成人及び１２歳以上かつ体重４０ｋｇ以上の小児には、本剤の投与初日は、血漿交換前に１０ｍｇを静脈内投与し、血漿交換終了後に１０ｍｇを皮下投与する。その後の血漿交換期間中は、血漿交換終了後に１日１回１０ｍｇを皮下投与する。血漿交換期間後は、１日１回１０ｍｇを３０日間皮下投与する。

なお、患者の状態に応じて、血漿交換期間後３０日間を超えて本剤の投与を継続することができる。

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　臨床的に重大な活動性の出血を呈する患者［出血を助長するおそれがある］〔９．１．１参照〕。

７．１．　診療ガイドライン等の最新の情報を参考に、本剤による治療は血漿交換及び適切な免疫抑制薬による標準療法と併用すること。

７．２．　本剤による治療は可能な限り血漿交換療法の開始と同時期に開始すること（本剤の初回投与は血漿交換開始の１５分前までに完了すること）〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。

７．３．　血漿交換期間に本剤の投与を忘れた場合は、気付いた時点で速やかに投与すること。なお、血漿交換期間後に本剤の投与を忘れた場合には、投与予定時刻から１２時間以内であれば投与することができ、１２時間を超えた場合は、投与を１回省略し、通常の投与スケジュールに従い、次回分から投与すること。

７．４．　血漿交換期間後３０日間終了時点で、後天性血栓性血小板減少性紫斑病の症状又は徴候＜ＡＤＡＭＴＳ１３活性の低下持続等＞が認められる場合は、免疫抑制療法の最適化を実施した上で、後天性血栓性血小板減少性紫斑病の症状又は徴候（ＡＤＡＭＴＳ１３活性の低下持続等）が消失するまで本剤の投与を継続することができる（ただし、本剤の投与期間は症例ごとの後天性血栓性血小板減少性紫斑病の再発リスク及び出血リスクを考慮して決定し、血漿交換期間後３０日間を超えて本剤を投与する場合は４週間までを目安として漫然と投与を継続しないこと）〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。７．５．　本剤投与期間中に２回以上後天性血栓性血小板減少性紫斑病の再発が認められた場合は、２回目の再発に対する再投与は行わず、本剤の投与を中止すること。

後天性血栓性血小板減少性紫斑病

後天性血栓性血小板減少性紫斑病。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　出血：脳出血（頻度不明）、消化管出血（頻度不明）等の生命を脅かす致死的な出血を含む大出血、鼻出血（１８．６％）、歯肉出血（１０．２％）等があらわれることがある〔１．警告の項、８．１−８．３参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１０％未満）呼吸困難。２）．　胃腸障害：（１０％未満）直腸出血、腹壁血腫、下痢。３）．　腎および尿路障害：（１０％未満）血尿。

４）．　生殖系および乳房障害：（１０％未満）腟出血、月経過多。５）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（１０％以上）注射部位反応、発熱、（１０％未満）カテーテル留置部位出血、注射部位出血、疲労。６）．　傷害、中毒および処置合併症：（１０％未満）挫傷。７）．　筋骨格系および結合組織障害：（１０％未満）筋肉痛。８）．　神経系障害：（１０％未満）頭痛。

９）．　皮膚および皮下組織障害：（１０％未満）蕁麻疹。

本剤の投与により出血が発現し、重篤な出血の場合には死亡に至るおそれがあるので、本剤の使用にあたっては、出血の危険性を考慮し、本剤投与の適否を慎重に判断すること〔８．１−８．３、１０．２、１１．１．１参照〕。

８．１．　本剤は出血の危険性を増大させ、本剤の投与により、生命を脅かす致死的な出血を含む大出血が報告されているため、出血等の徴候を注意深く観察し、臨床的に重大な出血が生じた場合は、本剤の投与を中断し、必要に応じて血液専門医とも相談のうえ、迅速に止血作用を正常に戻すために臨床的に適切な処置を行うこと（本剤の投与を再開する場合は、出血の徴候がないか、注意深く観察すること）〔１．警告の項、８．２、８．３、１０．２、１１．１．１参照〕。

