通常、成人にはルスパテルセプト（遺伝子組換え）として１回１．０ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で皮下投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、１回１．７５ｍｇ／ｋｇを超えないこと。

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

７．１．　次の基準を参考に、本剤を増量、休薬、減量又は中止すること〔８．２参照〕。

［本剤の増量、休薬又は減量基準］

１）．　同一用量を２回（６週間）以上連続投与した後に、十分なヘモグロビン濃度の上昇が認められない場合又は赤血球輸血から離脱できない場合：１用量レベル増量する。２）．　赤血球輸血を受けていない状態で、ヘモグロビン濃度が１１．５ｇ／ｄＬ以上の場合：本剤を休薬し、ヘモグロビン濃度が１１ｇ／ｄＬ以下になった場合、休薬前の用量で投与を再開する。

３）．　赤血球輸血を受けていない状態で、ヘモグロビン濃度が３週間以内に２ｇ／ｄＬを超える急激な上昇が認められた場合：１用量レベル減量する。４）．　＊Ｇｒａｄｅ３以上の副作用：Ｇｒａｄｅ１又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後は１用量レベル減量して投与を再開する。

＊）ＧｒａｄｅはＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ　ｖ４．０３に準じる。［本剤の用量レベル］

１）．　レベル２：１．７５ｍｇ／ｋｇ。

２）．　レベル１：１．３３ｍｇ／ｋｇ。

３）．　レベル０：１．０ｍｇ／ｋｇ。

４）．　レベル−１：０．８ｍｇ／ｋｇ。

５）．　レベル−２：０．６ｍｇ／ｋｇ。

６）．　レベル−３：０．４５ｍｇ／ｋｇ。

７）．　レベル−４：投与中止。

７．２．　本剤１．７５ｍｇ／ｋｇを３回（９週間）投与した時点を目安として、輸血量の減少やヘモグロビン濃度の上昇等の効果が認められない場合には、本剤の投与継続の要否を検討すること。

骨髄異形成症候群に伴う貧血

骨髄異形成症候群に伴う貧血。

５．１．　ＩＰＳＳ−Ｒによるリスク分類のＨｉｇｈ及びＩＰＳＳ−Ｒによるリスク分類のＶｅｒｙ　Ｈｉｇｈに対する有効性及び安全性は確立していない（ＩＰＳＳ−Ｒ：Ｒｅｖｉｓｅｄ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　Ｓｃｏｒｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍ（国際予後スコアリングシステム改訂版））。

５．２．　臨床試験に組み入れられた患者の病型、貧血の状態等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１−１７．１．３参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用

１）．　消化器：（３％以上）悪心、（１〜３％未満）下痢、嘔吐。２）．　神経系：（３％以上）頭痛、（１〜３％未満）浮動性めまい、（１％未満）失神寸前状態。

３）．　筋骨格系：（１〜３％未満）筋肉痛、骨痛、（１％未満）背部痛、関節痛。４）．　血液：（１〜３％未満）好中球減少症、血小板減少症。５）．　肝臓：（１〜３％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加。６）．　腎臓：（１％未満）血中クレアチニン増加、急性腎障害。７）．　呼吸器：（１〜３％未満）呼吸困難、（１％未満）労作性呼吸困難、肺塞栓症。８）．　循環器：（３％以上）高血圧、（１％未満）急性心筋梗塞。９）．　投与部位：（３％以上）注射部位反応（紅斑、疼痛、そう痒感、発疹、腫脹）。１０）．　過敏症：（１％未満）顔面浮腫、眼瞼浮腫、眼窩周囲浮腫。１１）．　その他：（３％以上）疲労、（１〜３％未満）無力症、そう痒症、疼痛、高尿酸血症、（１％未満）末梢性浮腫。

８．１．　本剤は、血液疾患の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される患者にのみ投与すること。

８．２．　本剤投与中はヘモグロビン濃度を定期的に観察し、必要以上の造血作用があらわれないように十分注意すること〔７．１参照〕。

特定の背景を有する患者に関する注意

生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後３ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないことが望ましい（動物実験（ラット）でルスパテルセプトの胎仔への移行が認められ、ラット及びウサギで臨床曝露量の約５．０倍（ラット）又は１１．７倍（ウサギ）に相当する投与量で、胚発生への影響・胎仔発生への影響（吸収胚数増加及び着床後胚損失率増加、同腹仔数減少及び骨格変異の発現頻度増加）が認められている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、動物実験（ラット）で本剤の乳汁中移行が認められている（乳汁中濃度／血清中濃度比：０．０６〜０．１７））。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１４．１．　薬剤調製時の注意

１４．１．１．　本剤１バイアルあたり０．６８ｍＬの注射用水で溶解し、５０ｍｇ／ｍＬの濃度とすること。

１４．１．２．　溶解方法

（１）．　注射用水をバイアルに注入後、バイアルを１分間静置する（溶解に使用した針及びシリンジは皮下投与に使用しない）。

（２）．　バイアルを３０秒間緩やかに回転させて、その後バイアルを立てた状態で３０秒間静置する（粉末が完全に溶解するまで繰り返す）。

（３）．　バイアルを反転させ反転状態で３０秒間緩やかに回転させ、その後バイアルを立てた状態に戻し３０秒間静置し、同様の操作を更に７回繰返し側面に付着した粉末を完全溶解する（バイアルは振とうせず激しく撹拌しない）。

（４）．　溶解液は無色〜微黄色の澄明又は僅かに乳白光を呈する液であり、溶解液に微粒子や変色がないか目視で確認すること（微粒子が認められた場合には使用しないこと）。

