内分泌療法剤との併用において、通常、成人にはアベマシクリブとして１回１５０ｍｇを１日２回経口投与する。ただし、術後薬物療法の場合には、投与期間は２４ヵ月間までとする。なお、患者の状態により適宜減量する。

本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。

７．１．　併用する内分泌療法剤等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、選択を行うこと〔１７．１．１−１７．１．３参照〕。

７．２．　副作用があらわれた場合は、次の基準を考慮して、休薬・減量・中止すること。

［減量の基準］

１）．　通常投与量：１回１５０ｍｇ１日２回。

２）．　１段階減量：１回１００ｍｇ１日２回。

３）．　２段階減量：１回５０ｍｇ１日２回。

［副作用発現時の用量調節基準］

１）．　肝機能障害：

@．　持続するグレード２のＡＳＴ増加又は持続するグレード２のＡＬＴ増加又は再発のグレード２のＡＳＴ増加又は再発のグレード２のＡＬＴ増加、グレード３のＡＳＴ増加又はグレード３のＡＬＴ増加：ベースライン又はグレード１以下に回復するまで休薬し、再開する場合には投与量を１段階減量する。

A．　グレード２以上ＡＳＴ増加・明らかな胆汁うっ滞認めない総Ｂｉｌ＞２×ＵＬＮ又はグレード２以上ＡＬＴ増加・明らかな胆汁うっ滞認めない総Ｂｉｌ＞２×ＵＬＮ、グレード４のＡＳＴ増加又はグレード４のＡＬＴ増加：投与を中止する（Ｂｉｌ：ビリルビン、ＵＬＮ：基準値上限）。

２）．　下痢：

@．　グレード２で２４時間以内に回復しない下痢の場合：グレード１以下に回復するまで休薬し、再開する場合には減量は不要である。

A．　治療しても症状が継続するグレード２の下痢又は減量せずに再開後に再発したグレード２の下痢、入院を要する下痢又はグレード３の下痢もしくはグレード４の下痢：グレード１以下に回復するまで休薬し、再開する場合には投与量を１段階減量する。３）．　血液毒性：

@．　グレード３の血液毒性＜初回発現＞：グレード２以下に回復するまで休薬し、再開する場合には必要に応じて投与量を１段階減量する。

A．　グレード３の血液毒性＜２回目以降の発現＞又はグレード４の血液毒性：グレード２以下に回復するまで休薬し、再開する場合には投与量を１段階減量する。B．　Ｇ−ＣＳＦ製剤を投与した場合の血液毒性：Ｇ−ＣＳＦ製剤の最終投与後少なくとも４８時間以上経過し、かつグレード２以下になるまで休薬し、再開する場合には、投与量を１段階減量する。

４）．　間質性肺疾患〔１．３、８．２．２、９．１．１、１１．１．４参照〕：投与を中止する。

５）．　グレード２〜４の静脈血栓塞栓症（術後薬物療法としての投与時）：投与を中止する、又は適切な治療を行い、状態が安定するまで休薬し、再開する場合には必要に応じて投与量を１段階減量する。

６）．　前記以外の副作用：

@．　治療して症状継続するグレード２で７日以内にベースラインに回復しない副作用又は治療して症状継続するグレード２で７日以内にグレード１まで回復しない副作用又は再発のグレード２で７日以内にベースラインまで回復しない副作用又は再発のグレード２で７日以内にグレード１まで回復しない副作用の場合：ベースライン又はグレード１以下に回復するまで必要に応じて休薬し、再開する場合には必要に応じて投与量を１段階減量する。

A．　グレード３の副作用又はグレード４の副作用：ベースライン又はグレード１以下に回復するまで休薬し、再開する場合には投与量を１段階減量する。グレードはＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ．４．０に準じる。

腎機能正常者と同じ

ホルモン受容体陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌

１）．　ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性の手術不能又は再発乳癌。２）．　ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性で再発高リスク乳癌における術後薬物療法。

５．１．　〈効能共通〉本剤の術前薬物療法としての有効性及び安全性は確立していない。

５．２．　〈ホルモン受容体陽性かつＨＥＲ２陰性で再発高リスク乳癌における術後薬物療法〉再発高リスクの定義等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．３参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　肝機能障害：ＡＬＴ増加（８．１％）、ＡＳＴ増加（７．９％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．１参照〕。

１１．１．２．　重度下痢（７．５％＊）。

１１．１．３．　骨髄抑制：好中球減少（４２．２％）、白血球減少（３２．０％）、貧血（１９．１％）、血小板減少（１１．０％）、リンパ球減少（１０．６％）等があらわれることがある〔８．３参照〕。

