通常、成人には１回１錠（ビルダグリプチン／メトホルミン塩酸塩として５０ｍｇ／５００ｍｇ）を１日２回朝、夕に経口投与する。

２．１．　本剤の成分又はビグアナイド系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．　次に示す患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔１．１、８．２．１−８．２．３、１１．１．１参照〕。

・　乳酸アシドーシスの既往のある患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい］。・　重度腎機能障害（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満）のある患者又は透析患者（腹膜透析を含む）［乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔９．２．１参照〕。・　心血管系に高度障害、肺機能に高度障害（ショック、心不全、心筋梗塞、肺塞栓等）のある患者及びその他の低酸素血症を伴いやすい状態にある患者［乳酸アシドーシスを起こしやすい；嫌気的解糖の亢進により乳酸産生が増加する］。・　脱水症の患者又は脱水状態が懸念される患者（下痢、嘔吐等の胃腸障害のある患者、経口摂取が困難な患者等）［乳酸アシドーシスを起こしやすい］。・　過度のアルコール摂取者［乳酸アシドーシスを起こしやすい；肝臓における乳酸の代謝能が低下し、また、脱水状態を来すことがある］〔１０．１参照〕。２．３．　糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須である］。２．４．　重度肝機能障害のある患者［肝臓における乳酸の代謝能が低下し、乳酸アシドーシスを起こしやすい、また、肝機能障害が悪化するおそれがある］〔１．１、８．２．１、９．３．１参照〕。

２．５．　重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない、また、乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔１．１、８．２、１１．１．１参照〕。

２．６．　栄養不良状態、飢餓状態、衰弱状態、脳下垂体機能不全又は副腎機能不全の患者［低血糖を起こすおそれがある］。

２．７．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。

７．１．　ビルダグリプチン及びメトホルミン塩酸塩の各単剤の用法・用量を考慮して、患者ごとに本剤の用量を決めること。

７．２．　ビルダグリプチン５０ｍｇ１日２回の単剤の治療により効果不十分な場合は、本剤ＬＤから投与を開始すること。

30≦CCr<60：本剤は投与せず、ピルダグリプチン製剤及びメトホルミン製剤により、個別に用法・用量の調節を行う

CCr<30：禁忌（腎臓における排泄が減少し、メトホルミンの高い血中濃度が持続するおそれがある）

2型糖尿病（エクア、 メトグルコの併用が適切な場合のみ）

２型糖尿病（ただし、ビルダグリプチン及びメトホルミン塩酸塩の併用による治療が適切と判断される場合に限る）。

５．１．　本剤を２型糖尿病治療の第一選択薬として用いないこと。５．３．　本剤ＨＤ（ビルダグリプチン／メトホルミン塩酸塩として５０ｍｇ／５００ｍｇ）については、原則として、既にビルダグリプチン５０ｍｇ１日２回・メトホルミン塩酸塩５００ｍｇ１日２回併用で状態が安定している、ビルダグリプチン５０ｍｇ１日２回・メトホルミン塩酸塩２５０ｍｇ１日２回で効果不十分、メトホルミン塩酸塩５００ｍｇ１日２回単剤で効果不十分な場合に使用を検討すること。

５．４．　本剤投与中において、本剤の投与がビルダグリプチン及びメトホルミン塩酸塩の各単剤の併用よりも適切であるか慎重に判断すること。

５．５．　中等度腎機能障害のある患者（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満）では、ビルダグリプチン及びメトホルミン塩酸塩を腎機能に応じて減量するなど慎重な投与が必要であるため、本剤を使用せず、各単剤の併用を検討すること〔８．２．１、９．２．２、１１．１．１参照〕。５．６．　本剤の適用においては、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行うこと。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　乳酸アシドーシス（頻度不明）：乳酸アシドーシス（血中乳酸値上昇、乳酸／ピルビン酸比上昇、血液ｐＨ低下等を示す）は予後不良のことが多く、一般的に発現する臨床症状は様々であるが、胃腸症状、けん怠感、筋肉痛、過呼吸等の症状がみられることが多く、これらの症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、必要な検査を行うこと。なお、乳酸アシドーシスの疑いが大きい場合には、乳酸の測定結果等を待つことなく適切な処置を行うこと〔１．１、１．２、２．２、２．５、５．５、８．２、８．２．３、９．１．３、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者、９．５妊婦、９．８高齢者の項、１０．１、１０．２、１３．１参照〕。

１１．１．２．　肝炎、肝機能障害、黄疸（頻度不明）：ＡＬＴ上昇又はＡＳＴ上昇、ＡＬＰ上昇、γ−ＧＴＰ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝炎、肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、適切な処置を行うこと（黄疸や肝機能障害を示唆するその他の症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止すること。ビルダグリプチンにおいて、投与中止後に肝酵素の上昇が回復したものの、再投与により再発した症例が報告されていることから、黄疸や肝機能障害を示唆するその他の症状が回復した場合でも本剤を含むビルダグリプチンを含有する製剤を再投与しないこと）〔８．３参照〕。１１．１．３．　血管浮腫（頻度不明）：ビルダグリプチンとアンジオテンシン変換酵素阻害剤を併用している患者では、併用していない患者に比べて血管浮腫の発現頻度が高かったとの報告がある〔１０．２参照〕。