８．２．　本剤の投与により、挫傷や出血が生じやすいこと、鼻血や歯茎からの出血が起こる可能性があること、通常よりも止血に時間がかかる可能性があることを患者に説明すること。通常とは異なる又は過度の挫傷、出血又は大出血の症状（頭痛、呼吸困難、疲労、低血圧、失神等を伴う）があらわれた場合には、直ちに主治医に連絡するよう患者に指導すること。また、他院（他科）を受診する際には、本剤を投与している旨を医師に必ず伝えるよう患者に指導すること〔１．警告の項、８．１、８．３、１１．１．１参照〕。８．３．　待機的手術、侵襲的歯科処置又は他の侵襲的処置の７日前には本剤の投与を中止すること（手術による出血の危険性が消失し、本剤の投与を再開した後は、出血の徴候がないか注意深く観察すること）。緊急手術が必要な場合には、血液専門医とも相談のうえ、止血作用を正常に戻すために臨床的に適切な処置を行うこと〔１．警告の項、８．１、８．２、１１．１．１参照〕。

８．４．　本剤の自己投与にあたっては、次の点に留意すること。・　本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。

・　自己投与は血漿交換期間後の１日１回１０ｍｇ皮下投与の場合のみとすること。・　自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施したのち、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。・　自己投与の適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、自己投与の適用後、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は医療機関へ連絡するよう患者に指導すること。・　使用済みの注射器を再使用しないように患者に注意を促し、安全な廃棄方法について指導すること。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　活動性の出血を呈する患者（臨床的に重大な活動性の出血を呈する患者を除く）又は出血リスクの高い患者：活動性の出血＜臨床的に重大な出血を除く＞又は基礎疾患に凝固障害（例えば血友病や他の血液凝固因子欠乏症）のある患者では治療上の有益性と危険性について検討した上で、本剤の投与可否を慎重に判断し、投与する場合は、観察を十分に行うこと（出血を助長する又は出血の危険性が増大する可能性がある）〔２．２参照〕。

肝機能障害患者

９．３．１．　重度の肝機能障害のある患者：治療上の有益性と危険性について検討した上で、本剤の投与可否を慎重に判断し、投与する場合は、観察を十分に行うこと（重度肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない、出血の危険性が増大するおそれがある）。

１０．２．　併用注意：

１）．　抗凝固薬（ビタミンＫ拮抗薬、経口トロンビン阻害薬、凝固第１０因子阻害薬、高用量ヘパリン等）、血栓溶解薬（ウロキナーゼ、アルテプラーゼ等）〔１．警告の項、８．１参照〕［これら薬剤との併用により、出血の危険性が増大するおそれがあるので、治療上の有益性と危険性を評価して慎重に判断し、投与中は観察を十分に行い、出血の発現に注意すること（本剤は止血及び凝固に影響を及ぼす薬剤との併用により、出血の危険性が増大するおそれがある）］。

２）．　血小板凝集抑制作用を有する薬剤（チクロピジン塩酸塩、クロピドグレル硫酸塩、アセチルサリチル酸等）〔１．警告の項、８．１参照〕［これら薬剤との併用により、出血の危険性が増大するおそれがあるので、治療上の有益性と危険性を評価して慎重に判断し、投与中は観察を十分に行い、出血の発現に注意すること（本剤及び抗血小板薬の薬理作用のため、これら薬剤との併用により出血の危険性が増大するおそれがある）］。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠モルモットで胎仔へ移行することが報告されている）。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１４．１．　薬剤調製時の注意

１４．１．１．　本剤のバイアルと添付溶解液のシリンジが室温に戻っていることを確認すること。

１４．１．２．　単回投与用の溶解液を得るために、シリンジ中の日局注射用水１ｍＬを用いて本剤を溶解すること。

１４．１．３．　ケーキ状の塊又は粉末が完全に溶解するまで、バイアルを穏やかに揺り動かす（振とうしない）。

１４．１．４．　溶解した薬剤が無色澄明であることを目視により確認する（溶解した薬剤はすべてバイアルからシリンジに移す）。

１４．１．５．　溶解した薬剤はすぐに投与する（すぐに投与できない場合、冷蔵保存（２℃〜８℃）し、溶解後４時間以内に投与する）。

１４．２．　薬剤投与時の注意

１４．２．１．　初日の初回投与は、静脈内投与する（その後の投与は、へその周囲を避けて腹部の適切な部位に皮下注射する）。腹部の同一部位に連続して皮下注射しないこと。

