皮下投与：

１）．　成人：通常、投与初期は、エポエチン　ベータ（遺伝子組換え）として１回６０００国際単位を週１回投与する。

通常、貧血改善効果が得られた後は、維持量として、１回６０００〜１２０００国際単位を２週に１回投与する。

２）．　小児：通常、投与初期は、エポエチン　ベータ（遺伝子組換え）として１回５０〜１００国際単位／ｋｇを週１回投与する。

通常、貧血改善効果が得られた後は、維持量として、１回１００〜２００国際単位／ｋｇを２週に１回投与する。

いずれの場合も貧血の程度等により適宜増減する。貧血改善効果の目標値はヘモグロビン濃度で１０ｇ／ｄＬ（ヘマトクリット値で３０％）前後とする。

本剤又は他のエリスロポエチン製剤・ダルベポエチン　アルファ製剤に過敏症の患者。

透析施行中の腎性貧血

[750・1500・3000IU]初期1回3000IUを週3回, 緩徐に静注。維持量1回1500IUを週2〜3回, あるいは1回3000IUを週2回。最大：維持量1回3000IU週3回

連続携行式腹膜灌流（CAPD）施行中の腎性貧血

[6000・9000・12000IU]（成人）初期1回6000IUを週1回皮下。維持量1回6000〜12000IUを2週に1回皮下。（小児）初期1回50〜100IUを週1回。維持量1回100〜200IU/kgを2週に1回。

貯血量が800mL以上で1週間以上の貯血期間を予定する手術施行患者の自己血貯血

１）．　連続携行式腹膜灌流施行中（ＣＡＰＤ施行中）の腎性貧血。２）．　透析導入前の腎性貧血。

本剤の投与対象は、貧血症に伴う日常生活活動の支障が認められる連続携行式腹膜灌流（ＣＡＰＤ）施行中の腎性貧血患者及び透析導入前の腎性貧血患者（血清クレアチニン濃度で２ｍｇ／ｄＬ以上、あるいはクレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ以下）とする（なお、投与の目安はヘモグロビン濃度で１０ｇ／ｄＬ（ヘマトクリット値で３０％）未満とする）。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（蕁麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、咽頭浮腫等）を起こすことがある〔８．２、９．１．３、９．１．４参照〕。

１１．１．２．　高血圧性脳症、脳出血（いずれも頻度不明）：急激な血圧上昇により、頭痛・意識障害・痙攣等を示す高血圧性脳症、高血圧性脳出血があらわれる場合があるので、血圧等の推移に十分注意しながら投与すること〔８．４、９．１．２参照〕。１１．１．３．　心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞（いずれも頻度不明）〔９．１．１参照〕。１１．１．４．　肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ−ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。１１．１．５．　赤芽球癆（頻度不明）：抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれることがあるので、赤芽球癆と診断された場合には本剤の投与を中止し、また、他のエリスロポエチン製剤・ダルベポエチン　アルファ製剤への切り替えは避け、適切な処置を行うこと〔８．６参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　循環器：（２％以上）血圧上昇、（０．１％未満）動悸。２）．　皮膚：（０．１〜２％未満）皮膚そう痒感、（０．１％未満）皮疹、（頻度不明）ざ瘡。

３）．　消化器：（０．１〜２％未満）嘔気、（０．１％未満）食欲不振、下痢、腹痛、（頻度不明）嘔吐。

４）．　感覚器系：（０．１〜２％未満）頭痛・頭重感、全身倦怠感、（０．１％未満）不眠、（頻度不明）めまい、体熱感・ほてり感、発汗、発熱、関節痛、筋肉痛。５）．　血液：（０．１％未満）白血球増多、血小板増多、（頻度不明）好酸球増多、血中フィブリノゲン増加。

６）．　腎臓：（０．１〜２％未満）腎機能障害増悪（ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇等）。

７）．　その他：（０．１〜２％未満）血清カリウム上昇、（０．１％未満）鼻出血、眼底出血（網膜動脈血栓症、網膜静脈血栓症等）、（頻度不明）口内苦味感。副作用の発現頻度は製造販売後調査を含む。

８．１．　〈効能共通〉本剤の効果発現には鉄の存在が重要であり、鉄欠乏時には鉄剤の投与を行うこと。

８．２．　〈効能共通〉ショック等の反応を予測するため十分な問診をし、投与開始時あるいは休薬後の初回投与時には、本剤の少量で皮内反応あるいはプリック試験を行い、異常反応の発現しないことを確認後、全量を投与することが望ましい〔９．１．３、９．１．４、１１．１．１参照〕。

８．３．　〈効能共通〉本剤投与中はヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値を定期的に観察し、必要以上の造血（ヘモグロビン濃度で１２ｇ／ｄＬ以上、あるいはヘマトクリット値で３６％以上を目安とする）にならないように十分注意すること（必要以上の造血を認めた場合は、休薬するなど適切な処置をとること）。８．４．　〈効能共通〉本剤投与により血圧上昇を認める場合があるので、血圧の状態を十分観察しながら投与すること。また、高血圧性脳症があらわれることがあるので、血圧、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度等の推移に十分注意しながら投与し、特に、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度は徐々に上昇させるよう注意すること。また、投与中止後もヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度が上昇する場合があるので観察を十分行うこと〔９．１．２、１１．１．２参照〕。

