〈メトトレキサート通常療法、ＣＭＦ療法、メトトレキサート関節リウマチ療法又はＭ−ＶＡＣ療法〉

メトトレキサート通常療法、ＣＭＦ療法、メトトレキサート関節リウマチ療法又はＭ−ＶＡＣ療法でメトトレキサートによると思われる副作用が発現した場合には、通常、ホリナートとして成人１回１０ｍｇを６時間間隔で４回経口投与する。なお、メトトレキサートを過剰投与した場合には、投与したメトトレキサートと同量を投与する。

〈メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法〉

通常、メトトレキサート投与後２４時間目よりホリナートとして１回１５ｍｇを６時間間隔で２〜６回（メトトレキサート投与後２４、３０、３６、４２、４８、５４時間目）経口投与する。

メトトレキサートによると思われる重篤な副作用があらわれた場合には、用量を増加し、投与期間を延長する。

なお、年齢、症状により適宜増減する。

〈プララトレキサート投与時〉

通常、成人にはプララトレキサート投与後２４時間目よりホリナートとして１回２５ｍｇを８時間間隔で６回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。

本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。

７．１．　〈メトトレキサート通常療法、ＣＭＦ療法、メトトレキサート関節リウマチ療法又はＭ−ＶＡＣ療法、メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法〉嘔吐、激しい下痢のある患者にはホリナートカルシウム水和物（ロイコボリンカルシウム）注射剤の投与を考慮すること。

７．２．　〈メトトレキサート・フルオロウラシル交代療法〉本剤の投与回数は２〜６回であるが、投与回数の目安は次のとおりである：腎機能低下傾向などによるメトトレキサート排泄遅延のおそれのある患者、又は一般状態の悪い患者（特に低栄養状態）では、投与回数を多くすることが望ましい（６回）（一般状態が良好で、かつ腎機能が正常な患者では、投与回数を少なくすることができる）。

７．３．　〈プララトレキサート投与時〉本剤投与後にプララトレキサートによると思われる口内炎等の副作用があらわれない場合には、本剤１回１５ｍｇへ減量する。プララトレキサート投与時、本剤の減量後にプララトレキサートによると思われる口内炎等の副作用があらわれた場合には、本剤１回２５ｍｇとすることができる。７．４．　〈プララトレキサート投与時〉本剤の投与後から次回のプララトレキサート投与までの間隔は７２時間以上あけること。

腎機能正常者と同じ

【5mg錠・注射】葉酸代謝拮抗剤の毒性軽減【25mg錠】ホリナート・テガフール・ウラシル療法：結腸・直腸癌に対するテガフール・ウラシルの抗腫瘍効果の増強

葉酸代謝拮抗剤の毒性軽減。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）：発疹、呼吸困難、血圧低下等の症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用

過敏症：（頻度不明）発疹、発熱、発赤。

８．１．　メトトレキサートの過量投与時は、すみやかに本剤を投与すること（メトトレキサートと本剤の投与間隔が長いほど、本剤の効果が低下することがある）。８．２．　葉酸の投与により、ビタミンＢ１２欠乏による巨赤芽球性貧血（悪性貧血等）が隠蔽されるとの報告がある。

特定の背景を有する患者に関する注意

１０．２．　併用注意：

葉酸代謝拮抗剤、スルファメトキサゾール・トリメトプリム等［これらの薬剤の作用が減弱することがある（本剤によって葉酸代謝拮抗作用が減弱するためと考えられる）］。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

取扱い上の注意

アルミピロー包装開封後は遮光して保存すること。

室温保存。

３．１　組成

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

販売名 ロイコボリン錠５ｍｇ

有効成分 １錠中

日局　ホリナートカルシウム水和物［ホリナート（ロイコボリン）として　５．０ｍｇ］

添加剤 乳糖水和物、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

３．２　製剤の性状

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

販売名 外形 識別コード 色調等

ロイコボリン錠５ｍｇ 上面 下面 側面 ＬＬ　５ 白色〜淡黄色

＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞ 素錠

直径　８．０ｍｍ 厚さ　３．４ｍｍ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

１８．１　作用機序

ロイコボリンは、次記の機序により葉酸代謝拮抗剤であるメトトレキサートの毒性を軽減する。

メトトレキサートは、２水素葉酸を４水素葉酸に変換させる酵素である２水素葉酸還元酵素（ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ：ＤＨＦＲ）の働きを阻止し核酸合成を停止させる。一方、ロイコボリンはメトトレキサートが作用する酵素に関与せず、細胞の葉酸プールに取り込まれ、活性型葉酸（５，１０‐ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ等）となり、細胞の核酸合成を再開させる。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

健常成人にロイコボリン錠３錠（１５ｍｇ）を経口投与したときの血清中ロイコボリン濃度は、投与２時間後に最高値（４７７ｎｇ／ｍＬ）に達し、半減期は５時間である。また、活性型葉酸（５‐ｍｅｔｈｙｌ　ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ）は２時間後に最高値（２１６ｎｇ／ｍＬ）となり、半減期は２．５時間である。