１１．１．４．　低血糖（頻度不明）：低血糖があらわれることがある。スルホニルウレア剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α−グルコシダーゼ阻害剤との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること〔８．１、８．６、９．１．１、１０．２参照〕。１１．１．５．　横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。１１．１．６．　急性膵炎（頻度不明）：持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．４参照〕。１１．１．７．　腸閉塞（頻度不明）：高度便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．１．２参照〕。１１．１．８．　間質性肺炎（頻度不明）：咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。

１１．１．９．　類天疱瘡（頻度不明）：水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用

１）．　血液及びリンパ系障害：（１％未満）白血球数増加、貧血、（頻度不明）白血球数減少、血小板数減少、好酸球数増加。

２）．　神経系障害：（１〜５％未満）めまい・ふらつき、（１％未満）振戦、（頻度不明）味覚異常、頭重、頭痛、眠気。

３）．　心臓障害：（頻度不明）動悸。

４）．　血管障害：（１％未満）高血圧。

５）．　胃腸障害：（１〜５％未満）便秘、アミラーゼ増加、下痢、悪心、（１％未満）胃炎、腹部不快感、腹部膨満、鼓腸、放屁増加、胃食道逆流性疾患、リパーゼ増加、（頻度不明）腹痛、食欲減退、消化不良、嘔吐、胃腸障害［乳酸アシドーシスの初期症状であることもあるので注意すること］。

６）．　肝胆道系障害：（１％未満）ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、ＡＬＰ増加、（頻度不明）γ−ＧＴＰ増加、胆嚢炎。

７）．　腎及び尿路障害：（頻度不明）クレアチニン増加、ＢＵＮ増加。８）．　代謝及び栄養障害：（１％未満）乳酸増加、尿酸増加、（頻度不明）ケトーシス、カリウム増加、＊ビタミンＢ１２減少［＊：長期使用によりビタミンＢ１２の吸収不良があらわれることがある］。

９）．　筋骨格系障害：（１％未満）関節痛、（頻度不明）※筋肉痛［※：乳酸アシドーシスの初期症状であることもあるので注意すること］。

１０）．　皮膚障害：（１％未満）多汗症、（頻度不明）湿疹、発疹、皮膚そう痒症、蕁麻疹、皮膚剥脱、皮膚水疱、皮膚血管炎。

１１）．　その他：（１〜５％未満）空腹、（１％未満）無力症、ＣＲＰ増加、ＣＫ−ＭＢ増加、ＣＫ増加、体重増加、悪寒、（頻度不明）※けん怠感［※：乳酸アシドーシスの初期症状であることもあるので注意すること］、浮腫。

１．１．　重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがあり、死亡に至った例も報告されているので、乳酸アシドーシスを起こしやすい患者には投与しないこと〔２．２、２．４、２．５、８．２、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．１参照〕。

１．２．　腎機能障害又は肝機能障害のある患者、高齢者に投与する場合には、定期的に腎機能や肝機能を確認するなど慎重に投与すること。特に７５歳以上の高齢者では、本剤投与の適否を慎重に判断すること〔８．２、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者、９．８高齢者の項、１１．１．１参照〕。

８．１．　本剤の使用にあたっては、患者及び家族に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．１、１１．１．４参照〕。８．２．　本剤の有効成分であるメトホルミンによりまれに重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがある（リスク因子としては、腎機能障害、肝機能障害、低酸素血症を伴いやすい状態、脱水（利尿作用を有する薬剤の併用を含む）、過度のアルコール摂取、感染症、高齢者等が知られている）。特に、脱水、過度のアルコール摂取等により患者の状態が急変することもあるので、次の点に注意すること〔１．１、１．２、２．５、９．１．３、１１．１．１参照〕。

８．２．１．　本剤の投与開始前及びその後も投与中は定期的に、腎機能（ｅＧＦＲ等）及び肝機能を確認するとともに、患者の状態に十分注意して投与の適否及び投与量の調節を検討すること。なお、高齢者等、特に慎重な経過観察が必要な場合には、より頻回に確認すること〔２．２、２．４、５．５、９．２．３、９．３．２、９．８高齢者の項参照〕。

８．２．２．　脱水症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。利尿作用を有する薬剤（利尿剤、ＳＧＬＴ２阻害剤等）との併用時には、特に脱水に注意すること〔２．２、１０．２参照〕。

