６．１．　保存期慢性腎臓病患者

赤血球造血刺激因子製剤で未治療の場合

通常、成人にはダプロデュスタットとして１回２ｍｇ又は４ｍｇを開始用量とし、１日１回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は１日１回２４ｍｇまでとする。

赤血球造血刺激因子製剤から切り替える場合

通常、成人にはダプロデュスタットとして１回４ｍｇを開始用量とし、１日１回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は１日１回２４ｍｇまでとする。

６．２．　透析患者

通常、成人にはダプロデュスタットとして１回４ｍｇを開始用量とし、１日１回経口投与する。以後は、患者の状態に応じて投与量を適宜増減するが、最高用量は１日１回２４ｍｇまでとする。

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

７．１．　赤血球造血刺激因子製剤で未治療の保存期慢性腎臓病患者の開始用量投与開始時のヘモグロビン濃度に応じて、次の用量で投与を開始すること。１）．　赤血球造血刺激因子製剤で未治療の保存期慢性腎臓病患者でヘモグロビン濃度９．０ｇ／ｄＬ未満：本剤開始用量１日１回４ｍｇ。

２）．　赤血球造血刺激因子製剤で未治療の保存期慢性腎臓病患者でヘモグロビン濃度９．０ｇ／ｄＬ以上：本剤開始用量１日１回２ｍｇ。

７．２．　投与量調節

投与量調節が必要な場合には、次を参考に１段階ずつ増量又は減量を行うこと。また、休薬した場合には、休薬前より少なくとも１段階低い用量で投与を再開すること。なお、用量調節を行った場合には、少なくとも４週間は同一用量を維持することとするが、ヘモグロビン濃度が急激に（４週以内に２．０ｇ／ｄＬを超える）上昇した場合には、速やかに減量又は休薬すること〔８．３参照〕。

１）．　段階１：本剤投与量１ｍｇ。

２）．　段階２：本剤投与量２ｍｇ。

３）．　段階３：本剤投与量４ｍｇ。

４）．　段階４：本剤投与量６ｍｇ。

５）．　段階５：本剤投与量８ｍｇ。

６）．　段階６：本剤投与量１２ｍｇ。

７）．　段階７：本剤投与量１８ｍｇ。

８）．　段階８：本剤投与量２４ｍｇ。

腎性貧血

腎性貧血。

赤血球造血刺激因子製剤で未治療の場合の本剤投与開始の目安は、保存期慢性腎臓病患者及び腹膜透析患者ではヘモグロビン濃度で１１ｇ／ｄＬ未満、血液透析患者ではヘモグロビン濃度で１０ｇ／ｄＬ未満とする。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

血栓塞栓症（０．８％）：脳梗塞（０．３％）、肺塞栓症（０．３％）、網膜静脈閉塞（０．３％）、深部静脈血栓症（０．３％）、バスキュラーアクセス血栓症（シャント閉塞等）（頻度不明）等の血栓塞栓症があらわれることがある〔１．警告の項、９．１．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　眼：（１％未満）網膜出血。

２）．　過敏症：（１％未満）過敏症（発疹、皮膚炎、蕁麻疹）。３）．　循環器：（１％未満）高血圧。

４）．　消化器：（１％未満）腹痛、（頻度不明）便秘。

５）．　全身症状：（頻度不明）末梢性浮腫。

本剤投与中に、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の重篤な血栓塞栓症があらわれ、死亡に至るおそれがある。本剤の投与開始前に、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の合併症及び既往歴の有無等を含めた血栓塞栓症のリスクを評価した上で、本剤の投与の可否を慎重に判断すること。また、本剤投与中は、患者の状態を十分に観察し、血栓塞栓症が疑われる徴候や症状の発現に注意すること。血栓塞栓症が疑われる症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔９．１．１、１１．１参照〕。

８．１．　本剤投与開始後は、ヘモグロビン濃度が目標範囲で安定するまでは、２週に１回程度ヘモグロビン濃度を確認すること。

８．２．　本剤投与中は、ヘモグロビン濃度等を４週に１回程度確認し、必要以上の造血作用があらわれないように十分注意すること（赤血球造血刺激因子製剤の臨床試験においてヘモグロビンの目標値を高く設定した場合に、死亡、心血管系障害及び脳卒中の発現頻度が高くなったとの報告がある）。

８．３．　４週以内にヘモグロビン濃度が２．０ｇ／ｄＬを超える急激な上昇等した場合は速やかに減量または休薬する等、適切な処置を行うこと〔７．２参照〕。８．４．　血液透析患者及び腹膜透析患者において、赤血球造血刺激因子製剤の投与量が高い患者では、本剤への切替え後にヘモグロビン濃度が低下する傾向が認められていることから、本剤への切替えの必要性を十分検討すること（本剤へ切り替えた場合は、切替え後のヘモグロビン濃度の低下に注意すること）。

