通常、成人にはゲーファピキサントとして１回４５ｍｇを１日２回経口投与する。

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

重度腎機能障害で透析を必要としない（ｅＧＦＲ　３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満で透析を必要としない）患者には、本剤４５ｍｇを１日１回投与すること〔９．２腎機能障害患者、９．２．１、９．８高齢者の項、１６．６．１参照〕。

eGFR < 30mL/min/1.73m2かつ透析を必要としない患者は用量調節（45mgを1日1 回投与）

難治性の慢性咳嗽

難治性慢性咳嗽。

最新のガイドライン等を参考に、慢性咳嗽の原因となる病歴、職業、環境要因、臨床検査結果等を含めた包括的な診断に基づく十分な治療を行っても咳嗽が継続する場合に使用を考慮すること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用

１）．　胃腸障害：（５％以上）悪心、口内乾燥、（５％未満）下痢、上腹部痛、消化不良、口の感覚鈍麻、流涎過多、口の錯感覚。

２）．　感染症及び寄生虫症：（５％未満）上気道感染。

３）．　代謝及び栄養障害：（５％未満）食欲減退。

４）．　神経系障害：（５％以上）味覚不全（４０．４％）、味覚消失、味覚減退、味覚障害［味覚不全は、主に苦味、金属味及び／又は塩味としても報告され、味覚関連の副作用（味覚不全、味覚消失、味覚減退、味覚障害）の発現割合は６３．１％であった（大多数は、ゲーファピキサントの投与開始後９日以内に発現し、軽度又は中等度であり、ゲーファピキサントの投与中又は投与中止により改善した）。なお、味覚関連の副作用は曝露量依存的に増加する傾向が認められている］、（５％未満）浮動性めまい。５）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（５％未満）咳嗽、口腔咽頭痛。

本剤による咳嗽の治療は原因療法ではなく対症療法であることから、漫然と投与しないこと。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　スルホンアミド系薬剤に過敏症の既往歴のある患者：交叉過敏症があらわれる可能性がある（本剤の有効成分であるゲーファピキサントは、スルホンアミド基を有する）。

腎機能障害患者

腎機能障害患者：腎機能検査を定期的に実施することが望ましい（なお、味覚異常は曝露量依存的に増加する傾向が認められている）〔７．用法及び用量に関連する注意、９．８高齢者の項、１５．１．１、１５．２参照〕。

９．２．１．　重度腎機能障害で透析を必要としない（ｅＧＦＲ　３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満で透析を必要としない）患者：ゲーファピキサントの曝露量の上昇が認められた〔７．用法及び用量に関連する注意、９．８高齢者の項、１６．６．１参照〕。９．２．２．　透析を必要とする末期腎不全患者：推奨される用法及び用量の調節を設定するための十分なデータは得られていない〔１３．１参照〕。

腎機能に注意し、必要に応じて用法及び用量を調節すること（本剤は腎排泄型の薬剤であり、一般に腎機能が低下していることが多いので、本剤による副作用のリスクが増加するおそれがある）〔７．用法及び用量に関連する注意、９．２腎機能障害患者の項、９．２．１、１６．６．１参照〕。

妊婦

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラット及びウサギにおいて胎盤移行が認められ、臨床用量（１回４５ｍｇを１日２回投与）の約１２倍（ラット）の曝露量では、軽度の胎仔体重減少が認められた）。（授乳婦）

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットで乳汁中への移行が報告されている）。

１８歳未満の患者を対象とした臨床試験は実施していない。

１３．１．　処置

過量投与時、ゲーファピキサントは、血液透析により一部除去される〔９．２．２参照〕。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

１５．１．１．　プラセボを対照とした国際共同第３相試験（０２７試験）及び海外第３相試験（０３０試験）の併合データにおいて、ゲーファピキサント４５ｍｇを１日２回投与した患者６８３例のうち４例で、膀胱結石１例、尿路結石２例、腎結石症１例が報告された（０．８／１００人・年）。一方、プラセボを投与した患者６７５例のうち３例で、腎結石症２例、尿管結石症１例が報告された（０．５／１００人・年）〔９．２腎機能障害患者の項、１５．２参照〕。

１５．１．２．　気道陽圧を使用していない中等度から重度の閉塞性睡眠時無呼吸（ＰＡＰを使用していない中等度から重度の閉塞性睡眠時無呼吸）の患者（１９例）を対象とした海外臨床試験において、ゲーファピキサント１日１８０ｍｇの就寝前投与は、プラセボ投与と比較して、すべての睡眠段階にわたって、平均酸素飽和度低下（ＳａＯ２低下）及びＳａＯ２が９０％未満であった時間の割合の平均が上昇していたが、主要評価項目である無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）に違いはなかった。閉塞性睡眠時無呼吸と、難治性の慢性咳嗽の併発例での本剤４５ｍｇの１日２回投与では、これらの臨床的な相関性は不明である。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

