〈気管支喘息〉

通常、成人及び１２歳以上の小児にはメポリズマブ（遺伝子組換え）として１回１００ｍｇを４週間ごとに皮下に注射する。

〈好酸球性多発血管炎性肉芽腫症〉

通常、成人にはメポリズマブ（遺伝子組換え）として１回３００ｍｇを４週間ごとに皮下に注射する。

〈鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎〉

通常、成人にはメポリズマブ（遺伝子組換え）として１回１００ｍｇを４週間ごとに皮下に注射する。

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

７．１．　〈好酸球性多発血管炎性肉芽腫症〉本剤とシクロホスファミドを併用投与した場合の安全性は確認されていない〔１７．１．３参照〕。

７．２．　〈鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎〉本剤による治療反応は、通常投与開始から２４週までには得られるため、２４週までに治療反応が得られない場合は、漫然と投与を続けないよう注意すること。

腎機能正常者と同じ

既存治療で効果不十分な好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、気管支喘息（既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る）

１）．　気管支喘息（既存治療によっても喘息症状をコントロールできない難治の患者に限る）。

２）．　既存治療で効果不十分な好酸球性多発血管炎性肉芽腫症。３）．　＊鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎（既存治療で効果不十分な患者に限る）。＊）最適使用推進ガイドライン対象。

５．１．　〈気管支喘息〉高用量の吸入ステロイド薬とその他の長期管理薬を併用しても、全身性ステロイド薬の投与等が必要な喘息増悪をきたす患者に本剤を追加して投与すること。

５．２．　〈気管支喘息〉投与前の血中好酸球数が多いほど本剤の気管支喘息増悪発現に対する抑制効果が大きい傾向が認められており、また、データは限られているが、気管支喘息で投与前の血中好酸球数が少ない患者では、十分な気管支喘息増悪抑制効果が得られない可能性があるので、本剤の作用機序及び臨床試験で認められた投与前の血中好酸球数と有効性の関係を十分に理解し、患者の血中好酸球数を考慮した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。

５．３．　〈気管支喘息〉本剤は既に起きている気管支喘息の発作や症状を速やかに軽減する薬剤ではないので、急性の発作に対しては使用しないこと。５．４．　〈好酸球性多発血管炎性肉芽腫症〉過去の治療において、全身性ステロイド薬による適切な治療を行っても、効果不十分な場合に、本剤を上乗せして投与を開始すること。

５．５．　〈鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎〉本剤は全身性ステロイド薬、手術等ではコントロールが不十分な患者に用いること〔１７．１．４参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

アナフィラキシー（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用

１）．　過敏症：（１％以上５％未満）過敏症反応（蕁麻疹、血管性浮腫、発疹、気管支痙攣、低血圧）。

２）．　感染症：（１％未満）下気道感染症、咽頭炎、尿路感染。３）．　精神神経系：（５％以上）頭痛。

４）．　呼吸器：（１％未満）鼻閉。

５）．　胃腸障害：（１％未満）上腹部痛。

６）．　皮膚：（１％未満）湿疹。

７）．　筋骨格系：（１％未満）背部痛。

８）．　全身障害：（１％未満）発熱。

９）．　投与部位：（５％以上）注射部位反応（疼痛、紅斑、腫脹、そう痒、灼熱感）。

８．１．　本剤の投与は、適応疾患の治療に精通している医師のもとで行うこと。８．２．　本剤はヒトインターロイキン−５（ＩＬ−５）と結合し、ＩＬ−５の機能を阻害することにより血中好酸球数を減少させるが、好酸球は一部の寄生虫（蠕虫）感染に対する免疫応答に関与している可能性があるので、患者が本剤投与中に蠕虫類感染し、抗蠕虫薬による治療が無効な場合には、本剤投与の一時中止を考慮すること〔９．１．１参照〕。

８．３．　長期ステロイド療法を受けている患者において、本剤投与開始後にステロイド薬を急に中止しないこと（ステロイド薬の減量が必要な場合には、医師の管理下で徐々に行うこと）。