８．２．３．　本剤の投与開始時及びその後も投与中は適切に、次の内容を患者及びその家族に十分指導すること。

・　過度のアルコール摂取を避けること〔２．２、１０．１参照〕。・　発熱、下痢、嘔吐、食事摂取不良等の体調不良（シックデイ）の時は、脱水状態が懸念されるため、いったん服用を中止し、医師に相談すること〔２．２、９．１．３参照〕。

・　乳酸アシドーシスの症状（胃腸障害、けん怠感、筋肉痛、過呼吸等）があらわれた場合には、直ちに受診すること〔１１．１．１参照〕。

８．２．４．　ヨード造影剤を用いて検査を行う患者においては、本剤の有効成分であるメトホルミンの併用により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、検査前は本剤の投与を一時的に中止すること（ただし、緊急に検査を行う必要がある場合を除く）、ヨード造影剤投与後４８時間は本剤の投与を再開しないこと（なお、投与再開時には、患者の状態に注意すること）〔１０．２参照〕。

８．３．　肝機能障害（肝炎を含む）があらわれることがあるので、本剤投与開始前、投与開始後１年間は少なくとも３ヵ月毎に、その後も定期的に肝機能検査を行うこと〔１１．１．２参照〕。

８．４．　本剤の有効成分であるビルダグリプチンにより急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること〔１１．１．６参照〕。８．５．　本剤投与中は、血糖、尿糖を定期的に検査し、薬剤の効果を確かめ、本剤を３ヵ月投与しても効果が不十分な場合には他の治療法への変更を考慮すること。８．６．　低血糖及び低血糖症状を起こすおそれがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．４参照〕。８．７．　本剤と他の糖尿病用薬の併用における安全性は検討されていない。８．８．　本剤の有効成分であるビルダグリプチンとＧＬＰ−１受容体作動薬はいずれもＧＬＰ−１受容体を介した血糖降下作用を有しており、ビルダグリプチンとＧＬＰ−１受容体作動薬を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。８．９．　本剤の有効成分であるメトホルミンとイメグリミンは作用機序の一部が共通している可能性があること、また、イメグリミンの国内臨床試験において、ビグアナイド系薬剤とイメグリミンを併用した場合、他の糖尿病用薬との併用療法と比較して消化器症状が多く認められたとの報告があることから、併用薬剤の選択の際には留意すること〔１０．２参照〕。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　低血糖をおこすおそれのある次の患者又は状態。・　不規則な食事摂取、食事摂取量不足。

・　激しい筋肉運動。

〔８．１、１１．１．４参照〕。

９．１．２．　腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者：腸閉塞を起こすおそれがある〔１１．１．７参照〕。

９．１．３．　感染症の患者：乳酸アシドーシスを起こすおそれがある〔８．２、８．２．３、１１．１．１参照〕。

腎機能障害患者

腎機能障害患者：腎臓における排泄が減少しメトホルミンの血中濃度が上昇するため、乳酸アシドーシス等の発現リスクが高くなる可能性があり、また、ビルダグリプチンの血中濃度が上昇する〔１．１、１．２、９．８高齢者の項、１１．１．１、１６．６．１参照〕。

９．２．１．　重度腎機能障害のある患者（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満）又は透析患者（腹膜透析を含む）：投与しないこと〔２．２参照〕。９．２．２．　中等度腎機能障害のある患者（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３u未満）：本剤を使用せず、各単剤の併用を検討すること〔５．５参照〕。

９．２．３．　軽度腎機能障害のある患者〔８．２．１参照〕。（肝機能障害患者）

肝機能障害患者：肝臓における乳酸の代謝能が低下し、乳酸アシドーシスの発現リスクが高くなる可能性がある〔１．１、１．２、９．８高齢者の項、１１．１．１参照〕。９．３．１．　重度肝機能障害のある患者：投与しないこと〔２．４参照〕。９．３．２．　軽度〜中等度肝機能障害のある患者〔８．２．１参照〕。

ビルダグリプチンは主に代謝により消失し、未変化体の尿中排泄率は２３％であった。また、メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄される〔１６．５．１、１６．５．２参照〕。

１０．１．　併用禁忌：

アルコール＜過度の摂取＞〔２．２、８．２．３、１１．１．１参照〕［乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、本剤投与中は過度のアルコール摂取（飲酒）を避けること（肝臓における乳酸の代謝能が低下し、また、脱水状態を来すことがある）］。１０．２．　併用注意：

１）．　ヨード造影剤〔８．２．４、１１．１．１参照〕［併用により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、ヨード造影剤を用いて検査を行う場合には、本剤の投与を一時的に中止すること（腎機能が低下し、メトホルミンの排泄が低下することが考えられている）］。

２）．　腎毒性の強い抗生物質（ゲンタマイシン等）〔１１．１．１参照〕［併用により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、併用する場合は本剤の投与を一時的に減量・中止するなど適切な処置を行うこと（腎機能が低下し、メトホルミンの排泄が低下することが考えられている）］。