（５）．　溶解後やむを得ず保存する場合は常温又は２〜８℃で保存し、常温保存する場合８時間以内、２〜８℃保存する場合２４時間以内に使用する（２〜８℃保存する場合、投与１５〜３０分前に冷蔵庫から取り出し室温に戻す）。溶解液は凍結させないこと。１４．１．３．　患者の体重から算出した必要量をバイアルからシリンジへ抜き取る。残液は廃棄すること。

１４．２．　薬剤投与時の注意

１４．２．１．　注射部位は上腕部、大腿部又は腹部を選び、同一箇所へ繰り返し注射することは避けること。また、１回につき１．２ｍＬを超えて投与する場合には、同程度の投与量に分けてシリンジに取り、部位を変えて投与する（複数回に分けて投与する場合、投与毎に新しい注射針及びシリンジを使用する）。

１４．２．２．　他の薬剤＜注射用水を除く＞と混合しないこと。（取扱い上の注意）

凍結を避けること。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

１５．１．１．　臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。１５．１．２．　海外市販後の自発報告において、骨髄異形成症候群患者で、髄外造血巣が認められたとの報告がまれにある。

１５．１．３．　臨床試験において、高リスク骨髄異形成症候群への進行及び急性骨髄性白血病への移行を含む造血器悪性腫瘍が認められたとの報告がある。１５．２．　非臨床試験に基づく情報

幼若ラット（生後７日）を用いた毒性試験において、臨床曝露量の約３．１倍に相当する投与量で、造血器悪性腫瘍（リンパ腫、骨髄性白血病、リンパ性白血病）の発生が認められている。また、ラットを用いた次世代に及ぼす影響に関する毒性試験において、臨床曝露量の約１．１倍に相当する投与量で、軽微な出生仔糸球体腎炎等の出生仔腎臓組織学的変化が認められている。

２〜８℃で保存。

３．１　組成

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販売名 レブロジル皮下注用２５ｍｇ

成分 １バイアル中の分量

有効成分 ルスパテルセプト（遺伝子組換え） ３７．５ｍｇ

添加剤 クエン酸水和物 ０．１２７ｍｇ

クエン酸ナトリウム水和物 ２．０３ｍｇ

ポリソルベート８０ ０．１５ｍｇ

精製白糖 ６７．５ｍｇ

ｐＨ調節剤 適量

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本剤はチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。

本剤は調製時の損失を考慮に入れ、１バイアルからルスパテルセプト（遺伝子組換え）２５ｍｇを注射するに足る量を確保するために過量充填されている。

３．２　製剤の性状

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販売名 レブロジル皮下注用２５ｍｇ

色調 白色〜微黄白色の粉末（凍結乾燥製剤）

ｐＨ ６．２〜６．８（５０ｍｇ／ｍＬ　日局注射用水）

浸透圧比（生理食塩液に対する比） 約１（５０ｍｇ／ｍＬ　日局注射用水）

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１８．１　作用機序

ルスパテルセプトは、ヒトアクチビン受容体ＩＩＢの細胞外ドメイン配列を、ヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１のＦｃ領域に融合した組換え糖タンパクである。ルスパテルセプトは、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）‐βスーパーファミリーと結合し、アクチビン受容体を介した下流のシグナル伝達経路を阻害することで、造血幹細胞から赤血球への分化過程の後期段階における分化を促進し、成熟した赤血球数の増加を誘導すると考えられている。

１８．２　赤血球増加作用

ルスパテルセプトをマウスに反復皮下投与したとき、赤血球数、ヘモグロビン濃度及びヘマトクリット値の増加が認められた。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

日本人骨髄異形成症候群患者に、本剤１．０ｍｇ／ｋｇを開始用量として３週間間隔で皮下投与したときの初回投与後の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータ（ノンコンパートメント解析）は次のとおりであった。

日本人骨髄異形成症候群患者における初回の皮下投与後の血清中濃度推移（平均値±標準偏差）

ａ　デンス群（ｎ＝９）の検体は、投与前、投与２日後、７日後、９日後、１４日後及び２１日後に採取した。また、スパース群（ｎ＝１０）の検体は、投与前、投与７日後、１４日後及び２１日後に採取した。

＜＜図省略＞＞

日本人骨髄異形成症候群患者における初回の皮下投与後の薬物動態パラメータ（ノンコンパートメント解析）

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投与量（ｍｇ／ｋｇ）　Ｃｍａｘａ（μｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘｂ（ｄａｙ）　　　　　　　　　ＡＵＣ２１ｄａ、ｃ（ｄａｙ・μｇ／ｍＬ）

１．０（ｎ＝９）　　　５．７１３（２９．２７）　７．９２１（２．８８４−１３．７５）　９４．２８（２９．３１）

ａ　幾何平均値（変動係数％）

ｂ　中央値（最小値−最大値）

ｃ　投与開始から投与後２１日までの濃度時間曲線下面積

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１６．１．２　反復投与

骨髄異形成症候群患者に、本剤０．１２５〜１．７５ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で皮下投与注）したとき、ルスパテルセプトは０．１２５〜１．７５ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、線形の薬物動態を示した。また、血清中ルスパテルセプト濃度は３回投与後に定常状態に達し、ルスパテルセプトの累積係数は約１．５であった（外国人データ）。

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　その他

母集団薬物動態解析の結果、鉄キレート剤の併用は、ルスパテルセプトの薬物動態に影響を及ぼさなかった。

注）本剤の承認された用法及び用量は「１回１．０ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で皮下投与する。なお、患者の状態により適宜増減するが、１回１．７５ｍｇ／ｋｇを超えないこと。」である。