８．５．　本剤投与により血圧上昇するおそれがあるので、血圧の推移に十分注意しながら投与すること〔９．１．２、１１．２参照〕。

８．６．　造血には鉄が必要であることから、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の患者、又はそれらの既往歴のある患者：本剤投与により血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある〔１．警告の項、１１．１参照〕。

９．１．２．　高血圧症を合併する患者：血圧上昇があらわれるおそれがある〔８．５、１１．２参照〕。

９．１．３．　悪性腫瘍を合併する患者：本剤投与により血管新生が亢進する可能性があることから、悪性腫瘍が増悪するおそれがある。

９．１．４．　増殖糖尿病網膜症、黄斑浮腫、滲出性加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症等を合併する患者：本剤投与により血管新生が亢進する可能性があることから、網膜出血があらわれるおそれがある〔１１．２参照〕。

９．１．５．　心不全又はその既往歴のある患者：心不全が増悪又は再発するおそれがある。海外臨床試験の事後解析において、心不全又はその既往歴を有する患者を対象としたサブグループ解析を実施した結果、心不全による入院の初回発現割合は、透析期慢性腎臓病患者を対象とした試験で本剤群１７．６％（４７／２６７例）、赤血球造血刺激因子製剤群１２．６％（３２／２５４例）、ハザード比１．５２（９５％信頼区間：０．９７，２．３８）、保存期慢性腎臓病患者を対象とした試験で本剤群２０．４％（５４／２６５例）、赤血球造血刺激因子製剤群１３．４％（３４／２５４例）、ハザード比１．３７（９５％信頼区間：０．８９，２．１１）であり、両試験ともに本剤群で高い傾向が認められた。

肝機能障害患者

肝機能障害患者：本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察すること（本剤６ｍｇを軽度及び中等度の肝機能低下者（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類：Ａ及びＢ）に単回投与した時、本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣ０−∞が上昇し、重度の肝機能低下者（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類：Ｃ）を対象とした臨床試験は実施していない）〔１６．６．２参照〕。

本剤は主にＣＹＰ２Ｃ８により代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．　併用注意：

１）．　ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（クロピドグレル、トリメトプリム等）〔１６．４、１６．７．２参照〕［本剤の作用が増強するおそれがあるため、併用する場合は、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察すること（本剤をゲムフィブロジル（国内未承認）と併用したところ、本剤の血中濃度が上昇した；クロピドグレル等のＣＹＰ２Ｃ８阻害作用により、本剤の血中濃度が上昇する）］。

２）．　リファンピシン〔１６．４、１６．７．３参照〕［本剤の作用が減弱するおそれがあるため、併用する場合は、患者の状態を慎重に観察すること（リファンピシンのＣＹＰ２Ｃ８誘導作用により、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤は胎児に移行する可能性がある）。（授乳婦）

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットの授乳期に本剤を経口投与した時、生後１０日の出生仔血漿中に本剤が認められたことから、本剤は乳汁に移行する可能性がある）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

国内及び海外の臨床試験において、総コレステロールが本剤投与開始後５２週時点で５〜８％減少した。

１３．１．　症状

本剤＊５００ｍｇを単回投与した時に、頭痛や胃腸障害（悪心、腹痛等）が認められた。本剤の過量投与によりヘモグロビン濃度が必要以上に増加するおそれがある。＊）本剤の承認された最高用量は、１日１回２４ｍｇである。１３．２．　処置

過量投与時には、本剤の減量・休薬等の適切な処置を行うこと（本剤は高い蛋白結合率を有するため、血液透析により除去できる可能性は低い）〔１６．３．２参照〕。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 ダーブロック錠６ｍｇ

有効成分 １錠中

ダプロデュスタット　６ｍｇ

添加剤 Ｄ‐マンニトール、結晶セルロース、ヒプロメロース、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化チタン、マクロゴール４００、黒酸化鉄、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄

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３．２　製剤の性状

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販売名 ダーブロック錠６ｍｇ

剤形・性状 帯赤白色のフィルムコーティング錠

識別コード ＧＳ　ＩＭ

表 ＜＜図省略＞＞

（直径） ９．１ｍｍ

裏 ＜＜図省略＞＞

側面 ＜＜図省略＞＞

（厚さ） ４．７ｍｍ

質量 ３０８ｍｇ

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１８．１　作用機序

ダプロデュスタットはＨＩＦプロリン水酸化酵素（ＰＨＤ１〜ＰＨＤ３）を阻害することにより、転写因子であるＨＩＦαを安定化させる。その結果、ＨＩＦ応答性であるエリスロポエチン遺伝子の転写を促進させることによって赤血球産生を誘導すると考えられる。

