通常、成人にはランレオチドとして９０ｍｇを４週毎に３ヵ月間、深部皮下に注射する。その後は患者の病態に応じて６０ｍｇ、９０ｍｇ又は１２０ｍｇを４週毎に投与する。

本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。

７．１．　〈効能共通〉注射部位は原則として臀部の上部外側とすること。投与の際は、深部皮下への投与となるよう注射針を皮膚面に垂直に根元又は許容される深さまで素早く刺すこと。投与毎に注射部位を左右交互に変え、同一部位へ連続して注射しないよう、局所を十分観察して投与すること〔１４．２．２−１４．２．４参照〕。７．２．　〈先端巨大症・下垂体性巨人症〉用量は１２０ｍｇを上限とし、成長ホルモン濃度、ＩＧＦ−１濃度及び臨床症状により、３０ｍｇ単位で適宜増減できる。なお、先端巨大症・下垂体性巨人症の場合、１２０ｍｇまで増量しても、改善がみられない場合には、他の治療法への切替えを考慮すること。

７．３．　〈甲状腺刺激ホルモン産生下垂体腫瘍〉用量は１２０ｍｇを上限とし、甲状腺刺激ホルモン濃度、甲状腺ホルモン濃度及び臨床症状により、３０ｍｇ単位で適宜増減できる。なお、甲状腺刺激ホルモン産生下垂体腫瘍の場合、１２０ｍｇまで増量しても、改善がみられない場合には、他の治療法への切替えを考慮すること。７．４．　〈先端巨大症・下垂体性巨人症、甲状腺刺激ホルモン産生下垂体腫瘍〉中等度から重度肝機能障害又は中等度から重度腎機能障害のある患者では、６０ｍｇを開始用量として４週毎に３ヵ月間、深部に皮下投与した後、１２０ｍｇを上限として３０ｍｇ単位で適宜増減すること〔９．２．１、９．３．１、１６．６．１、１６．６．２参照〕。７．５．　〈先端巨大症・下垂体性巨人症、甲状腺刺激ホルモン産生下垂体腫瘍〉本剤６０ｍｇ又は９０ｍｇにて良好で安定した状態を示す患者には、本剤１２０ｍｇに用量変更し、投与間隔をそれぞれ８週毎又は６週毎に延長できる場合があるが、延長する際には患者の状態を十分観察しながら投与すること。

CCr<60：1回60mgを開始用量として4週毎に3ヶ月間、深部に皮下注後、120mgを上限として30mg単位で適宜増減

先端巨大症・下垂体性巨人症（外科的処置で効果が不十分な場合又は施行が困難な場合）における成長ホルモン、 IGF-I分泌過剰状態及び諸症状の改善【120mgのみ】膵・消化管神経内分泌腫瘍

１）．　次記疾患における成長ホルモン分泌過剰状態、ＩＧＦ−１分泌過剰状態（ソマトメジン−Ｃ分泌過剰状態）及び諸症状の改善：先端巨大症・下垂体性巨人症（外科的処置で効果が不十分な場合又は施行が困難な場合）。

２）．　甲状腺刺激ホルモン産生下垂体腫瘍。

５．１．　〈先端巨大症・下垂体性巨人症〉下垂体性巨人症については、脳性巨人症や染色体異常など他の原因による高身長例を鑑別し、下垂体性病変に由来するものであることを十分に確認すること。

５．２．　〈甲状腺刺激ホルモン産生下垂体腫瘍〉治療の際は、まず外科的処置を考慮すること（本剤は、外科的処置の施行が困難な患者、外科的処置で効果が不十分な患者又は周術期のリスク低減のため術前に甲状腺機能の改善を図る必要がある患者に使用すること）。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　徐脈（３．７％）：徐脈が認められた場合、β−遮断剤、カルシウム拮抗剤等の徐脈作用を有する薬剤又は水分や電解質を補正する薬剤を投与している患者では、必要に応じてこれらの用量を調節すること〔８．２、９．１．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　血液：（５％未満）貧血。

２）．　胃腸：（５％以上）下痢、白色便、腹痛、腹部膨満、鼓腸、悪心、（５％未満）腹部不快感、嘔吐、便秘、硬便、血中アミラーゼ増加、消化不良、膵炎、（頻度不明）脂肪便、膵酵素減少。

３）．　全身：（５％以上）倦怠感、（５％未満）異常感、疲労、発熱。４）．　肝・胆道系：（５％以上）胆石症、（５％未満）ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、血中ビリルビン増加、ＡＬＰ増加、γ−ＧＴＰ増加、（頻度不明）胆管拡張、ＡＳＴ異常、ＡＬＴ異常、血中ビリルビン異常、胆管炎。