１４．２．２．　他の製剤＜日局注射用水を除く＞と混合しないこと。１４．２．３．　静脈内投与の際、静脈ラインを使用する場合は、日局生理食塩液又は日局５％ブドウ糖注射液のいずれかでラインをフラッシュすること。１４．２．４．　投与前の溶解液に異物や変色が見られた場合は使用しないこと。１４．２．５．　シリンジ内の溶解液は全量投与すること。１４．３．　薬剤交付時の注意

１４．３．１．　患者が家庭で保存する場合においては、冷蔵庫内で保存することが望ましいが、室温（３０℃以下）で保存することもでき、室温で保存した場合には、使用期限を超えない範囲で２ヵ月以内に使用し、再び冷蔵庫に戻さないように指導すること。１４．３．２．　使用済みの医療機器等の処理については、主治医の指示に従うこと。（取扱い上の注意）

薬剤は外箱に入れた状態で保存すること。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

海外第３相試験（ＡＬＸ０６８１−Ｃ３０１／ＨＥＲＣＵＬＥＳ試験）では、本剤投与下で産生された抗薬物抗体が本剤投与患者の３．１％に認められ、その全例で中和抗体が認められた。国内第２／３相試験（ＡＬＸ０６８１−Ｃ２０２試験）では、本剤投与下で産生された抗薬物抗体が本剤投与患者の１４．３％に認められ、その全例で中和抗体が認められた。抗体発現と臨床効果及び安全性との関連は明らかではない。

２〜８℃で保存。

３．１　組成

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成分 １バイアル中の分量注１）

有効成分 カプラシズマブ（遺伝子組換え） １２．５ｍｇ

添加剤 無水クエン酸 ０．２１ｍｇ

クエン酸ナトリウム水和物 ５．５８ｍｇ

精製白糖 ７０ｍｇ

ポリソルベート８０ ０．１１ｍｇ

添付溶解液 １シリンジ中　日局注射用水　１ｍＬ

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本剤は大腸菌を用いて製造される。

注１）本品は調製時の損失を考慮し、カプラシズマブ（遺伝子組換え）１０ｍｇが投与できるよう、過量充填されている。

３．２　製剤の性状

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性状・剤形 白色の固体（凍結乾燥製剤）

ｐＨ ６．３〜６．７注２）

浸透圧比注３） 約１注２）

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注２）１バイアルを水１ｍＬで溶解した時

注３）生理食塩液に対する比

１８．１　作用機序

カプラシズマブはｖｏｎ　Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子（ＶＷＦ）のＡ１ドメインを標的とする遺伝子組換え一本鎖二価ヒト化モノクローナル抗体で、ＶＷＦと血小板間の相互作用を阻害することにより、後天性ＴＴＰの特徴である超高分子量ＶＷＦ媒介血小板凝集を抑制する。またＶＷＦの動態へ影響し、本剤が結合したＶＷＦの消失を促進する。

１８．２　血小板に対する作用

本剤のｉｎ　ｖｉｔｒｏでの薬理学的特性を、ヒト及び各動物種の血漿検体並びに遺伝子組換えＶＷＦ断片を用いて評価したところ、本剤はＶＷＦのＡ１ドメインに結合することにより、ＶＷＦに対する血小板の結合を阻害することが示された。

１８．３　後天性ＴＴＰモデルに対する作用

ヒヒ後天性ＴＴＰモデルにおいて、本剤はＴＴＰの急性期エピソードである血小板減少、血管内溶血及び赤血球断片化に対して予防効果及び治療効果を示した。また、カプラシズマブの反復投与により、ＶＷＦ：Ａｇ濃度と血液凝固第ＶＩＩＩ因子活性が低下した。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与（第Ｉ相試験）

日本人健康被験者に本剤５ｍｇ注１）及び１０ｍｇを単回静脈内投与、並びに本剤１０ｍｇを単回皮下投与したときの本剤の血漿中薬物濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。