１８．２　造血作用

ダプロデュスタットは正常マウスへの単回経口投与により、血漿中エリスロポエチン濃度を一過性に上昇させた。また、正常マウスへの反復経口投与により、ヘモグロビン濃度、赤血球数及び網状赤血球数を上昇させた。

１８．３　鉄代謝に対する作用

国内試験において腎性貧血を有する保存期慢性腎臓病患者、血液透析患者、及び腹膜透析患者に本剤を５２週間経口投与した時、フェリチン及びトランスフェリン飽和度（ＴＳＡＴ）が低下し、総鉄結合能（ＴＩＢＣ）が上昇した。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　健康成人

（１）単回投与

健康成人（１２例）に本剤４ｍｇを空腹時又は食後に単回経口投与した時のダプロデュスタットの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは添付文書の図１及び表１のとおりであった。

図１　健康成人に本剤４ｍｇ単回経口投与時の血漿中濃度推移（平均値±標準偏差、１２例）

＜＜図省略＞＞

表１　健康成人に本剤４ｍｇ単回経口投与時の薬物動態パラメータ

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　　　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　　　　　ｔｍａｘ（ｈｒ）　　　　　　　　ＡＵＣ０−∞（ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ）　　　ｔ１／２（ｈｒ）

空腹時　７６．２（６３．３、９１．７）　１．７５（１．００、４．００）　１５６．５（１３８．７、１７６．７）　３．２４（３．０８、３．４１）

食後　　６７．８（５７．４、８０．２）　２．７５（１．００、３．００）　１４３．１（１２７．８、１６０．３）　３．２２（３．０２、３．４２）

１２例、幾何平均値（９５％信頼区間）

ｔｍａｘのみ中央値（範囲）

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また、健康成人に本剤１０〜１００ｍｇ注）を単回経口投与した時のダプロデュスタットの薬物動態は、概ね線形であった。

（２）反復投与

健康成人（４例）に本剤１５〜１００ｍｇ注）を１日１回反復経口投与した時の１４日目のダプロデュスタットの薬物動態パラメータは表２のとおりであった（外国人データ）。

表２　健康成人に本剤反復経口投与時の薬物動態パラメータ

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用量　　　　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　　　　ｔｍａｘ（ｈｒ）　　　　　　　　ＡＵＣ０−２４（ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ）

１５ｍｇ　　１９８（１７６、２２０）　　　１．００（１．００、３．００）　３８４（３１１、４６０）

５０ｍｇ　　４６２（２７２、６８４）　　　１．２５（１．００、２．５０）　１０２０（５３１、１５９６）

７５ｍｇ　　１０６１（５７１、１６２３）　１．２６（１．０２、４．００）　２７５４（１９３８、３６５２）

１００ｍｇ　８５６（７５２、９６４）　　　３．２５（１．００、４．００）　２５９２（２１０７、３１０８）

４例、幾何平均値（９５％信頼区間）、ｔｍａｘのみ中央値（範囲）

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また、本剤１日１回の反復経口投与によりダプロデュスタットの薬物動態は変化しなかった（外国人データ）。［１６．２．１参照］

１６．１．２　腎性貧血を有する慢性腎臓病患者

国内第ＩＩＩ相試験において、腎性貧血を有する慢性腎臓病患者に本剤１〜２４ｍｇを経口投与した時、投与後１〜４時間に最高血漿中濃度に達した。腎性貧血を有する慢性腎臓病患者における曝露量（母集団薬物動態解析による推定値）は表３のとおりであった。

表３　国内第ＩＩＩ相試験における腎性貧血を有する慢性腎臓病患者の用量標準化した曝露量（母集団薬物動態解析による推定値）

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　　　　　　　　　　　用量（ｍｇ）　データ数　ＡＵＣ（ｈｒ・ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ／ｍｇ）

保存期慢性腎臓病患者　１−２４　　　２７０　　３８．７（３７．０、４０．４）　　１２．５（１１．９、１３．２）

血液透析患者　　　　　１−１８　　　２９７　　４２．３（４０．３、４４．３）　　１１．１（１０．３、１２．１）

腹膜透析患者　　　　　１−１８　　　９９　　　２６．６（２４．６、２８．６）　　８．０９（７．４５、８．７９）

幾何平均値（９５％信頼区間）

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１６．２　吸収

１６．２．１　食事の影響

健康成人に本剤４ｍｇを慢性腎臓病の食事療法基準食の食後に経口投与した時、ＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘは、空腹時投与に比べてそれぞれ９及び１１％減少した。［１６．１．１参照］