ラットに６ヵ月間、又はイヌに９ヵ月間ゲーファピキサントを経口投与すると、ゲーファピキサントからなる尿中結晶がみられ、さらに臨床用量（１回４５ｍｇを１日２回投与）での曝露量の４倍（ラット）及び２６倍（イヌ）を超える曝露量では、回復性のある腎病変、尿管病変及び膀胱病変（ラット）又は尿細管病変（イヌ）を認めた〔９．２腎機能障害患者の項、１５．１．１参照〕。

室温保存。

本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第９７号（平成２０年３月１９日付）に基づき、２０２３年４月末日までは、投薬は１回１４日分を限度とされている。

３．１　組成

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販売名 リフヌア錠４５ｍｇ

有効成分 ゲーファピキサントクエン酸塩

分量 ゲーファピキサントとして４５ｍｇ

添加剤 結晶セルロース、Ｄ‐マンニトール、ヒプロメロース、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、トリアセチン、三二酸化鉄、カルナウバロウ

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３．２　製剤の性状

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販売名 リフヌア錠４５ｍｇ

剤形・色調 円形・フィルムコーティング錠・ピンク色

外形 表面 ＜＜図省略＞＞

直径：約１０．４ｍｍ

裏面 ＜＜図省略＞＞

側面 ＜＜図省略＞＞

厚さ：約５．３ｍｍ

質量 約４６３．５ｍｇ

識別コード ７７７

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１８．１　作用機序

ゲーファピキサントは選択的Ｐ２Ｘ３受容体拮抗薬である。ゲーファピキサントはＰ２Ｘ２／３受容体サブタイプに対する拮抗作用も有している。Ｐ２Ｘ３受容体は、気道の迷走神経のＣ線維上にみられるＡＴＰ依存性イオンチャネルである。Ｃ線維は炎症又は化学刺激物質に反応して活性化される。ＡＴＰは炎症条件下で気道粘膜細胞から放出される。細胞外ＡＴＰのＰ２Ｘ３受容体への結合は、Ｃ線維による侵害シグナルとして感知される。Ｃ線維の活性化は、患者が咳嗽の衝動として感じ、咳嗽反射を惹起させる。Ｐ２Ｘ３受容体を介した細胞外ＡＴＰシグナル伝達の遮断により、感覚神経の活性化及び咳嗽が抑制される。

１８．２　Ｐ２Ｘ受容体に対する拮抗作用

ゲーファピキサントは、遺伝子組換えヒトＰ２Ｘ３受容体及びヒトＰ２Ｘ２／３受容体を発現させた細胞株において、α，β‐ＭｅＡＴＰ誘発細胞内カルシウム流出を阻害した（それぞれＩＣ５０値＝１３〜４３ｎＭ及び２３〜１６６ｎＭ）。また、ゲーファピキサントの作用は、その他の遺伝子組換えヒトＰ２Ｘ受容体（Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ４及びＰ２Ｘ７）に対し検討した１０μＭまで認められず、Ｐ２Ｘ３含有受容体に対して選択的であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

健康成人男性（１４例）にゲーファピキサント５０ｍｇを空腹時単回経口投与した際の血漿中ゲーファピキサントの薬物動態パラメータ及び濃度推移をそれぞれ表１及び添付文書の図１に示す。

表１　健康成人男性にゲーファピキサント５０ｍｇを空腹時単回経口投与した際のゲーファピキサントの血漿中薬物動態

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例数　Ｔｍａｘ†（ｈｒ）　　　　　　　Ｃｍａｘ‡（ｎｇ／ｍＬ）　ＡＵＣ０−∞‡（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　　ｔ１／２§（ｈｒ）

１４　１．５０（１．５０−４．００）　４８９（４３７〜５４８）　４，２６０（３，７９０〜４，７７０）　６．９３（９．３２）

†中央値（最小値−最大値）

‡最小二乗平均に基づく幾何平均（９５％信頼区間）

§幾何平均（幾何平均に基づく変動係数％）

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図１　健康成人男性にゲーファピキサント５０ｍｇを空腹時単回経口投与した際のゲーファピキサントの血漿中濃度推移

