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ウサギ）において骨格変異を有する胎仔（腰肋骨を有する胎仔）の発生率の増加が臨床曝露量（トレプロスチニルとして７２μｇ吸入投与時）の３．１倍に相当する曝露量で認められている）。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（類薬の動物試験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

１３．１．　症状

本剤の過量投与後には過度の薬理学的作用により、潮紅、頭痛、低血圧、悪心、嘔吐、下痢等が発現する。

１３．２．　処置

過量投与時、トレプロスチニルは透析では除去されない〔１６．６．１参照〕。

１４．１．　薬剤交付時の注意

医療従事者は、患者にＴＤ−３００／Ｊネブライザを渡す際に、正しい使用方法を十分に指導すること。また、次の点に注意するよう指導すること〔７．２、２０．取扱い上の注意の項参照〕。

・　本剤の変色又はアンプル内に微粒子が認められるものは使用しないこと。・　吸入にあたり１アンプル全量をネブライザに移し、１日の吸入が終了後ネブライザ内に残った液は捨てること。

・　本剤の希釈又は他剤との混合は避けること。

・　本剤が皮膚に付着したり、眼に入らないように気をつけること。また、本剤を吸入する際には、十分に換気すること。

・　本剤を飲み込まないこと。

・　アルミ袋を開封後、２ヵ月以内に使用すること。また、未使用アンプルはアルミ袋に入れ、遮光保存すること。

取扱い上の注意

アルミ袋開封後は遮光して保存すること〔１４．１参照〕。

室温保存。

本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第１０７号（平成１８年３月６日付）に基づき、２０２４年３月末日までは、投薬は１回１４日分を限度とされている。

３．１　組成

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有効成分 １アンプル中　トレプロスチニル　１．７４ｍｇ

添加剤 塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム水和物、水酸化ナトリウム、ｐＨ調節剤

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３．２　製剤の性状

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性状 無色澄明の吸入液剤（無菌製剤）

ｐＨ ６．２〜６．６

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１８．１　作用機序

プロスタサイクリンと同様に、トレプロスチニルは、血管拡張作用及び血小板凝集抑制作用により、肺動脈の収縮及び血栓形成を抑制し、肺動脈圧及び肺血管抵抗を低下させることで、肺動脈性肺高血圧症及び間質性肺疾患に伴う肺高血圧症に対する有効性を示すと考えられる。

１８．２　肺高血圧症モデルにおける有効性

１８．２．１　ウサギ摘出灌流肺に対して換気ガス中にトレプロスチニルを噴霧した結果、トロンボキサンＡ２誘導体による肺動脈圧の上昇を抑制した。

１８．２．２　麻酔ラット及び麻酔ウサギに対してトレプロスチニルを吸入投与した結果、トロンボキサンＡ２誘導体による肺動脈圧の上昇を抑制した。

１８．２．３　モノクロタリン誘発肺高血圧ラットに対してトレプロスチニルを吸入投与した結果、生存率の低下を抑制した。

１８．２．４　麻酔ネコに対してトレプロスチニルを持続静脈内投与した結果、低酸素負荷による肺動脈圧及び肺血管抵抗の上昇を抑制した。

１８．２．５　麻酔ブタ新生児に対してトレプロスチニルを急速静脈内投与した結果、低酸素負荷による肺動脈圧及び肺血管抵抗の上昇を抑制した。

１８．３　血管拡張作用

１８．３．１　トロンボキサンＡ２誘導体であるＵ‐４６６１９により収縮させたウサギ腸間膜動脈血管平滑筋を弛緩させた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１８．３．２　イヌ及びネコへの持続静脈内投与により、肺動脈圧、肺血管抵抗、血圧及び全末梢血管抵抗が低下した。

１８．４　血小板凝集抑制作用

１８．４．１　コラーゲンによるヒト血小板凝集及びＡＤＰによるラット血小板凝集を抑制した（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１８．４．２　持続静脈内投与により、ＡＤＰによるウサギ血小板凝集を抑制した。また、皮下投与及び経口投与により、ＡＤＰによるラット血小板凝集を抑制した。

１８．４．３　持続静脈内投与により、イヌの冠動脈狭窄による血小板凝集に伴う冠血流量減少を抑制した。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

健康成人１２例に本剤１８μｇ及び３６μｇを単回吸入投与したときの薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、ｔｍａｘ及びｔ１／２）は、次のとおりであった。Ｃｍａｘ及びＡＵＣｌａｓｔは投与量に応じて増加した。