５）．　皮膚・皮下組織：（５％以上）脱毛、（５％未満）発疹、蕁麻疹、紅斑。６）．　筋・骨格系：（頻度不明）筋骨格痛、筋肉痛。

７）．　精神・神経系：（５％未満）頭痛、傾眠、浮動性めまい、（頻度不明）不眠、嗜眠。

８）．　内分泌系：（５％未満）ＴＳＨ減少、プロラクチン減少。９）．　代謝・栄養障害：（５％未満）ヘモグロビンＡ１ｃ増加、耐糖能異常、低血糖、血中ブドウ糖増加、血中ブドウ糖減少、糖尿病、コントロール不良の糖尿病、高血糖、食欲減退。

１０）．　注射部位：（５％以上）硬結、疼痛、そう痒感、（５％未満）紅斑、（頻度不明）腫瘤、結節、膿瘍。

１１）．　その他：（５％未満）体重減少、高血圧、（頻度不明）ほてり、血中ナトリウム減少。

８．１．　〈効能共通〉本剤の投与中はインスリン、グルカゴン及び成長ホルモン等のバランスが変化することにより、一過性低血糖又は一過性高血糖を伴うことがあるので、投与開始時及び投与量を変更する場合は患者を十分に観察すること。８．２．　〈効能共通〉本剤の投与により徐脈があらわれることがあるので、特に心疾患を有する患者では、本剤の投与開始時に患者の状態を十分に観察すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。

８．３．　〈効能共通〉本剤の投与中に甲状腺機能低下を伴うことがあるので、甲状腺関連所見が認められた場合には甲状腺機能検査を行うこと。

８．４．　〈効能共通〉本剤の投与により胆石の形成又は胆石症悪化（急性胆嚢炎、膵炎）が報告されているので、本剤の投与前及び投与中は、定期的に（６〜１２ヵ月毎に）超音波、Ｘ線による胆嚢及び胆管検査を受けることが望ましい。８．５．　〈先端巨大症・下垂体性巨人症、甲状腺刺激ホルモン産生下垂体腫瘍〉下垂体腺腫は進展することがあり、これに伴い視野狭窄などの重篤な症状を生じることがあるので患者の状態を十分観察すること（腫瘍の進展が認められた場合は、他の治療法への切り替え等適切な処置を行うこと）。

８．６．　〈先端巨大症・下垂体性巨人症〉成長ホルモン及びＩＧＦ−１（ソマトメジン−Ｃ）を定期的に測定することが望ましい。

８．７．　〈甲状腺刺激ホルモン産生下垂体腫瘍〉甲状腺刺激ホルモン濃度及び甲状腺ホルモン濃度を定期的に測定することが望ましい。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　心疾患を有する患者：本剤の投与開始時に患者の状態を十分に観察すること（本剤の投与により徐脈があらわれることがある）〔８．２、１１．１．１参照〕。（腎機能障害患者）

９．２．１．　中等度から重度腎機能障害のある患者〔７．４、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）

９．３．１．　中等度から重度肝機能障害のある患者〔７．４、１６．６．２参照〕。

１０．２．　併用注意：

１）．　シクロスポリン＜経口剤＞〔１６．７．１参照〕［シクロスポリンの血中濃度が低下することがある（本剤がシクロスポリンの消化管吸収を阻害するため）］。２）．　インスリン製剤及び血糖降下薬［血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は、血糖値その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること（インスリン、グルカゴン及び成長ホルモン等互いに拮抗的に調節作用をもつホルモン間のバランスが変化することがある）］。

３）．　ブロモクリプチン［ブロモクリプチンのＡＵＣが上昇したとのオクトレオチド＜類薬＞の報告がある（機序は不明である）］。

４）．　ＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤（キニジン等）［主にＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤の血中濃度を上昇させることがある（本剤が成長ホルモンの産生を抑制することにより、ＣＹＰ３Ａ４で代謝される薬剤のクリアランスを低下させる可能性がある）］。

患者の状態を観察し、十分に注意しながら本剤を投与すること（一般に生理機能が低下している）。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ウサギ）で、本薬０．４５ｍｇ／ｋｇ／日を胎仔の器官形成期に１３日間反復投与した場合、胚死亡率増加・胎仔死亡率増加が認められている。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１４．１．　薬剤投与前の注意

１４．１．１．　投与前（３０分程度）に冷蔵庫より取り出し、室温に戻すこと。１４．１．２．　投与直前にラミネート包装を開封すること。１４．２．　薬剤投与時の注意

１４．２．１．　深部皮下に投与し、静脈内には投与しないこと。１４．２．２．　神経走行部位及び血管内への注射を避け、原則として臀部の上部外側の深部皮下に投与すること〔７．１参照〕。