算術平均＋標準偏差

＜＜図省略＞＞

１６．１．２　反復投与

（１）健康成人

健康成人男性にゲーファピキサント１５、３０、５０ｍｇを食後に１日２回１５日間反復経口投与した際、血漿中ゲーファピキサント濃度は投与後３日目までに定常状態に到達し、ＡＵＣ０−１２ｈｒ及びＣｍａｘに基づく累積係数は１．２１〜１．４９であった。１５〜５０ｍｇの用量範囲で１日２回反復経口投与した際、ＡＵＣ０−１２ｈｒ及びＣｍａｘは用量比例性を示した。

表２　健康成人男性にゲーファピキサント１５〜５０ｍｇを食後に１日２回１５日間反復経口投与した際のゲーファピキサントの血漿中薬物動態

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用量　　　例数　Ｔｍａｘ†（ｈｒ）　　　　　　　Ｃｍａｘ‡（ｎｇ／ｍＬ）　ＡＵＣ０−１２ｈｒ‡（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　ｔ１／２§（ｈｒ）

１５ｍｇ　６　　２．５０（１．５０−３．００）　１６６（１４４〜１９０）　１，２２０（１，１００〜１，３５０）　　　６．９０（１０．１）

３０ｍｇ　６　　１．７５（１．００−３．００）　３５９（３１２〜４１２）　２，４２０（２，１９０〜２，６９０）　　　６．８８（９．０８）

５０ｍｇ　５　　４．００（３．００−４．００）　５５８（４８２〜６４５）　３，９２０（３，５２０〜４，３７０）　　　６．９７（９．２４）

†中央値（最小値−最大値）

‡最小二乗平均に基づく幾何平均（９５％信頼区間）

§幾何平均（幾何平均に基づく変動係数％）

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（２）治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽患者

母集団薬物動態解析の結果、治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽患者（１４例）にゲーファピキサント４５ｍｇを１日２回反復経口投与した際の定常状態における血漿中ＡＵＣ０−１２ｈｒ及びＣｍａｘの幾何平均は、それぞれ３，８３２ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ及び５３８ｎｇ／ｍＬであった。

１６．２　吸収

１６．２．１　吸収率

健康成人男性に［１４Ｃ］ゲーファピキサント５０ｍｇを単回経口投与した際のゲーファピキサントの吸収率は７８％以上であった（外国人データ）。

１６．２．２　食事の影響

健康成人男性にゲーファピキサント５０ｍｇを空腹時及び高脂肪食摂取後に単回経口投与した際、ゲーファピキサントのＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘに対する臨床的に意味のある食事の影響は認められなかった。本剤は、食事とは関係なく投与可能である。

１６．３　分布

母集団薬物動態解析に基づき、ゲーファピキサント４５ｍｇを１日２回反復経口投与した際の定常状態における見かけの分布容積の平均は１３８Ｌと推定された。

ゲーファピキサントのヒト血漿蛋白結合率は低く（５５％）、血液／血漿濃度比は１．１であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。ラットにおいて、中枢神経系への移行性は低かった（ｉｎ　ｖｉｖｏ試験）。

１６．４　代謝

ゲーファピキサントの消失における代謝の寄与は小さく、ＣＹＰ又はＵＤＰ‐グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）の阻害剤又は誘導剤との併用により臨床的に意味のある薬物相互作用が生じる可能性は低いと考えられる。［１４Ｃ］ゲーファピキサント５０ｍｇを単回経口投与した際、血漿中の主成分は未変化体であり（８７％）、血漿中代謝物は投与放射能の１０％未満であった（外国人データ）。［１６．５参照］

１６．５　排泄

ゲーファピキサントの主要な消失経路は腎排泄であり、全身クリアランスにおける尿細管分泌クリアランスの寄与は約４６％と推定されている。［１４Ｃ］ゲーファピキサント５０ｍｇを単回経口投与した際、投与放射能に対し、尿中には未変化体が約６４％及び代謝物が約１２％、糞中には未変化体が約２０％及び代謝物が約２％排泄された（外国人データ）。［１６．４参照］

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　腎機能障害

ゲーファピキサントの主要な消失経路は腎排泄である。臨床薬理試験（腎機能障害者１８例）並びに第Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ相試験のデータ（１，６７７例）を用いた母集団薬物動態解析から得られた腎機能障害の重症度別のゲーファピキサントの血漿中薬物動態パラメータを表３に示す。

表３　臨床薬理試験及び母集団薬物動態解析から得られた腎機能障害の重症度別のゲーファピキサントの血漿中薬物動態

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腎機能障害の重症度†　　　臨床薬理試験　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　母集団薬物動態解析

　　　　　　　　　　　　　用量　　　　　　　ＡＵＣ０−∞（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　用量　　　　　　　定常状態時のＡＵＣ０−１２ｈｒ§（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　定常状態時のＣｍａｘ§（ｎｇ／ｍＬ）