８．４．　本剤の投与期間中に喘息に関連した事象及び喘息の悪化が現れることがある。本剤の投与開始後に喘息症状がコントロール不良であったり、悪化した場合には、医師の診察を受けるよう患者に指導すること。

８．５．　本剤の投与によって合併する他の好酸球関連疾患の症状が変化する可能性があり、当該好酸球関連疾患に対する適切な治療を怠った場合、症状が急激に悪化し、喘息等では死亡に至るおそれもある。本剤の投与中止後の疾患管理も含めて、本剤投与中から、合併する好酸球関連疾患を担当する医師と適切に連携すること。患者に対して、医師の指示なく、合併する他の好酸球関連疾患に対する治療内容を変更しないよう指導すること。８．６．　本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督の下で投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者又はその保護者が理解し、患者又はその保護者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。自己投与の適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止し医療施設に連絡するよう患者又はその保護者に指導し、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、使用済みの注射器を再使用しないように患者又はその保護者に注意を促し、安全な廃棄方法について指導すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　蠕虫類に感染している患者：本剤投与開始前に蠕虫感染を治療すること〔８．２参照〕。

一般に、生理機能が低下している。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（サルではメポリズマブが胎盤を通過することが報告されている）。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（サルではメポリズマブが乳汁中へわずかに移行することが報告されている）。

９．７．１．　〈気管支喘息〉気管支喘息の６歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

９．７．２．　〈好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎〉好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の小児等、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１４．１．　薬剤交付時の注意

患者又はその保護者には本剤に添付の使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。１４．２．　薬剤投与前の注意

１４．２．１．　投与前に室温で最低３０分放置する。

１４．２．２．　開封後、８時間以内に投与する（８時間以内に投与しなかった場合は廃棄する）。

１４．３．　薬剤投与時の注意

１４．３．１．　〈効能共通〉注射部位は上腕部、大腿部又は腹部とすること。１４．３．２．　〈効能共通〉本剤は１回使用の製剤であり、１回に全量を使用し再使用しないこと。使用後は針が格納されるため、分解しないこと。１４．３．３．　〈好酸球性多発血管炎性肉芽腫症〉好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の場合、１００ｍｇずつ３ヵ所に分けて投与し、各注射部位は５ｃｍ以上離すこと。（取扱い上の注意）

凍結を避けて保存すること。冷蔵庫から取り出した場合は、室温（３０℃以下）で外箱に入れたまま保存し、７日以内に使用すること。また、外箱開封後は遮光して保存すること。

２〜８℃で保存。

３．１　組成

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

販売名 ヌーカラ皮下注１００ｍｇペン

有効成分 １ペン（１ｍＬ）中

メポリズマブ（遺伝子組換え）　１００ｍｇ

添加剤 精製白糖　１２０．０ｍｇ

リン酸水素二ナトリウム七水和物　４．１６ｍｇ

クエン酸水和物　０．９５ｍｇ

ポリソルベート８０　０．２０ｍｇ

エデト酸ナトリウム水和物　０．０１９ｍｇ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

本剤は、チャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。

メポリズマブ（遺伝子組換え）のセルバンクの培養に使用する培地成分の製造において、ブタ由来成分（カルボキシペプチダーゼＢ）及びウシの膵臓由来成分（トリプシン）を使用している。

３．２　製剤の性状

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

販売名 ヌーカラ皮下注１００ｍｇペン

剤形・性状 無色〜微黄色又は微褐色の液

ｐＨ ６．０〜６．６

浸透圧 ４１５〜６１５ｍＯｓｍ／ｋｇ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１８．１　作用機序

メポリズマブはヒトインターロイキン‐５（ＩＬ‐５）に対して特異的に結合し、好酸球の細胞表面に発現しているＩＬ‐５受容体α鎖へのＩＬ‐５結合を阻害することにより、ＩＬ‐５の好酸球増殖作用を抑制する。

１８．２　好酸球に対する作用

メポリズマブの投与により、カニクイザルのアスカリス抗原誘発喘息モデルにおいて血中及び気管支肺胞洗浄液中の好酸球数が減少した。メポリズマブの投与により、重症喘息患者において血中好酸球数及び誘発喀痰中好酸球比率が減少した。また、メポリズマブの投与により、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症患者及び鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者において血中好酸球数が減少した。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　健康成人