３）．　利尿作用を有する薬剤（利尿剤、ＳＧＬＴ２阻害剤等）〔８．２．２、１１．１．１参照〕［脱水により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、脱水症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと（利尿作用を有する薬剤により、体液量が減少し脱水状態になることがある）］。

４）．　血糖降下作用を増強する薬剤（糖尿病用剤（スルホニルアミド系薬剤及びスルホニルウレア系薬剤、ビグアナイド系薬剤、インスリン製剤、チアゾリジン系薬剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＳＧＬＴ２阻害剤、速効型インスリン分泌促進剤、ＧＬＰ−１受容体作動薬、イメグリミン等）、β−遮断剤、サリチル酸剤、ＭＡＯ阻害剤、フィブラート系薬剤等）〔１１．１．４参照〕［低血糖症状が起こるおそれがあるので、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること（血糖降下作用の増強による）。特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するため、これらの薬剤の減量を検討すること（血糖降下作用の増強による）］。５）．　たん白同化ホルモン剤［低血糖症状が起こるおそれがあるので、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること（機序は不明である）］。６）．　イメグリミン〔８．９参照〕［消化器症状の発現に注意すること（特に併用初期に多く発現する傾向が認められている）］。

７）．　血糖降下作用を減弱する薬剤（アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン、卵胞ホルモン、利尿剤、ニコチン酸、フェノチアジン系薬剤等）［血糖値が上昇してコントロール不良になるおそれがあるので、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること（血糖降下作用の減弱による）］。

８）．　ピラジナミド［血糖値が上昇してコントロール不良になるおそれがあるので、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること（機序は不明である）］。９）．　イソニアジド［血糖値が上昇してコントロール不良になるおそれがあるので、血糖値、その他患者の状態を十分に観察しながら投与すること（イソニアジドによる炭水化物代謝阻害が考えられている）］。

１０）．　ＯＣＴ２を阻害する薬剤、ＭＡＴＥ１を阻害する薬剤、又はＭＡＴＥ２−Ｋを阻害する薬剤（シメチジン、ドルテグラビル、ビクテグラビル、バンデタニブ、イサブコナゾニウム、ピミテスピブ等）［メトホルミンの血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるので、観察を十分に行い、必要に応じて本剤を減量するなど慎重に投与すること（ＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１、又はＭＡＴＥ２−Ｋを介したメトホルミンの腎排泄が阻害されると考えられている）］。

１１）．　アンジオテンシン変換酵素阻害剤〔１１．１．３参照〕［ビルダグリプチンとアンジオテンシン変換酵素阻害剤を併用している患者では、併用していない患者に比べて血管浮腫の発現頻度が高かったとの報告がある（機序は不明である）］。

乳酸アシドーシスを起こしやすいので、次の点に注意すること（高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい）〔１．２、８．２．１、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．１参照〕。・　高齢者：本剤の投与開始前、投与中は定期的に、特に慎重な経過観察が必要な場合にはより頻回に腎機能や肝機能を確認するなど十分に観察しながら慎重に投与すること（メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄され、また、肝機能の低下により乳酸の代謝能が低下する）。

・　高齢者：腎機能や脱水症状等患者の状態に十分注意して投与の中止や減量を検討すること。特に７５歳以上の高齢者では、乳酸アシドーシスが多く報告されており、予後も不良であることが多いため、本剤投与の適否をより慎重に判断すること。・　高齢者：血清クレアチニン値が正常範囲内であっても、年齢によっては実際の腎機能が低下していることがあるので、ｅＧＦＲ等も考慮して、慎重に患者の状態を観察すること。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット、ウサギ）でビルダグリプチン及びメトホルミンの胎仔への移行が認められており、また、動物実験（ラット）でメトホルミンの催奇形作用が報告されており、また、妊婦は乳酸アシドーシスを起こしやすい）〔２．７、１１．１．１参照〕。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で、ビルダグリプチン及びメトホルミンが乳汁中へ移行することが報告されている）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１３．１．　症状

過量投与時、乳酸アシドーシスが起こることがある〔１１．１．１参照〕。１３．２．　処置

過量投与時、乳酸アシドーシスが認められた場合は、アシドーシスの補正（炭酸水素ナトリウム静注等）、輸液（強制利尿）、血液透析等の適切な処置を行う（なお、ビルダグリプチンは血液透析により除去されない）。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

取扱い上の注意

使用期限内であっても、湿気を避けるため開封後はなるべく速やかに使用すること。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

１５．１．１．　インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。１５．２．　非臨床試験に基づく情報