１４．２．３．　投与毎に注射部位を左右交互に変え、同一部位へ連続して注射しないよう、局所を十分観察して投与すること〔７．１参照〕。

１４．２．４．　注射針を皮膚面に垂直に根元又は許容される深さまで素早く刺し、プランジャーをゆっくりと２０秒程度かけて最後まで押し切ること〔７．１参照〕。１４．２．５．　プランジャーの先端がシリンジの端まで到達していることを目視で確認すること。

１４．２．６．　注射針を刺した状態で針刺し事故防止装置が働かないよう、プランジャーを押したまま注射部位より注射針を抜き取り、その後プランジャーを押す力を緩めること。

１４．２．７．　注射部位をもまないように患者に指導すること。（取扱い上の注意）

２０．１．　冷蔵（２〜８℃）で、ラミネート包装のまま保存すること。２０．２．　本剤は滅菌済みであるため、使用直前までラミネート包装を開封しないこと。また、ラミネート包装から取り出した後は速やかに使用すること。２０．３．　ラミネート包装が開封、または破損している場合、あるいはシリンジにひび・破損等の異常が認められるときは使用しないこと。

２０．４．　落としたり衝撃を与えたりしないこと（破損及び不具合の原因となることがある）。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

本剤を反復投与した患者に抗ランレオチド抗体が出現することがある。なお、抗体に起因すると考えられる特異的な副作用は認められていない。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

マウス及びラットを用いた１日１回皮下投与による２年間のがん原性試験において、投与部位＜皮下＞に限局した腫瘍性変化が認められている。一方、ランレオチド製剤による臨床試験において、投与部位での腫瘍発生は報告されていない。

２〜８℃で保存。

３．１　組成

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販売名 ソマチュリン皮下注９０ｍｇ

有効成分＃） １シリンジ（３６６ｍｇ）中

ランレオチド酢酸塩１０７．２ｍｇ

（ランレオチドとして９０ｍｇ）

添加剤 酢酸

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＃）注射量

３．２　製剤の性状

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販売名 ソマチュリン皮下注９０ｍｇ

剤形 徐放性注射剤（針付きプレフィルドシリンジ製剤）

色調・性状 白色〜黄白色の半固形物（ゲル）

ｐＨ ５．８〜６．４

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１８．１　作用機序

ソマトスタチンは、下垂体前葉において５種類のヒトソマトスタチン受容体（ｈｓｓｔ）サブタイプのうち主に２型（ｈｓｓｔ２）及び５型（ｈｓｓｔ５）との結合を介して、成長ホルモン分泌を抑制することが知られている。ソマトスタチンの類縁体であるランレオチド（酢酸塩）はｈｓｓｔ２及びｈｓｓｔ５に対して高い結合親和性を示した。

１８．２　血清成長ホルモン（ＧＨ）濃度低下作用

ラットにおいて、ランレオチド（酢酸塩）の単回皮下投与により血清ＧＨ濃度が低下した。

１８．３　甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）濃度低下作用

甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）刺激により血漿中ＴＳＨ濃度を上昇させたラットにおいて、ランレオチド（酢酸塩）の単回皮下投与により血漿中ＴＳＨ濃度が低下した。

１８．４　腫瘍増殖抑制作用

ヒト膵癌由来ＭＩＡ　ＰａＣａ‐２細胞株及び結腸・直腸癌由来ＣＯＬＯ３２０ＤＭ細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、ランレオチド（酢酸塩）は腫瘍増殖抑制作用を示した。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回皮下投与

健康成人男性１８例に本剤３０注）又は６０ｍｇを単回皮下投与したときの血清中ランレオチド濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。

（投与後８４日までの図）

＜＜図省略＞＞

（投与後３日までの拡大図）

＜＜図省略＞＞

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用量　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ（ｎ＝９）　　６０ｍｇ（ｎ＝９）

ＡＵＣｉｎｆ［ｎｇ・ｈ／ｍＬ］　１０３７±１７３　　　１７４５±４０８

Ｃｍａｘ［ｎｇ／ｍＬ］　　　　　５．６４±３．０８　　４．７５±２．６１

ｔ１／２［ｄ］　　　　　　　　　１６．３±７．９　　　２８．５±１４．０

ｔｍａｘ＃）［ｈ］　　　　　　　１２．０（６−１２）　６．０（４−４８）

平均±標準偏差

＃）中央値（最小値−最大値）

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１６．１．２　反復皮下投与

〈先端巨大症・下垂体性巨人症〉

先端巨大症又は下垂体性巨人症患者２３例に本剤６０、９０又は１２０ｍｇを４週毎に１２週反復皮下投与したとき、血清中ランレオチド濃度は反復投与４回目でほぼ定常状態に達し、反復投与４回目の薬物動態パラメータは次表のとおりであった。