健康成人にヌーカラ皮下注１００ｍｇシリンジ及びヌーカラ皮下注１００ｍｇペンをそれぞれ単回皮下投与した時の血漿中メポリズマブ濃度推移を添付文書の図１に、薬物動態パラメータを表１に示す（外国人データ）。

図１　健康成人にメポリズマブ１００ｍｇを単回皮下投与した時の血漿中メポリズマブ濃度推移（平均値）

＜＜図省略＞＞

表１　健康成人にメポリズマブ１００ｍｇを単回皮下投与した時の薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

薬物動態パラメータ　　　　　　　　　ヌーカラ皮下注１００ｍｇシリンジ（８０例）　ヌーカラ皮下注１００ｍｇペン（７９例）

ＡＵＣ０−ｔ（μｇ・ｄａｙ／ｍＬ）　４３２．４５（１１７．８４１）　　　　　　　４４６．７６（１０１．０５３）

Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）　　　　　　　１２．５５（３．４２７）　　　　　　　　　　１２．４０（３．０９４）

ｔｍａｘ注１）（日）　　　　　　　　７．０６（１．９−１４．０）　　　　　　　　７．０５（２．９−２１．０）

ｔ１／２（日）　　　　　　　　　　　２２．４０（４．８４３）　　　　　　　　　　２２．９０（４．８９６）

平均値（ＳＤ）

注１）中央値（範囲）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１６．１．２　重症喘息患者

（１）成人及び１２歳以上の小児

重症喘息患者にメポリズマブ１００ｍｇを４週間ごとに皮下投与した時の定常状態における薬物動態パラメータの母集団薬物動態解析に基づく推定値を表２に示す。

表２　重症喘息患者にメポリズマブ１００ｍｇを皮下投与した時の定常状態における薬物動態パラメータ（母集団薬物動態解析に基づく推定値）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

薬物動態パラメータ　　　　　　　　　日本人（１６例）　　　　　　　　　外国人（１７５例）

Ｃｍａｘ　ｓｓ（ｎｇ／ｍＬ）　　　　２００４８．５（５５１３．７２）　１７１６２．３（５０１４．５３）

ＡＵＣ　ｓｓ（μｇ・ｄａｙ／ｍＬ）　４０５．９（１４５．７８）　　　　３５９．１（１２１．６６）

平均値（ＳＤ）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

（２）６歳以上１２歳未満の小児

６〜１１歳の小児重症喘息患者にメポリズマブ４０ｍｇ又は１００ｍｇ注）を４週間ごとに皮下投与した時の薬物動態パラメータの母集団薬物動態解析に基づく推定値を表３に示す。

表３　６〜１１歳の小児重症喘息患者にメポリズマブ４０ｍｇ又は１００ｍｇを皮下投与した時の薬物動態パラメータ（母集団薬物動態解析に基づく推定値）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

用法・用量注１）　薬物動態パラメータ　　　　　　　　　日本人　　　　　　　　　　　　　　　外国人

４０ｍｇ　　　　　Ｃｍａｘ注２）（μｇ／ｍＬ）　　　　１６．５０（２．３９）（６例）　　　１８．２０（２．２５）（１７例）

　　　　　　　　　ＡＵＣ　ｓｓ（μｇ・ｄａｙ／ｍＬ）　４１１．９２（７２．９４）（６例）　４７８．０３（８０．９９）（２０例）

１００ｍｇ　　　　Ｃｍａｘ注２）（μｇ／ｍＬ）　　　　３０．５０（１例）　　　　　　　　　２７．０６（４．０８）（９例）

　　　　　　　　　ＡＵＣ　ｓｓ（μｇ・ｄａｙ／ｍＬ）　７４８．８７（１例）　　　　　　　　６７５．７８（１４０．５３）（９例）

平均値（ＳＤ）

注１）体重が４０ｋｇ未満の患者に対してはメポリズマブ４０ｍｇを、４０ｋｇ以上の患者に対してはメポリズマブ１００ｍｇを４週間ごとに投与した。なお、本剤の承認用量は６歳以上１２歳未満の小児気管支喘息では４０ｍｇである。