１５．２．１．　マウスを用いたビルダグリプチンの１０４週間反復経口投与がん原性試験において、１０００ｍｇ／ｋｇ／日（５０ｍｇ１日２回用量でのヒト曝露量（ＡＵＣ）の１９９倍）群の雌で乳腺腺癌の発生例数が増加し、ビルダグリプチン１０００ｍｇ／ｋｇ／日群の雌及び２５０ｍｇ／ｋｇ／日以上群の雄で血管肉腫の発生例数が増加した。１５．２．２．　カニクイザルを用いたビルダグリプチンの１３週間経口投与毒性試験において、５０ｍｇ１日２回用量でのヒト曝露量（ＡＵＣ）に相当する５ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で、四肢皮膚病変、耳皮膚病変及び尾部皮膚病変等の皮膚病変（５ｍｇ／ｋｇ／日で投与期間中に消失した一過性皮膚水疱、２０ｍｇ／ｋｇ／日以上で落屑、痂皮等、８０ｍｇ／ｋｇ／日以上で皮膚壊死等）が報告されている。

また、カニクイザルを用いたビルダグリプチンの他の経口投与毒性試験において、２０ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で、個体により初回投与後に急性毒性徴候として、骨格筋壊死、血液生化学的パラメータの上昇（ＬＤＨ上昇、ＣＫ上昇、ＡＬＴ上昇及びＡＳＴ上昇）、体温低下、血圧低下又は頻脈を伴う体の先端部分の浮腫が報告されており、４０ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で、一部の個体で瀕死もしくは死亡が認められた一方で、生存例では症状は一過性で投与期間中に回復した。

なお、同様の毒性所見は他の動物種（マウス、ラット、イヌ及びウサギ）及びヒトでは報告されていない。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 エクメット配合錠ＨＤ

有効成分 １錠中ビルダグリプチン５０ｍｇ及びメトホルミン塩酸塩（日局）５００ｍｇを含有する。

添加剤 ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、酸化チタン、マクロゴール、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄

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３．２　製剤の性状

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販売名 エクメット配合錠ＨＤ

性状 淡黄色の楕円形のフィルムコーティング錠

外形 ＜＜図省略＞＞

＜＜図省略＞＞

＜＜図省略＞＞

識別コード ＮＶＲ　ＬＬＯ

大きさ（約） 長径：１７．１ｍｍ　短径：６．８ｍｍ

厚さ：６．０ｍｍ　質量：０．６２４ｇ

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１８．１　作用機序

本剤は、ビルダグリプチン及びメトホルミン塩酸塩の配合剤である。

〈ビルダグリプチン〉

ＤＰＰ‐４を選択的かつ可逆的に阻害し、内因性ＧＬＰ‐１の濃度を高めることで、血糖依存性にインスリン分泌を促進させるとともにグルカゴン分泌を抑制し、血糖降下作用を発揮する。

〈メトホルミン塩酸塩〉

主として肝臓における糖新生を抑制し、膵β細胞のインスリン分泌を介することなく血糖降下作用を発揮する。また、末梢での糖取り込み促進、腸管からの糖吸収抑制等の作用も知られている。

１８．２　ＤＰＰ‐４阻害作用

ビルダグリプチンはヒト血漿ＤＰＰ‐４を濃度依存的に阻害し、ＩＣ５０値は２．７ｎＭであった。また、ビルダグリプチンは、ヒトＤＰＰ‐４（組換え体）に対して高い親和性を示し、Ｋｉ値は２〜３ｎＭであった。

１８．３　血漿ＧＬＰ‐１に対する作用

２型糖尿病患者にビルダグリプチン５０ｍｇを１日２回７日間反復経口投与すると、血漿ＧＬＰ‐１濃度が上昇した。

１８．４　インスリン抵抗性に対する作用

２型糖尿病患者にビルダグリプチン５０ｍｇを１日２回４１日間反復経口投与し、インスリンクランプ試験を実施したところ、インスリン抵抗性を表す指標が改善した（外国人のデータ）。

１８．５　血糖降下作用及び耐糖能改善作用

１８．５．１　前糖尿病期及び２型糖尿病のカニクイザルにビルダグリプチンを１日１回１０週間反復経口投与すると、ＨｂＡ１ｃが、投与前値に比較してそれぞれ０．６％及び１．２％低下した。

１８．５．２　２型糖尿病患者にビルダグリプチン５０ｍｇを１日２回７日間反復経口投与すると、食後血糖及び空腹時血糖が低下した。

１６．１　血中濃度

健康成人男子を対象としたビルダグリプチン／メトホルミン塩酸塩５０ｍｇ／２５０ｍｇ配合錠と単剤併用の生物学的同等性試験（４９例）、並びにビルダグリプチン／メトホルミン塩酸塩５０ｍｇ／５００ｍｇ配合錠と単剤併用の生物学的同等性試験（４８例）のデータを次に示す。本剤及び単剤併用をクロスオーバー法により空腹時に単回経口投与したとき、ビルダグリプチン及びメトホルミンの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは添付文書の図と表のとおりであり、生物学的同等性が認められた。