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用量　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ（ｎ＝８）　９０ｍｇ（ｎ＝７）　　１２０ｍｇ（ｎ＝８）

ＡＵＣτ＃１）［ｎｇ・ｈ／ｍＬ］　１６７６±３７８　　３１３９±１４７８　　３６６６±８８３

Ｃｍａｘ［ｎｇ／ｍＬ］　　　　　　６．１７±１．７３　１０．５８±６．０２　１２．３９±４．７０

Ｃｍｉｎ＃２）［ｎｇ／ｍＬ］　　　１．８５±０．６７　３．２５±１．５１　　４．３７±１．２９

ｔｍａｘ＃３）［ｈ］　　　　　　　５．０（４−２４）　８．０（４−８）　　　７．０（４−８）

ＡＵＣの蓄積係数（ＲＡＵＣ）　　　１．７１±０．４３　２．４３±０．７３　　２．４９±１．０７

平均±標準偏差

＃１）反復投与４回目の投与間隔（４週）のＡＵＣ

＃２）トラフ濃度

＃３）中央値（最小値−最大値）

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〈甲状腺刺激ホルモン産生下垂体腫瘍〉

甲状腺刺激ホルモン産生下垂体腫瘍患者１３例に本剤９０ｍｇを４週毎に反復皮下投与したとき、血清中ランレオチドのトラフ濃度の平均±標準偏差は、初回投与で１．４３±０．９５ｎｇ／ｍＬ（１３例）、反復投与４回目で２．４３±１．０５ｎｇ／ｍＬ（７例）であった。

〈膵・消化管神経内分泌腫瘍〉

神経内分泌腫瘍患者２８例に本剤１２０ｍｇを４週毎に反復皮下投与したとき、血清中ランレオチドのトラフ濃度は反復投与３回目でほぼ定常状態に達し、その平均±標準偏差は５．３２±３．３１ｎｇ／ｍＬ（２７例）であった。

１６．１．３　定速静脈内投与

健康成人２７例にランレオチド酢酸塩７μｇ／ｋｇを２０分間定速静脈内投与注）したとき、全身クリアランスは０．３８Ｌ／ｈ／ｋｇ、定常状態分布容積は０．２３Ｌ／ｋｇ、半減期は１．１４時間であった。

１６．３　分布

ランレオチド（１２〜６０ｎｇ／ｍＬ添加時）のヒト血清蛋白結合率は７８．６〜８２．６％であった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。

１６．４　代謝

ランレオチドはラット肝臓及び腎臓ホモジネートで代謝された（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験）。

１６．５　排泄

１６．５．１　健康成人２７例にランレオチド酢酸塩７μｇ／ｋｇを２０分間定速静脈内投与注）したとき、未変化体の尿中排泄率は４％未満であった。

１６．５．２　胆管カニューレされたＳＤ系ラットへ１４Ｃ‐ランレオチドを単回静脈内投与した結果、投与放射能の６１％が胆汁中へ排泄された。

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　腎機能障害患者

重度の慢性腎不全患者（１２例）にランレオチド酢酸塩７μｇ／ｋｇを単回静脈内投与注）したとき、健康成人（１２例）に対しＡＵＣｉｎｆは１．８倍に上昇し、ｔ１／２が１．８倍に延長し、全身クリアランスは４３％低かった（外国人データ）。［７．４、９．２．１参照］

１６．６．２　肝機能障害患者

アジア人の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ及びＣの患者８例）にランレオチド酢酸塩７μｇ／ｋｇを２０分間定速単回静脈内投与注）したとき、健康成人（１２例）に対しＣｍａｘは有意な差はみられなかったが、ＡＵＣｉｎｆは１．４倍に上昇し、ｔ１／２は３．０倍に延長し、全身クリアランスは３１％低かった（外国人データ）。［７．４、９．３．１参照］

１６．６．３　高齢者

健康高齢者（６５〜８０歳、１２例）にランレオチド酢酸塩７μｇ／ｋｇを２０分間定速単回静脈内投与注）したとき、非高齢者（１３例）に対しｔ１／２は１．９倍に延長したが、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ及び全身クリアランスは非高齢者と同程度であった（外国人データ）。

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　シクロスポリン

健康成人２４例に本剤を単回皮下投与し、投与１４日後にシクロスポリン３００ｍｇを１２例に単回経口投与したとき、シクロスポリンの相対的バイオアベイラビリティは１９％低下した（外国人データ）。［１０．２参照］

注）本剤の承認された用法及び用量は、「先端巨大症・下垂体性巨人症」及び「甲状腺刺激ホルモン産生下垂体腫瘍」では６０ｍｇ、９０ｍｇ又は１２０ｍｇを、「膵・消化管神経内分泌腫瘍」では１２０ｍｇを、４週毎に深部皮下に注射するとされている。