〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉

成人には、亜鉛として、通常１回５０ｍｇを１日３回経口投与する。なお、年齢、症状に応じて適宜増減するが、最大投与量は１日２５０ｍｇ（１回５０ｍｇを１日５回投与）とする。

６歳以上の小児には、亜鉛として、通常１回２５ｍｇを１日３回経口投与する。１歳以上６歳未満の小児には、亜鉛として、通常１回２５ｍｇを１日２回経口投与する。なお、いずれの場合も、食前１時間以上又は食後２時間以上あけて投与すること。〈低亜鉛血症〉

通常、成人及び体重３０ｋｇ以上の小児では、亜鉛として、１回２５〜５０ｍｇを開始用量とし１日２回経口投与する。

通常、体重３０ｋｇ未満の小児では、亜鉛として、１回０．５〜０．７５ｍｇ／ｋｇを開始用量とし１日２回経口投与するが、患者の状態により１回２５ｍｇの１日１回経口投与から開始することもできる。

なお、血清亜鉛濃度や患者の状態により適宜増減するが、最大投与量は次のとおりとする。

１）．　成人及び体重３０ｋｇ以上の小児：最大投与量（１日あたり）１５０ｍｇ（１回５０ｍｇを１日３回）。

２）．　体重１０ｋｇ以上３０ｋｇ未満の小児：最大投与量（１日あたり）７５ｍｇ（１回２５ｍｇを１日３回）。

３）．　体重１０ｋｇ未満の小児：最大投与量（１日あたり）２５ｍｇ（１回１２．５ｍｇを１日２回、又は１回２５ｍｇを１日１回）。

いずれの場合も、食後に投与すること。

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

７．１．　〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉症候性のウィルソン病患者で初期治療として本剤を使用する場合、トリエンチン塩酸塩等のキレート剤と併用すること。ただし、無症候性のウィルソン病患者には初期治療として本剤単独投与でもよい〔１０．２参照〕。

７．２．　〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉ウィルソン病（肝レンズ核変性症）の場合、同時に食物を摂取した場合、本剤の効果が遅延するおそれがある。７．３．　〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉ウィルソン病の妊婦（肝レンズ核変性症の妊婦）に投与する場合は、１ヵ月毎に尿中銅排泄量検査を行い、銅欠乏をきたすことがないよう、亜鉛として１回２５ｍｇに減量するなど尿中銅排泄量に応じて用量を調節すること〔９．５．２、１１．１．１参照〕。

７．４．　〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉本剤の投与開始初期には、少なくとも１ヵ月毎に尿中銅排泄量検査を行い、尿中銅排泄量に応じて用量を調節し、また、本剤投与継続中も症状推移を勘案しながら、定期的に検査を行うこと〔１１．１．１参照〕。尿中銅排泄量（スポット尿中銅濃度）：参考値５０〜１２５μｇ／２４時間（０．１μｇ／ｍｇ・クレアチニン以下）。

７．５．　〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉本剤の用量を変更する場合は、尿中銅排泄量検査に加え、必要に応じて尿中亜鉛排泄量検査及び肝機能検査（ＡＳＴ、ＡＬＴ等）を行うこと。

尿中亜鉛排泄量（スポット尿中亜鉛濃度）：参考値２０００μｇ／２４時間以上（１．８μｇ／ｍｇ・クレアチニン以上）。

７．６．　〈低亜鉛血症〉本剤投与開始時及び用量変更時には、血清亜鉛濃度の確認を行うこと（なお、血清亜鉛濃度を測定するための採血は本剤を服薬する前に行うことが望ましい）。

CCr<60：減量する必要はないと思われるが薬物動態データがほとんどなく不明

透析：銅欠乏による貧血に注意する

ウィルソン病（肝レンズ核変性症）、低亜鉛血症

１）．　ウィルソン病（肝レンズ核変性症）。

２）．　低亜鉛血症。

〈低亜鉛血症〉食事等による亜鉛摂取で十分な効果が期待できない患者に使用すること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　銅欠乏症（頻度不明）：本剤は亜鉛を含有するため、亜鉛により銅の吸収が阻害され銅欠乏症を起こすおそれがある。栄養状態不良の患者で銅欠乏に伴う汎血球減少、貧血や神経障害を起こすことがある〔７．３、７．４、８．３、９．５．２参照〕。

１１．１．２．　胃潰瘍（頻度不明）：出血を伴う胃潰瘍があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用

１）．　消化器：（０．１〜５％未満）胃不快感、悪心、口内炎、嘔吐、腹痛、下痢、心窩部不快感、便秘、（頻度不明）胃炎、口腔内痛、口腔内不快感。２）．　肝胆道系：（０．１〜５％未満）肝腫大、Ａｌ−Ｐ増加、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、総ビリルビン増加、アンモニア増加、γ−グルタミルトランスフェラーゼ増加。３）．　膵臓：（５％以上）リパーゼ増加（２７．６％）、アミラーゼ増加（１７．１％）、（０．１〜５％未満）急性膵炎。