５０ｍｇ／２５０ｍｇ

●：本剤５０／２５０ｍｇ、○：ビルダグリプチン＋メトホルミン塩酸塩（５０ｍｇ及び２５０ｍｇ）の併用、ｎ＝４９、平均値±標準偏差

＜＜図省略＞＞

５０ｍｇ／５００ｍｇ

●：本剤５０／５００ｍｇ、○：ビルダグリプチン＋メトホルミン塩酸塩（５０ｍｇ及び５００ｍｇ）の併用、ｎ＝４８、平均値±標準偏差

＜＜図省略＞＞

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　　　　　　　　　　　　　　　　　ビルダグリプチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　メトホルミン

　　　　　　　　　　　　　　　　　本剤　　　　　　　　　　　　　　　単剤併用　　　　　　　　　　　　本剤　　　　　　　　　　　　　　　単剤併用

５０ｍｇ／２５０ｍｇ（ｎ＝４９）

Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　　　　　　２６３±６３．９　　　　　　　　　２７２±６９．９　　　　　　　　８３１±１８７　　　　　　　　　　８３１±１８０

ＡＵＣｌａｓｔ（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）　１，１８０±２０３　　　　　　　　１，１９０±１９４　　　　　　　５，３７０±９３６　　　　　　　　５，３７０±７９７

Ｔｍａｘ※（ｈ）　　　　　　　　　２．５０（０．７５０〜５．００）　２．５０（０．５０〜５．００）　２．５０（０．５００〜５．００）　２．５０（１．００〜５．００）

Ｔ１／２（ｈ）　　　　　　　　　　１．７６±０．２６９　　　　　　　１．７１±０．１８５　　　　　　３．５８±０．６９６　　　　　　　３．５３±０．６１２

５０ｍｇ／５００ｍｇ（ｎ＝４８）

Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　　　　　　２５６±６８．５　　　　　　　　　２６３±６８．２　　　　　　　　１，４５０±３８３　　　　　　　　１，４７０±３８５

ＡＵＣｌａｓｔ（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）　１，１８０±２２４　　　　　　　　１，１９０±２１２　　　　　　　９，３７０±２，０２０　　　　　　９，３８０±１，９８０

Ｔｍａｘ※（ｈ）　　　　　　　　　３．００（１．００〜５．０２）　　３．００（１．５０〜５．００）　３．００（０．７５０〜５．０２）　３．００（１．００〜５．００）

Ｔ１／２（ｈ）　　　　　　　　　　１．８９±０．３１７　　　　　　　１．８８±０．２０７　　　　　　３．９６±０．７７７　　　　　　　４．０９±０．７８１

平均値±標準偏差、※：中央値（範囲）

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１６．２　吸収

１６．２．１　食事の影響

健康成人男子（２４例）にビルダグリプチン／メトホルミン塩酸塩５０ｍｇ／５００ｍｇ配合錠を空腹時及び食後に単回経口投与したとき、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４ｈの幾何平均値の比（食後投与／空腹時投与）とその９０％信頼区間は、ビルダグリプチンで１．０５［０．９５、１．１７］及び１．０８［１．０２、１．１５］、メトホルミンで０．７４［０．６８、０．８０］及び０．９０［０．８３、０．９８］であった。

１６．３　分布

ビルダグリプチンのｉｎ　ｖｉｔｒｏ血漿蛋白結合率は９．３％であった。メトホルミンは血漿蛋白に結合しないとの報告がある。

１６．４　代謝

１６．４．１　ビルダグリプチン

（１）ビルダグリプチンはＣＹＰ２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｅ１、２Ｊ２、３Ａ４では代謝されなかった。また、ＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１、３Ａ４／５を阻害せず、ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ８、２Ｂ６、２Ｃ９、２Ｃ１９、３Ａを誘導しなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

（２）健康成人男子（４例）に１４Ｃ標識したビルダグリプチン１００ｍｇを単回経口投与したとき、血漿中には主として未変化体（血漿中全活性の２５．７％）及びシアノ基が加水分解された不活性代謝物（Ｍ２０．７、５５．５％）が存在し、その他グルクロン酸抱合体（９．５％）及びアミド結合の加水分解代謝物（８．１％）が認められた。尿及び糞中の主な代謝物は、Ｍ２０．７（５６．５％）であり、その他にグルクロン酸抱合体（４．４％）、アミド結合の加水分解代謝物（３．７％）が認められた。グルクロン酸抱合体はビルダグリプチンと同等のジペプチジルペプチダーゼ‐４（ＤＰＰ‐４）阻害活性を示すが、Ｍ２０．７の阻害活性は極めて弱く、アミド結合加水分解代謝物は阻害活性を示さなかった（外国人のデータ）。（ビルダグリプチンの承認された用法及び用量は５０ｍｇを１日２回又は１回である。）