単回吸入投与時の血漿中濃度推移

＜＜図省略＞＞

単回吸入投与時の薬物動態パラメータ

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投与量　　ｎ　　Ｃｍａｘａ）（ｎｇ／ｍＬ）　　　ＡＵＣｌａｓｔａ）（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　ｔｍａｘｂ）（ｈｒ）　　　　　　　　　　ｔ１／２ａ）（ｈｒ）

１８μｇ　１２　０．４２６３３±０．０６６３３　０．３２８４６±０．０７４４１　　　　　０．１６６７［０．０８３〜０．２５０］　０．４５２３±０．０９５５

３６μｇ　１２　０．８６９８３±０．１８２１３　０．６８５４４±０．１７６７０　　　　　０．１６６７［０．１６７〜０．２５０］　０．５２２９±０．１３８２

ａ）Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．

ｂ）中央値［最小値〜最大値］

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

〈肺動脈性肺高血圧症〉

１６．１．２　反復投与

肺動脈性肺高血圧症患者に本剤を１２週間吸入投与したとき、１２週時に本剤１回の投与量が９吸入（５４μｇ）であった被験者１２例におけるＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ及びｔ１／２（平均値±標準偏差）は、それぞれ１．０３４６７±０．５４１９１ｎｇ／ｍＬ、０．９９４２９±０．５６６３９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、１．０４７３５±０．６００６４ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ及び０．７２１９±０．１１１５ｈｒであり、ｔｍａｘ（中央値［最小値〜最大値］）は０．１６６７［０．０６７〜１．０１７］ｈｒであった。

〈間質性肺疾患に伴う肺高血圧症〉

１６．１．３　反復投与

間質性肺疾患（気腫合併肺線維症を含む）に伴う肺高血圧症患者に本剤を１６週間吸入投与したとき、１６週時に本剤１回の投与量が１２吸入（７２μｇ）であった被験者１５例におけるＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ及びｔ１／２（平均値±標準偏差）は、それぞれ１．９５６５３±０．９７３０３ｎｇ／ｍＬ、１．７０５３０±０．９３２６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、１．７９１２７±０．９５４０９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ及び０．９５２３±０．１６４５ｈｒであり、ｔｍａｘ（中央値［最小値〜最大値］）は０．１６６７［０．０６７〜０．２６７］ｈｒであった。

１６．２　吸収

健康成人１８例に本剤１８μｇ及び３６μｇを単回吸入投与したときの絶対的生物学的利用率は、それぞれ６１．５２±１８．２６％及び７４．０５±１５．７２％であった（外国人データ）。

１６．３　分布

１６．３．１　分布容積

健康成人１２例に本剤１８μｇ及び３６μｇを単回吸入投与したときの消失相の見かけの分布容積（Ｖｚ／Ｆ）は、それぞれ３５．５９６４４±９．３７３５９Ｌ及び４０．５７９３５±１４．７５００２Ｌであった。

１６．３．２　血漿蛋白結合率

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、トレプロスチニルのヒト血漿蛋白結合率は、９６．１〜９６．３％（平衡透析法）、９１．０％（限外ろ過法）であり、結合率に濃度依存性は認められなかった。

１６．４　代謝

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、トレプロスチニルは主にＣＹＰ２Ｃ８（一部ＣＹＰ２Ｃ９）により代謝されることが示唆された。トレプロスチニルは各種ＣＹＰ分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ａ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１、３Ａ及び３Ａ４）に対して顕著な阻害は示さなかった。また、ヒト肝細胞を用いた試験において、ＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９及び３Ａ４の顕著な誘導は認められなかった。ヒト肺ミクロソーム及びＳ９を用いた試験により、肺ではほとんど代謝されないと推定された。［１０．参照］

１６．５　排泄

健康成人２４例にトレプロスチニルの注射剤を持続皮下投与又は持続静脈内投与（２．５、５、１０又は１５ｎｇ／ｋｇ／分、１５０分間）したとき、投与開始後４８時間までに、未変化体及び未変化体のグルクロナイドとして、皮下投与ではそれぞれ投与量の５．４〜６．８％及び１１．２〜１５．０％、静脈内投与ではそれぞれ投与量の４．５〜６．１％及び１１．０〜１３．５％が尿中に排泄された。