８．５．　〈効能共通〉本剤投与により高カリウム血症を認める場合があるので、食事管理を適切に行うこと。

８．６．　〈効能共通〉抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれることがあるので、本剤使用中に貧血の改善がない、あるいは貧血が悪化する場合等は抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆を疑うこと〔１１．１．５参照〕。８．７．　〈透析導入前の腎性貧血〉透析導入前の腎性貧血患者においては水分の調節が困難であるので、透析施行中の患者と劣らぬ頻度で水分量と電解質の収支及び腎機能並びに血圧等の観察を十分行うこと。

８．８．　〈透析導入前の腎性貧血〉慢性腎不全の進展に伴い、本剤の貧血改善効果が減弱する可能性があるので、本剤投与中は血清クレアチニン濃度やクレアチニンクリアランス等の経過を適宜観察し、増量あるいは投与中止等の適切な処置をとること。（特定の背景を有する患者に関する注意）

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞等の患者、又はそれらの既往歴を有し血栓塞栓症を起こすおそれのある患者：本剤投与により血液粘稠度が上昇するとの報告があり、血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある〔１１．１．３参照〕。９．１．２．　高血圧症の患者：本剤投与により血圧上昇を認める場合があり、高血圧性脳症があらわれるおそれがある〔８．４、１１．１．２参照〕。９．１．３．　薬物過敏症の既往歴のある患者〔８．２、１１．１．１参照〕。９．１．４．　アレルギー素因のある患者〔８．２、１１．１．１参照〕。

本剤の投与に際しては血圧及びヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値等を頻回に測定し、投与量又は投与回数を適宜調節すること（一般に高齢者では生理機能が低下しており、また高血圧症等の循環器系疾患を合併することが多い）。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトでの乳汁移行に関するデータはない）。

低出生体重児、新生児、乳児に対する臨床試験は実施していない。

１４．１．　薬剤投与時の注意

本剤を投与する場合は他剤との混注を行わないこと。

取扱い上の注意

外箱開封後は遮光して保存すること。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

１５．１．１．　心不全や虚血性心疾患を合併する血液透析患者において、目標ヘモグロビン濃度を１４ｇ／ｄＬ（ヘマトクリット値４２％）に維持＜本邦では承認外＞した群では、１０ｇ／ｄＬ（ヘマトクリット値３０％）前後に維持した群に比べて死亡率が高い傾向が示されたとの報告がある（外国人データ）。

１５．１．２．　保存期慢性腎臓病患者における腎性貧血に対する赤血球造血刺激因子製剤による治療について、目標ヘモグロビン濃度を１３．５ｇ／ｄＬに設定＜本邦では承認外＞した患者では、１１．３ｇ／ｄＬに設定した患者に比較して、有意に死亡及び心血管系障害の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある（外国人データ）。１５．１．３．　２型糖尿病で腎性貧血を合併している保存期慢性腎臓病患者において、目標ヘモグロビン濃度を１３．０ｇ／ｄＬに設定＜本邦では承認外＞して赤血球造血刺激因子製剤が投与された患者とプラセボが投与された患者（ヘモグロビン濃度が９．０ｇ／ｄＬを下回った場合に赤血球造血刺激因子製剤を投与）を比較したところ、赤血球造血刺激因子製剤群ではプラセボ群に比較して有意に脳卒中の発現頻度が高いことが示されたとの報告がある（外国人データ）。

１５．１．４．　がん化学療法又は放射線療法による貧血＜本邦では承認外＞患者に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより生存期間短縮が認められたとの報告がある（外国人データ）。

１５．１．５．　放射線療法による貧血＜本邦では承認外＞患者に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより、腫瘍進展又は腫瘍局所再発のリスクが増加したとの報告がある（外国人データ）。

１５．１．６．　プラセボを投与されたがん化学療法による貧血＜本邦では承認外＞患者に比べて赤血球造血刺激因子製剤の治療を受けた患者で血栓塞栓症の発現頻度が高いことが臨床試験にて示されたとの報告がある（外国人データ）。１５．１．７．　がん化学療法又は放射線療法を受けていないがんに伴う貧血＜本邦では承認外＞患者に赤血球造血刺激因子製剤を投与した臨床試験において、プラセボを投与した患者に比べて死亡率が高いことが示されたとの報告がある（外国人データ）。

凍結を避け、１０℃以下で保存。

３．１　組成

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販売名 エポジン皮下注シリンジ１２０００

有効成分 １シリンジ（０．５ｍＬ）中

日局エポエチン　ベータ（遺伝子組換え）注１）：１２０００国際単位（ＩＵ）

添加剤 １シリンジ（０．５ｍＬ）中

Ｌ‐ヒスチジン塩酸塩水和物 ０．６７５ｍｇ

ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール ０．２５０ｍｇ

塩化ナトリウム ３．０２ｍｇ

水酸化ナトリウム、希塩酸注２） 適量

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注１）本剤は、チャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。