１６．２．２　生物学的利用率

本剤６ｍｇ経口投与後の絶対的バイオアベイラビリティは６５％であった（外国人データ）。

１６．３　分布

１６．３．１　分布容積

ダプロデュスタットの液剤静脈内投与注）後の分布容積は１４．３Ｌであった（外国人データ）。

１６．３．２　血漿蛋白結合率

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの本剤（０．２〜１０μｇ／ｍＬ）のヒト血漿蛋白結合率は約９９％であり、主にアルブミンと結合した。［１３．２参照］

１６．４　代謝

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、本剤は主にＣＹＰ２Ｃ８で代謝され、ＣＹＰ３Ａ４でもわずかに代謝される。

健康成人にダプロデュスタット放射標識体静脈内注）又は経口投与後の血漿中循環総放射能の約４０％がダプロデュスタットであり、残りの６０％は代謝物であった（外国人データ）。［１０．、１０．２、１６．７．２参照］

１６．５　排泄

ダプロデュスタット放射標識体経口投与後、放射能の大部分は糞中に排泄され（７３．６％）、薬物関連物質の腎排泄（２１．４％）は副次的な消失経路であった（外国人データ）。

本剤経口投与後のダプロデュスタットの平均尿中排泄率は、投与量の０．０５％未満であった（外国人データ）。

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　腎機能障害患者

中等度〜重度の腎機能低下者（中等度：ｅＧＦＲ３０〜５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２、重度：ｅＧＦＲ１５〜２９ｍＬ／分／１．７３ｍ２）に本剤５０ｍｇ又は１５０ｍｇ注）を単回経口投与した時のダプロデュスタットのＡＵＣ０−∞は腎機能正常者（ｅＧＦＲ９０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上）と概ね同様であった（外国人データ）。また、本剤５ｍｇを反復経口投与した時の主要代謝物のＡＵＣは、腎機能正常者に比べて、腎機能低下者（ｅＧＦＲ≦５９ｍＬ／分／１．７３ｍ２、血液透析患者を含む）で約２〜６倍増加した（外国人データ）。

１６．６．２　肝機能障害患者

本剤６ｍｇを軽度及び中等度の肝機能低下者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類：Ａ及びＢ）に単回経口投与した時、ダプロデュスタットのＣｍａｘはそれぞれ１．０１倍及び１．９８倍、ＡＵＣ０−∞はそれぞれ１．４６倍及び２．００倍増加した。また、主要代謝物のＣｍａｘはそれぞれ１．３４〜１．７９倍及び１．０４〜１．２８倍、ＡＵＣ０−∞はそれぞれ１．４６〜１．９４倍及び１．３１〜１．６５倍増加した（外国人データ）。［９．３参照］

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて、本剤はＣＹＰ２Ｃ８を阻害した。また、本剤はＢＣＲＰの基質であり、ＯＡＴＰ１Ｂ１及び１Ｂ３を阻害した。

１６．７．２　ＣＹＰ２Ｃ８阻害剤

（１）健康成人に強いＣＹＰ２Ｃ８阻害作用を有するゲムフィブロジル（６００ｍｇ、１日２回）投与後の定常状態時に、本剤１００ｍｇ注）を単回経口併用投与した時、ダプロデュスタットのＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘは１８．６及び３．９倍増加した（外国人データ）。

（２）健康成人に本剤２５ｍｇ注）とＣＹＰ２Ｃ８阻害作用を有するトリメトプリム（２００ｍｇ、１日２回）を経口併用投与した時、ダプロデュスタットのＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘは１．４８及び１．２８倍増加した（外国人データ）。

臨床試験において、クロピドグレルを併用投与していた腎性貧血を有する慢性腎臓病患者のダプロデュスタットのＡＵＣ０−∞は、クロピドグレル非併用例に比べて１．７５〜２．６５倍であった（母集団薬物動態解析）が、クロピドグレル併用例と非併用例で投与４週時のヘモグロビン変化量の分布は重なっており、クロピドグレルの併用有無による投与初期のヘモグロビン変化への影響はみられなかった。［１０．２、１６．４参照］

１６．７．３　ＣＹＰ２Ｃ８誘導剤

本剤とＣＹＰ２Ｃ８誘導剤の相互作用を評価した試験の成績は得られていない。［１０．２参照］

１６．７．４　その他の薬剤

健康成人に本剤２５又は１００ｍｇ注）をピオグリタゾン（ＣＹＰ２Ｃ８基質）１５ｍｇ及びロスバスタチン（ＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３基質）１０ｍｇと経口併用投与した時、ダプロデュスタットはピオグリタゾン又はロスバスタチンの曝露量に影響を及ぼさなかった（外国人データ）。

経口鉄剤及びリン吸着剤は本剤の薬物動態に対して影響を与えなかった。

注）本剤の承認された用法は１日１回経口投与であり、最高用量は１日１回２４ｍｇである。