注１）本剤の承認された用量は１回１０ｍｇである。

日本人健康被験者に本剤を単回投与したときの本剤の血漿中濃度推移（平均値±ＳＤ）

＜＜図省略＞＞

日本人健康被験者に本剤を単回投与したときの本剤の薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

投与量　　　　　例数　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　ｔｍａｘ注２）（ｈ）　　　　　　Ｔ１／２（ｈ）　　　　　ＡＵＣ０−∞（ｈ・ｎｇ／ｍＬ）　ＣＬ（ｍＬ／ｈ）　　　　Ｖｚ（ｍＬ）

５ｍｇ　ｉｖ　　６　　１２４０±１２９．９　　０．２５（０．２５−０．２５）　２１．２９±４．８６６　１４７４０±４４１９　　　　　　３１０．３±１０４．６　８９５２±１０６０

１０ｍｇ　ｉｖ　８　　１９８６±１６５．５　　０．２５（０．２５−０．３）　　２１．０６±５．４３３　１７０２０±３８３７　　　　　　５６９．８±１２３．６　１６６３０±１９８６

１０ｍｇ　ｓｃ　８　　７４９．８±２０５．３　３．０２０（２．９７−６）　　　３６．８８±９．９４３　３１８５０±１０３８０　　　　　３２６．１±１３７．９　１６１９０±５０２３

平均値±ＳＤ　ｉｖ：静脈内投与　ｓｃ：皮下投与

注２）中央値（最小値−最大値）

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１６．１．２　反復投与（第Ｉ相試験）

日本人健康被験者に本剤１０ｍｇを１日１回７日間反復皮下投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。

日本人健康被験者に本剤を反復投与したときの本剤の薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

投与日　例数　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　ｔｍａｘ注３）（ｈ）　　　　　　ＡＵＣ０−２４（ｈ・ｎｇ／ｍＬ）　ＲＡＵＣ注４）

１日目　９　　６７９．２±２７５．９　３．００（３−９）　　　　　　　１１３６０±４２７３　　　　　　　−

７日目　９　　４６８．３±１５０．８　３．００（２．９５−３．０２）　８４３９±１８３６　　　　　　　　０．７８６２±０．１５４５

平均値±ＳＤ

注３）中央値（最小値−最大値）

注４）ＲＡＵＣ＝７日目のＡＵＣ０−２４／１日目のＡＵＣ０−２４

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１６．１．３　後天性血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）患者における血漿中濃度

母集団薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）モデルを用いて、後天性ＴＴＰ患者に本剤１０ｍｇを初回静脈内投与後、血漿交換を実施せずに本剤１０ｍｇを１日１回反復皮下投与したときの曝露量をシミュレーションした結果、定常状態におけるＣｍａｘ（中央値）は６０９．４ｎｇ／ｍＬ、トラフ血漿中濃度（中央値）は４３５．５ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０−２４（中央値）は１２４７３ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　腎機能障害患者

後天性ＴＴＰ患者における母集団薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）解析の結果、軽度（クレアチニンクリアランス６０ｍＬ／ｍｉｎ以上９０ｍＬ／ｍｉｎ未満）、中等度（クレアチニンクリアランス３０ｍＬ／ｍｉｎ以上６０ｍＬ／ｍｉｎ未満）又は重度（クレアチニンクリアランス３０ｍＬ／ｍｉｎ未満）の腎機能障害を有する患者と健康被験者（クレアチニンクリアランス９０ｍＬ／ｍｉｎ以上）との間で、本剤の薬物動態に差は認められなかった。

１６．６．２　小児

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。成人被験者（１８歳以上）を対象とした臨床試験で得られた併合データを基に、本剤の曝露量と全ｖｏｎ　Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子抗原（ＶＷＦ：Ａｇ）との相互作用を検討した母集団薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）モデルを構築した。母集団ＰＫ／ＰＤモデルを用いて、本剤の曝露量を予測してシミュレーションした結果、体重４０ｋｇ以上の小児に本剤１０ｍｇ／日を投与した場合、本剤の薬物動態は成人と同様であると予測された。