４）．　血液：（０．１〜５％未満）白血球数減少、白血球数増加、血小板数減少、平均赤血球ヘモグロビン濃度減少、（頻度不明）貧血。

５）．　皮膚：（０．１〜５％未満）アレルギー性皮膚炎、皮膚そう痒症、（頻度不明）湿疹、発疹。

６）．　その他：（５％以上）血清鉄減少（１５．５％）、（０．１〜５％未満）総コレステロール減少、アルブミン減少、尿潜血陽性、尿中蛋白陽性、ＨＤＬ−コレステロール減少、トリグリセリド増加、総蛋白減少、麦粒腫、膀胱炎、頭痛、血清鉄増加、血清銅減少、咳嗽、発熱、（頻度不明）めまい、食欲減退、変色便、倦怠感。

８．１．　〈効能共通〉本剤投与により、アミラーゼ異常が長期持続及びリパーゼ異常が長期持続する場合には、膵機能検査（腫瘍マーカーを含む）を考慮すること。８．２．　〈低亜鉛血症〉血清亜鉛濃度や患者の状態に留意し、本剤を漫然と投与しないこと。

８．３．　〈低亜鉛血症〉本剤投与により血清銅濃度低下する可能性があるため、本剤投与中は血清銅濃度を定期的に確認することが望ましい〔１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）

肝機能障害患者

肝機能障害患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

１０．２．　併用注意：

１）．　ポラプレジンク［本剤の効果を増強させるおそれがある（亜鉛含有製剤であるため）］。

２）．　キレート剤＜経口＞（ペニシラミン＜経口＞、トリエンチン塩酸塩＜経口＞）〔７．１参照〕［本剤及びキレート剤の効果を減弱するおそれがあるので、１時間以上あけて投与すること（同時投与した場合、本剤がキレートされ、本剤及びキレート剤の吸収率が低下する可能性がある）］。

３）．　テトラサイクリン系抗生物質＜経口＞、キノロン系抗菌剤＜経口＞、セフジニル＜経口＞、経口鉄剤、ビスホスホネート系製剤＜経口＞、エルトロンボパグ　オラミン＜経口＞、ドルテグラビルナトリウム＜経口＞［本剤及びこれらの薬剤の効果を減弱するおそれがあるので、時間をあけて投与すること（同時投与した場合、本剤及びこれらの薬剤の吸収率が低下する可能性がある）］。

一般に生理機能が低下している。

妊婦

９．５．１．　〈効能共通〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。９．５．２．　〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉ウィルソン病の妊婦（肝レンズ核変性症の妊婦）に投与する場合は、銅欠乏をきたすことがないよう、尿中銅排泄量に応じて用量を調節すること。なお、海外で妊婦に投与した時に、小頭症児及び心臓欠陥児が各１例報告されており、また、キレート剤による催奇形性について一部銅欠乏によるものであることが報告されている〔７．３、１１．１．１参照〕。（授乳婦）

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（亜鉛が乳汁中に移行し、授乳中の乳児に亜鉛誘発性銅欠乏が発現するおそれがある）。

９．７．１．　〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉低出生体重児、新生児、乳児又は幼児を対象とした臨床試験は実施していない。

９．７．２．　〈低亜鉛血症〉低出生体重児又は新生児を対象とした臨床試験は実施していない。

１３．１．　症状

グルコン酸亜鉛の過量投与により、重度悪心、嘔吐及び浮動性めまいが報告されている。また、硫酸亜鉛の過量投与により、腎不全及び高血糖昏睡を伴う出血性膵炎による死亡例が報告されている。

１３．２．　処置

過量投与時、速やかに胃洗浄を行うか催吐させて未吸収の亜鉛を除去し、血清中亜鉛濃度が顕著に上昇している場合はキレート剤による治療を行うこと。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜に刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

取扱い上の注意

２０．１．

開封後は高温多湿を避けて保存し、服用直前までＰＴＰシートから取り出さないこと。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 ノベルジン錠５０ｍｇ

有効成分（１錠中） 酢酸亜鉛水和物　１６７．８４ｍｇ

（亜鉛として５０ｍｇ）

添加剤 トウモロコシデンプン、結晶セルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、マクロゴール６０００

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３．２　製剤の性状

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販売名 ノベルジン錠５０ｍｇ

色・剤形 割線を施した白色のフィルムコーティング錠

外形 表面 ＜＜図省略＞＞

裏面 ＜＜図省略＞＞

側面 ＜＜図省略＞＞

大きさ 直径 ８．５ｍｍ

厚さ ３．８ｍｍ

重量 ２５６ｍｇ

識別コード ＮＰＣ９８

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１８．１　作用機序

〈ウィルソン病（肝レンズ核変性症）〉

本剤は亜鉛として効果を発揮し、作用機序は腸管細胞でのメタロチオネイン生成誘導である。メタロチオネインは、システインに富む蛋白で金属キレート作用を持ち、食物に含まれる銅及び消化液中に分泌された内因性の銅を腸管粘膜上皮細胞で結合し、銅の門脈循環中への移行を阻害する。メタロチオネインと結合した銅は、吸収されず糞便中に排泄される。また、亜鉛は、肝臓等、他の臓器においてもメタロチオネインを誘導し、作用を発揮するものとも考えられている。