１６．５　排泄

１６．５．１　ビルダグリプチン

（１）健康成人男子（６例）にビルダグリプチン５０ｍｇを単回経口投与した場合、投与後３６時間までに未変化体として２２．７％が尿中に排泄され、腎クリアランスは９．８３Ｌ／ｈ（１６４ｍＬ／ｍｉｎ）であった。ビルダグリプチンの尿中への排泄は、能動的な尿細管分泌の関与が示唆される。

（２）健康成人男子（４例）に１４Ｃ標識したビルダグリプチン１００ｍｇを単回経口投与したとき、１６８時間以内に投与した放射能の８５％が尿中に、１５％が糞中に排泄された。尿及び糞中に排泄された未変化体の割合はそれぞれ投与量の２３％及び５％であった（外国人のデータ）。［１０．参照］

（ビルダグリプチンの承認された用法及び用量は５０ｍｇを１日２回又は１回である。）

（３）ビルダグリプチンは基底膜側の有機アニオントランスポーター、有機カチオントランスポーター、ペプチドトランスポーター等によって輸送されない。また、Ｐ糖蛋白の輸送基質であることが示されている（みかけのＫｍ値が０．５ｍＭ以上）（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１６．５．２　メトホルミン

メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄される。健康成人（３例）にメトホルミン塩酸塩５００ｍｇを単回経口投与したとき、投与４８時間後までの尿中排泄率は投与量の５１．６％であった（外国人のデータ）。［１０．参照］

ヒトのトランスポーター発現細胞を用いた検討の結果、メトホルミンは主にＯＣＴ２を介して尿中に排泄されると考えられた。

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　腎機能障害患者

軽度から重度の腎機能障害患者（２４例）にビルダグリプチン１００ｍｇを単回経口投与したとき、ビルダグリプチンのＡＵＣ０−ｔは健康被験者に比べて軽度、中等度、重度の腎機能障害患者及び血液透析が必要な患者でそれぞれ２．０１倍、１．３１倍、２．３３倍、１．４２倍高く、Ｃｍａｘはそれぞれ１．６６倍、１．０８倍、１．５６倍、１．２４倍高かった。Ｍ２０．７のＡＵＣ０−２４ｈは、軽度、中等度、重度の腎機能障害患者及び血液透析が必要な患者で健康被験者よりそれぞれ１．７倍、２．６倍、６．１倍、６．７倍高く、Ｃｍａｘはそれぞれ１．６倍、２．４倍、５．４倍、８．１倍高かった。透析によってビルダグリプチンは投与量の約３％が除去された。Ｍ２０．７は透析によって血漿中濃度が透析前の５０％以下に低下した。

軽度から重度の腎機能障害患者（４８例）にビルダグリプチン５０ｍｇを１日１回１４日間経口投与したとき、ビルダグリプチンのＡＵＣ０−２４ｈは健康被験者に比べて軽度、中等度、及び重度の腎機能障害患者でそれぞれ１．４０倍、１．７１倍、２．００倍高く、Ｃｍａｘはそれぞれ１．３７倍、１．３２倍、１．３６倍高かった。Ｍ２０．７のＡＵＣ０−２４ｈは、軽度、中等度、及び重度の腎機能障害患者で健康被験者よりそれぞれ１．６６倍、３．２０倍、７．３０倍高く、Ｃｍａｘはそれぞれ１．５７倍、２．５６倍、５．５５倍高かった。グルクロン酸抱合体のＡＵＣ０−２４ｈは、軽度、中等度、及び重度の腎機能障害患者で健康被験者よりそれぞれ１．３５倍、２．６９倍、７．２５倍高く、Ｃｍａｘはそれぞれ１．１３倍、１．６０倍、３．００倍高かった（外国人のデータ）。（ビルダグリプチンの承認された用法及び用量は５０ｍｇを１日２回又は１回である。）［９．２参照］

健康被験者及び腎機能障害患者にビルダグリプチン１００ｍｇを単回経口投与時の薬物動態パラメータ

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投与群（腎機能障害の程度）　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈ）　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−ｔ（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）　Ｔ１／２（ｈ）　　　ＣＬＲ（Ｌ／ｈ）

健康被験者　ｎ＝２４　　　　　４７７±１１４　　　　　※１．００（０．５０、２．００）　１，８７２±４６１　　　　　　　３．９５±１．８２　１２．３６±３．３６

軽度　ｎ＝６　　　　　　　　　７９２±２２９　　　　　※１．５０（１．５０、２．００）　３，７６４±９６７　　　　　　　２．８３±０．７６　６．０６±２．７１

中等度　ｎ＝６　　　　　　　　５１４±２７９　　　　　※１．２５（０．５０、２．００）　２，４５１±１，３４３　　　　　３．８９±１．６４　５．９８±４．２１

重度　ｎ＝６　　　　　　　　　７４５±２３５　　　　　※１．００（０．５０、４．００）　４，３６３±２，０６９　　　　　３．５５±０．３５　１．４４±０．７５

血液透析の必要な患者　ｎ＝６　５９１±１６６　　　　　※１．５０（１．５０、３．００）　２，６５６±５３２　　　　　　　８．０５±６．２６　−

平均値±標準偏差、※：中央値（最小値、最大値）

軽度：ＣＬｃｒが５０〜８０ｍＬ／ｍｉｎ、中等度：ＣＬｃｒが３０〜５０ｍＬ／ｍｉｎ、重度：ＣＬｃｒが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満