注２）メポリズマブ４０ｍｇ又は１００ｍｇを４週間ごとに３回皮下投与した後のＣｍａｘ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１６．１．３　好酸球性多発血管炎性肉芽腫症患者

好酸球性多発血管炎性肉芽腫症患者にメポリズマブ３００ｍｇを４週間ごとに皮下投与した時の定常状態における血漿中メポリズマブ濃度を表４に示す。

表４　好酸球性多発血管炎性肉芽腫症患者にメポリズマブ３００ｍｇを皮下投与した時の定常状態における血漿中メポリズマブ濃度（μｇ／ｍＬ）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

　　　　　　投与２８週目（トラフ値）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　投与２９週目

全体集団　　［３２．２（９．９８）］（６６例）　　　　　　　　　　　　　　　　［４５．５（８．８１）］（４５例）

日本人集団　［３１．１（６．７５）］＜２６．４、２８．２、３８．９＞（３例）　［５２．０（６．２５）］＜４８．０、４８．７、５９．２＞（３例）

［　］：平均値（ＳＤ）、＜　＞：各症例の血漿中メポリズマブ濃度（日本人集団のみ）、（　）：（例数）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１６．１．４　鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者

鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者にメポリズマブ１００ｍｇを４週間ごとに皮下投与した時の定常状態における薬物動態パラメータの母集団薬物動態解析に基づく推定値を表５に示す。

表５　鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者にメポリズマブ１００ｍｇを皮下投与した時の定常状態における薬物動態パラメータ（母集団薬物動態解析に基づく推定値）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

薬物動態パラメータ　　　　　　　　　日本人（４１例）　　　　　　外国人（１５例）

Ｃｍａｘ　ｓｓ（μｇ／ｍＬ）　　　　１７．３９（２．９４）　　　１７．４４（５．８６）

ＡＵＣ　ｓｓ（μｇ・ｄａｙ／ｍＬ）　３７１．４８（７１．７５）　３８２．３７（１３８．５７）

平均値（ＳＤ）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１６．１．５　相対的バイオアベイラビリティ

健康成人にヌーカラ皮下注１００ｍｇシリンジ、ヌーカラ皮下注１００ｍｇペン及び凍結乾燥注射剤１００ｍｇをそれぞれ単回皮下投与した。その結果、ヌーカラ皮下注１００ｍｇシリンジ及びヌーカラ皮下注１００ｍｇペンの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び最終測定時点までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）の凍結乾燥注射剤１００ｍｇに対する比（９０％信頼区間）は表６の通りであり、９０％信頼区間はいずれも生物学的同等性の基準である０．８〜１．２５の範囲内であった（外国人データ）。

表６　健康成人にヌーカラ皮下注１００ｍｇシリンジ、ヌーカラ皮下注１００ｍｇペンを単回皮下投与した時の凍結乾燥注射剤１００ｍｇに対する薬物動態パラメータの比

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃｍａｘ　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−ｔ

ヌーカラ皮下注１００ｍｇシリンジ　１．０６（０．９９、１．１２）　１．０４（０．９７、１．１２）

ヌーカラ皮下注１００ｍｇペン　　　１．０４（０．９８、１．１１）　１．０８（１．０１、１．１５）

幾何平均値の比（９０％信頼区間）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１６．２　吸収

健康成人にメポリズマブ２５０ｍｇ注）を上腕部に単回皮下投与した時の絶対的バイオアベイラビリティは７５％（９０％信頼区間：６５．６、８６．４）であった。上腕部、大腿部又は腹部に単回皮下投与した時、投与部位間の絶対的バイオアベイラビリティの差は小さかった（外国人データ）。

１６．４　代謝

メポリズマブはヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、体内に広く分布する蛋白質分解酵素で分解されると推定される。

注）本剤の承認用量は気管支喘息では成人及び１２歳以上の小児で１００ｍｇ、６歳以上１２歳未満の小児で４０ｍｇ、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎では１００ｍｇ、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症では３００ｍｇである。