１８．２　血中亜鉛濃度低下の改善効果

〈低亜鉛血症〉

３種類の血中亜鉛濃度低下動物モデル（卵巣摘出ラット、四塩化炭素誘発性肝硬変ラット及びアルドステロン／Ｎａ誘発性アルドステロン血症ラット）において、酢酸亜鉛又は硫酸亜鉛を腹腔内又は経口投与したとき、血中の亜鉛濃度は増加し、これらの動物モデルにおける血中亜鉛濃度低下が改善することが報告されている。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

ウィルソン病患者２３例にノベルジンカプセルを単回投与したときの薬物動態パラメータ（服薬前と服薬後との差に基づく値）及び平均血清中亜鉛濃度（実測値）の推移は次のとおりであった。

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年齢（例数）：用量　　　　　　　　　　　　Ｃｍａｘ　ｔｍａｘ　　ｔ１／２　　ＡＵＣ０−１２

全体（２３）　　　　　　　　　　　　　　　４２．３　１．９９５　２．０５９　１１８．６７

１６歳以上（１６）：５０ｍｇ単回　　　　　５１．２　２．１５８　２．０６７　１７５．３２

６歳以上〜１６歳未満（６）：２５ｍｇ単回　２９．３　１．８１７　２．０５６　５０．９０

１歳以上〜６歳未満（１）：２５ｍｇ単回　　１８．０　−　　　　　−　　　　　３７．００

単位：Ｃｍａｘ；μｇ／ｄＬ、ｔｍａｘ、ｔ１／２；時間（平均値）、ＡＵＣ０−１２；μｇ・ｈ／ｄＬ

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＜＜図省略＞＞

１６．１．２　生物学的同等性試験

健康成人男性３０例にノベルジン顆粒５％及びノベルジン錠５０ｍｇ（いずれも亜鉛として５０ｍｇ）をクロスオーバー法により絶食時に単回経口投与したときの平均血清中亜鉛濃度（服用後の濃度から服用前の濃度を差し引いた濃度）の推移及び薬物動態パラメータ（ＡＵＣ０−２４及びＣｍａｘ）は次のとおりであった。ＡＵＣ０−２４及びＣｍａｘの対数の平均値の差について９０％信頼区間はｌｏｇ（０．８０）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であったことから、生物学的に同等であることが確認された。

＜＜図省略＞＞

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投与製剤　　　　　　　ＡＵＣ０−２４（μｇ・ｈ／ｄＬ）　Ｃｍａｘ（μｇ／ｄＬ）

ノベルジン顆粒５％　　６７２．４４±１６５．３８　　　　１４４．６７±３１．１１

ノベルジン錠５０ｍｇ　６８５．６３±１７７．４９　　　　１４４．１７±３５．２８

平均値±ＳＤ

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１６．５　排泄

ウィルソン病患者３５例にノベルジンカプセルを投与したときの２４時間尿中亜鉛排泄量は次のとおりであった。

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年齢（例数）：用法・用量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４週後　　　　　　　　　　　　　　２４週後

全体（３５）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２，５３５．６±１，１５３．７４　３，９１８．１±１，８２６．４０

１６歳以上（２０）：１５０ｍｇ／日（５０ｍｇ×３回）　　　　　２，５５３．４±１，１９２．９３　４，５１５．３±１，７７２．６８

６歳以上〜１６歳未満（１５）：７５ｍｇ／日（２５ｍｇ×３回）　２，５１１．９±１，１４０．３１　３，１２１．９±１，６２７．１９

平均値±ＳＤ、単位：μｇ／２４時間

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ウィルソン病患者３７例にノベルジンカプセルを投与したときのスポット尿中亜鉛排泄量は次のとおりであった。

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年齢（例数）：用法・用量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　投与開始前　　　　　　　　　　４週後　　　　　　　　　　　　１２週後　　　　　　　　　　　２４週後　　　　　　　　　　　４８週後

全体（３７）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．１６４０±１．９０３１６　３．９２９６±１．６９０２３　３．９５０４±１．３４６７０　４．３６３４±１．４５４６５　４．００００±１．６６１６６

１６歳以上（２０）：１５０ｍｇ／日（５０ｍｇ×３回）　　　　　１．４５４１±０．９０９０４　３．３０９８±０．８３２０２　３．２９４１±０．９８２１８　４．３８２１±１．４７７９６　３．７７７７±１．６７３８２

６歳以上〜１６歳未満（１５）：７５ｍｇ／日（２５ｍｇ×３回）　２．２５６８±１．２１０８１　３．９５９４±０．８１７２７　４．５３５１±１．２９２４６　３．９２８７±０．８０４４５　３．９８６０±１．５４０６９

１歳以上〜６歳未満（２）：５０ｍｇ／日（２５ｍｇ×２回）　　　８．５６６６±１．４０４５２　９．９０４０±１．１２３２３　６．１２８７±０．５８３３１　７．４３５８±１．９７３３３　６．３２８０±１．０５０９８

平均値±ＳＤ、単位：μｇ／ｍｇ・クレアチニン（補正値）

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