健康成人６例に１４Ｃで標識したトレプロスチニルの注射剤を持続皮下投与（１５ｎｇ／ｋｇ／分、８時間）したとき、投与開始後２２４時間までに、投与放射能の７８．６％が尿中に、１３．４％が糞中に排泄された。尿中には、未変化体として投与放射能の３．７％が排泄され、５種の代謝物（３種のトレプロスチニル３‐ヒドロキシオクチル側鎖の酸化体、未変化体のグルクロナイド、１種の構造未同定代謝物）が、それぞれ投与放射能の１０．２〜１５．５％排泄された（外国人データ）。

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　腎機能障害患者

透析を必要とする重度の腎機能障害患者８例にトレプロスチニルの経口剤１ｍｇを透析前及び透析後に単回投与した結果、健康成人と比べてトレプロスチニルの薬物動態に影響は認められなかった（透析前投与時のＡＵＣ：３９．１％低下、Ｃｍａｘ：２８．３％低下、透析後投与時のＡＵＣ：２２．９％低下、Ｃｍａｘ：６．７％上昇）（外国人データ）。［１３．２参照］

１６．６．２　肝機能障害患者

軽度又は中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ又はＢ）の肝機能障害を有する門脈肺高血圧症患者９例にトレプロスチニルの注射剤を持続皮下投与（１０ｎｇ／ｋｇ／分、１５０分間）したとき、軽度（５例）及び中等度（４例）の肝機能障害患者におけるＣｍａｘ及びＡＵＣは、健康成人に比べて、軽度肝機能障害患者がそれぞれ１２７％及び１６１％、中等度肝機能障害患者がそれぞれ３４０％及び４１２％上昇した（外国人データ）。［７．３、９．３参照］

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　本剤の有効成分であるトレプロスチニルの注射剤を用いた海外臨床試験の成績

（１）アセトアミノフェン

健康成人２６例にアセトアミノフェン１０００ｍｇを６時間ごとに７回反復経口投与し、５回目の投与の後、トレプロスチニルの注射剤を１５ｎｇ／ｋｇ／分で６時間併用持続皮下投与したとき、トレプロスチニルの薬物動態に影響は認められなかった（外国人データ）。

（２）ワルファリン

健康成人１５例にトレプロスチニルの注射剤を５ｎｇ／ｋｇ／分（１日目）及び１０ｎｇ／ｋｇ／分（２〜９日目）で持続皮下投与し、３日目にワルファリン２５ｍｇを併用経口投与したとき、血清中Ｒ‐ワルファリン及びＳ‐ワルファリンの薬物動態に影響は認められなかった。また、ワルファリンの抗凝固作用（プロトロンビン時間の国際標準比（ＩＮＲ）値）に影響は認められなかった（外国人データ）。［１０．２参照］

１６．７．２　本剤の有効成分であるトレプロスチニルの経口剤を用いた海外臨床試験の成績

（１）ボセンタン

健康成人２３例にトレプロスチニルの経口剤１ｍｇを１日２回とボセンタン１２５ｍｇを１日２回、４．５日間反復併用経口投与したとき、トレプロスチニル及びボセンタンの薬物動態に影響は認められなかった（外国人データ）。

（２）シルデナフィル

健康成人１８例にトレプロスチニルの経口剤１ｍｇを１日２回とシルデナフィル２０ｍｇを１日３回、４．５日間反復併用経口投与したとき、トレプロスチニル及びシルデナフィルの薬物動態に影響は認められなかった（外国人データ）。

（３）リファンピシン

健康成人２０例にトレプロスチニルの経口剤１ｍｇを１日目（単独投与）及び１１日目（併用投与）に経口投与し、リファンピシン６００ｍｇを３日目から１２日目に反復経口投与したとき、１１日目のトレプロスチニルのＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ１６．６％及び２１．７％低下した（外国人データ）。［１０．２参照］

（４）ゲムフィブロジル

健康成人２０例にゲムフィブロジル（国内未承認）６００ｍｇを１日２回、４日間反復経口投与し、３日目にトレプロスチニルの経口剤１ｍｇを併用経口投与したとき、トレプロスチニルのＣｍａｘ及びＡＵＣはそれぞれ９６．４％及び９１．６％上昇した（外国人データ）。［１０．２参照］

（５）フルコナゾール

健康成人２０例にフルコナゾールを７日間反復経口投与（１日目４００ｍｇ、引き続き２００ｍｇを６日間）し、６日目にトレプロスチニルの経口剤１ｍｇを併用経口投与したとき、ＡＵＣがやや低下したものの（１４．６％低下）、トレプロスチニルの薬物動態に顕著な影響は認められなかった（外国人データ）。