注２）必要に応じて添加

３．２　製剤の性状

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販売名 エポジン皮下注シリンジ１２０００

剤形 注射剤（ガラスシリンジに液剤を充填したキット）

性状 無色澄明の液

ｐＨ ６．８〜７．２

浸透圧比 約１（生理食塩液に対する比）

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１８．１　作用機序

１８．１．１　ヒト由来の天然エリスロポエチンと基本的に差異のない構造を有する糖蛋白質性の造血因子で、骨髄中の赤芽球系前駆細胞に働き、赤血球への分化と増殖を促すと考えられている。

１８．１．２　マウスの骨髄細胞を本剤存在下で培養し、コロニー形成能を測定した結果、赤芽球コロニー形成細胞（ＣＦＵ‐Ｅ）をはじめとして赤芽球バースト形成細胞（ＢＦＵ‐Ｅ）、巨核球系前駆細胞（ＣＦＵ‐Ｍｅｇ）にも作用したが、顆粒球マクロファージ系前駆細胞（ＣＦＵ‐ＧＭ）には全く作用しなかった（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

１８．２　赤血球増加作用

１８．２．１　正常ラット、マウスにおいて網状赤血球数、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値、赤血球数の用量依存的な増加が認められた。

１８．２．２　各種腎性貧血モデル動物（５／６腎摘ラット、慢性腎炎ラット、腎不全イヌ）において赤血球増加による貧血改善効果が認められた。

１８．２．３　本剤とヒト尿由来エリスロポエチンの造血効果を、正常ラット及び５／６腎摘ラットを用いて比較したとき、両者間に有意な差は認められなかった。

１８．２．４　本剤をマウスに連日静脈内投与したとき、骨髄と脾臓におけるＣＦＵ‐Ｅ数が有意に増加した。ＣＦＵ‐Ｅ数（骨髄）の増加のピークは２日目にみられたのに対し、網状赤血球の増加のピークは５日目にみられた。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回皮下投与

健康成人男子４名に１５００、３０００国際単位（ＩＵ）注）をそれぞれ単回皮下投与した場合の血清中濃度推移、最高血清中濃度（Ｃｍａｘ）及び到達時間（Ｔｍａｘ）、消失半減期（ｔ１／２）、血中濃度・時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）、生物学的利用率（Ｆ；ＡＵＣｓｃ／ＡＵＣｉｖ）は次記の通りであった。

注）本剤の成人の承認用量は６０００〜１２０００ＩＵである。

単回皮下投与時の血清中エリスロポエチン濃度の推移（健康成人）

＜＜図省略＞＞

単回皮下投与時の薬物動態パラメータ

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　　　　　　　Ｃｍａｘ（ｍＩＵ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈ）　　ｔ１／２（ｈ）　　ＡＵＣｉｎｆ（ｍＩＵ・ｈ／ｍＬ）　Ｆ（％）

１５００ＩＵ　２１．１±２．６　　　　　１２．８±２．３　３１．２±４．７　１，０５９．４±１７８．９　　　　５３．５±９．０

３０００ＩＵ　５０．４±９．０　　　　　１４．３±０．７　１８．３±１．５　１，６９５．２±２３１．８　　　　４１．８±５．７

Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．

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１６．１．２　反復皮下投与

健康成人男子に１５００国際単位（ＩＵ）注）を５日間隔で３回皮下投与した場合の１回目及び３回目の血清中濃度推移、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２、ＡＵＣｉｎｆ、Ｆ；ＡＵＣｓｃ／ＡＵＣｉｖは次記の通りであった。また、３回目投与後の各パラメータを１回目と比較した場合、変化は認められなかった。

反復皮下投与時の血清中エリスロポエチン濃度の推移（健康成人）

＜＜図省略＞＞

反復皮下投与時の薬物動態パラメータ

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　　　　Ｃｍａｘ（ｍＩＵ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈ）　　ｔ１／２（ｈ）　　ＡＵＣｉｎｆ（ｍＩＵ・ｈ／ｍＬ）　Ｆ（％）

１回目　２５．７±４．３　　　　　１５．０±０．０　１９．２±３．５　８７２．４±１１６．４　　　　　　４４．１±５．９

３回目　２３．３±３．０　　　　　１６．５±４．０　２３．８±４．５　８８８．３±８４．４　　　　　　　４４．９±４．３

Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．

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１６．５　排泄

１６．５．１　単回皮下投与時の尿中排泄

健康成人男子４名に１５００、３０００国際単位（ＩＵ）注）をそれぞれ単回皮下投与した場合の投与１２０時間までの尿中排泄量はいずれもプラセボ群（内因性エリスロポエチンの尿中排泄量）と同程度であった。