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１６．６．２　肝機能障害患者

軽度から重度の肝機能障害患者（１６例）にビルダグリプチン１００ｍｇを単回経口投与したとき、軽度及び中等度の肝機能障害患者におけるビルダグリプチンのＡＵＣ０−ｔは、それぞれ２０％及び８％低下したが、重度の肝機能障害患者では２２％上昇した。軽度、中等度の肝機能障害患者のＣｍａｘは健康被験者と比べて約２５％低かったが、重度の肝機能障害患者では健康被験者と同程度であった。軽度、中等度、重度の肝機能障害患者のＭ２０．７のＡＵＣ０−ｔは、健康被験者と比べてそれぞれ２７％、４９％、９２％高く、同様にＣｍａｘはそれぞれ２３％、４６％、６５％高かった（外国人のデータ）。（ビルダグリプチンの承認された用法及び用量は５０ｍｇを１日２回又は１回である。）

健康被験者及び肝機能障害患者にビルダグリプチン１００ｍｇを単回経口投与時の薬物動態パラメータ

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投与群（肝機能障害の程度）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈ）　　　　　　　　　　ＡＵＣ０−ｔ（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）　Ｔ１／２（ｈ）

健康被験者　ｎ＝６　　　　　６７５±２６３　　　　　※１．２５（１．００、３．００）　２，５６７±４２８　　　　　　　２．０１±０．５０

軽度　ｎ＝６　　　　　　　　４９７±２２９　　　　　※１．２５（１．００、２．００）　２，０７６±５１４　　　　　　　４．９２±４．８６

中等度　ｎ＝６　　　　　　　５１２±１６６　　　　　※１．００（０．５０、３．００）　２，４１１±７４０　　　　　　　３．０８±１．５９

重度　ｎ＝４　　　　　　　　６３２±２４７　　　　　※２．０４（１．００、４．００）　３，３２２±１，４７２　　　　　２．４０±０．２５

平均値±標準偏差、※：中央値（最小値、最大値）

軽度：Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコア５〜６、中等度：Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコア７〜９、重度：Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈスコア１０〜１２

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１６．６．３　高齢者

７０歳以上の高齢者（２０例）にビルダグリプチン１００ｍｇを単回経口投与したときのＡＵＣ及びＣｍａｘは、非高齢者（１８〜４０歳）に比較してそれぞれ１．３２倍及び１．１８倍高かった（外国人のデータ）。（ビルダグリプチンの承認された用法及び用量は５０ｍｇを１日２回又は１回である。）

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　ビルダグリプチンとその他の薬剤

２型糖尿病患者を対象にメトホルミン塩酸塩、グリブリド、及びピオグリタゾン、また、健康成人を対象にアムロジピン、バルサルタン、シンバスタチン、ラミプリル、ワルファリン、ジゴキシンとの薬物間相互作用を検討した結果、ビルダグリプチン及び併用薬の薬物動態は変化しなかった（外国人のデータ）。

日本人２型糖尿病患者（２４例）を対象にビルダグリプチン５０ｍｇを１日２回及びボグリボース０．２ｍｇを１日３回３日間併用投与したとき、投与３日目のビルダグリプチンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−１２ｈは単独投与時と比べそれぞれ３４％及び２３％低下したが、ＤＰＰ‐４阻害への影響は認められなかった。

１６．７．２　メトホルミンとその他の薬剤

・シメチジン

健康成人（７例）に対しメトホルミン塩酸塩とシメチジンを併用した場合、シメチジンの薬物動態には影響がみられなかったものの、メトホルミンのＡＵＣが約５０％増加した（外国人のデータ）。

・ドルテグラビル

健康成人（３０例）に対しメトホルミン塩酸塩とドルテグラビル５０ｍｇ／日又は１００ｍｇ／日を併用して反復投与した場合、メトホルミンのＣｍａｘがそれぞれ６６％及び１１１％上昇し、ＡＵＣがそれぞれ７９％及び１４５％増加した（外国人のデータ）。

・バンデタニブ

健康成人（１４例）に対しメトホルミン塩酸塩とバンデタニブを併用して単回投与した場合、メトホルミンのＣｍａｘ及びＡＵＣ０−∞がそれぞれ５０％及び７４％増加し、腎クリアランスが５２％減少した（外国人のデータ）。