正常　　　　　　　　　　　５０ｍｇ単回投与　２，２８０‡　　　　　　　　　　　１６０‡　　　　　　　　４５ｍｇ１日２回　３，８２０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０８

軽度　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４，２６０‡‖　　　　　　　　　　２２１‡‖　　　　　　　　　　　　　　　　４，４７０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５５４

中等度　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６，３５０‡　　　　　　　　　　　２７２‡　　　　　　　　　　　　　　　　　５，５７０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６４４

重度　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８，５８０‡　　　　　　　　　　　３１８‡　　　　　　　　　　　　　　　　　７，２２０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７８５

非血液透析下の末期腎不全　　　　　　　　　　１０，１００¶　　　　　　　　　　２９２¶　　　　　　　　−　　　　　　　　−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−

血液透析下の末期腎不全　　　　　　　　　　　７，８１０¶　　　　　　　　　　　２１４¶　　　　　　　　−　　　　　　　　−　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−

†正常：ｅＧＦＲ９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上

軽度：ｅＧＦＲ６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満

中等度：ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満

重度：ｅＧＦＲ１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満

‡自然対数変換後のデータを用いた線形回帰による平均値

§幾何平均

‖本試験には軽度腎機能障害者は組み入れられなかったため、当該被験者での曝露量は正常な腎機能を有する被験者及び中等度腎機能障害者から補間した。

¶最小二乗平均に基づく幾何平均

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軽度又は中等度腎機能障害（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２以上）はゲーファピキサントの曝露量に対して臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。

治療抵抗性又は原因不明の慢性咳嗽患者を含めた母集団薬物動態解析の結果、重度腎機能障害（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満）で透析を必要としない患者では腎機能正常者と比較し、ゲーファピキサントのＡＵＣ０−１２ｈｒ及びＣｍａｘの幾何平均はそれぞれ８９％及び５４％増加すると予測された。腎機能正常者と同程度の曝露量を維持するため、重度腎機能障害で透析を必要としない患者に対しては本剤の用法及び用量を調節すること。［７．、９．２．１、９．８参照］

１６．６．２　肝機能障害

ゲーファピキサントは主に腎排泄されるため、ゲーファピキサントの曝露量に対する肝機能障害の影響はないと考えられる。

１６．６．３　年齢、性別、人種、体重

年齢、性別、人種及び体重はゲーファピキサントの薬物動態に対して臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験

ゲーファピキサントは排出トランスポーターである多剤・毒素化合物排出蛋白（ＭＡＴＥ）１、ＭＡＴＥ２‐Ｋ、Ｐ‐糖蛋白（Ｐ‐ｇｐ）及び乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）の基質である。ゲーファピキサントがＣＹＰを阻害又は誘導する可能性は低いため、ＣＹＰによって代謝される薬剤に影響を及ぼさないと考えられる。ゲーファピキサントはＭＡＴＥ１、ＭＡＴＥ２‐Ｋ、有機カチオントランスポーター（ＯＣＴ）１、有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３に対して阻害作用を示すが、ゲーファピキサント４５ｍｇ１日２回の投与ではこれらの阻害作用により臨床的に意味のある薬物相互作用が生じる可能性は低いと考えられる。

１６．７．２　臨床薬物相互作用試験

（１）オメプラゾール

ゲーファピキサント５０ｍｇ（単回経口投与）及びプロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾール４０ｍｇ（１日１回反復経口投与）を併用した際、ゲーファピキサントのＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘの幾何平均比（ゲーファピキサント及びオメプラゾール併用／ゲーファピキサント単独）（９０％信頼区間）は、それぞれ０．９７（０．９０〜１．０５）及び０．９１（０．８２〜１．０２）であり、ゲーファピキサントの薬物動態に対して臨床的に意味のある影響は認められなかった（外国人データ）。

（２）ピタバスタチン

ゲーファピキサント４５ｍｇ（１日２回反復経口投与）及びＯＡＴＰ１Ｂの基質であるピタバスタチン１ｍｇ（単回経口投与）を併用した際、ピタバスタチンのＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘの幾何平均比（ゲーファピキサント及びピタバスタチン併用／ピタバスタチン単独）（９０％信頼区間）はそれぞれ０．９７（０．９３〜１．０２）及び０．９８（０．９０〜１．０７）であり、ピタバスタチンの薬物動態に対して臨床的に意味のある影響は認められなかった（外国人データ）。

注）本剤の承認された用法及び用量は、１回４５ｍｇを１日２回経口投与である。