１１．１．４．　間質性肺疾患（１．２％）：異常が認められた場合には、休薬し、呼吸器疾患に精通した医師と連携の上、胸部ＣＴ等の検査を実施するとともに、適切な処置を行うこと〔１．３、７．２、８．２．２、９．１．１参照〕。１１．１．５．　静脈血栓塞栓症（１．７％）：深部静脈血栓症（０．７％）、肺塞栓症（０．６％）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある。＊）ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ　ｖｅｒ．４．０のグレード３以上の副作用。

１１．２．　その他の副作用

１）．　消化器：（２０％以上）下痢、腹痛、悪心、（５〜２０％未満）嘔吐、食欲減退、口内炎、（５％未満）消化不良、便秘、胃炎。

２）．　呼吸器：（５％未満）咳嗽、呼吸困難。

３）．　循環器：（５％未満）高血圧。

４）．　感染：（５％未満）上気道感染、尿路感染、肺感染、上咽頭炎、結膜炎、副鼻腔炎、膣感染、咽頭炎、敗血症。

５）．　皮膚：（５〜２０％未満）脱毛症、発疹、（５％未満）皮膚そう痒症、皮膚乾燥、爪障害、ざ瘡様皮膚炎。

６）．　精神神経系：（５％未満）浮動性めまい、味覚異常、うつ病。７）．　臨床検査値異常：（５〜２０％未満）血中クレアチニン増加、（５％未満）低カリウム血症、γ−ＧＴＰ増加、高カリウム血症、低カルシウム血症。８）．　その他：（２０％以上）疲労、（５〜２０％未満）ほてり、頭痛、（５％未満）流涙増加、体重減少、倦怠感、発熱、四肢痛、末梢性浮腫、眼乾燥、脱水、筋力低下、インフルエンザ様疾患、悪寒。

１．１．　本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。

１．２．　本剤投与開始前に、胸部ＣＴ等の検査及び問診を実施し、間質性肺疾患の合併又は既往歴の有無を確認した上で、投与の可否を慎重に判断すること〔８．２．１、９．１．１参照〕。

１．３．　間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例も報告されているので、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認、動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）の検査及び胸部Ｘ線検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること（異常が認められた場合には、速やかに本剤を休薬し、呼吸器疾患に精通した医師と連携の上、胸部ＣＴ等の検査を実施するとともに、適切な処置を行うこと）、本剤による間質性肺疾患と診断された場合は、本剤の投与を中止すること〔７．２、８．２．２、９．１．１、１１．１．４参照〕。

８．１．　肝機能障害があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．１参照〕。８．２．　間質性肺疾患があらわれることがあるので、次の点に注意すること。８．２．１．　投与開始前に、胸部ＣＴ等の検査及び問診を実施し、間質性肺疾患の合併又は既往歴がないことを確認した上で、投与の可否を慎重に判断すること。また、患者に副作用について説明するとともに、間質性肺疾患の初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）が発現した場合には、本剤を休薬し、速やかに医療機関を受診するよう説明すること〔１．２、９．１．１参照〕。

８．２．２．　投与中は、初期症状の確認、動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）の検査及び胸部Ｘ線検査の実施等、患者の状態を十分に観察すること（異常が認められた場合には、呼吸器疾患の診断に精通した医師と連携の上、胸部ＣＴ等の検査を実施すること）〔１．３、７．２、９．１．１、１１．１．４参照〕。

８．３．　骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤の投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が増悪するおそれがある〔１．２、１．３、７．２、８．２．１、８．２．２、１１．１．４参照〕。

肝機能障害患者

９．３．１．　重度肝機能障害のある患者：減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇するとの報告がある）〔１６．６．１参照〕。

生殖能を有する者

妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊法を用いるよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

本剤は、主にＣＹＰ３Ａにより代謝される。

１０．２．　併用注意：

１）．　ＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、ジルチアゼム、ベラパミル等）〔１６．４、１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるので、減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａの代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度を上昇させる可能性がある）］。

２）．　グレープフルーツ、グレープフルーツジュース［本剤服用時は飲食を避けること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａの代謝活性を阻害するため、本剤の血中濃度を上昇させる可能性がある）］。

３）．　ＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン等）〔１６．４、１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が低下し効果が減弱するおそれがあるので、ＣＹＰ３Ａ誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａの代謝酵素を誘導するため、本剤の血中濃度を低下させる可能性がある）］。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットを用いた胚・胎仔発生毒性試験において、臨床曝露量に相当する用量から催奇形性（大動脈弓欠損、肋骨欠損等）が認められている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。

授乳婦

授乳しないことが望ましい（本剤のヒト乳汁中への移行については不明であるが、本剤及び活性代謝物であるＮ−脱エチル体（Ｍ２）はＢＣＲＰの基質であるため、乳汁移行の可能性がある）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

本剤は、糸球体機能に影響を与えないものの、腎尿細管のトランスポーターを阻害し、血清クレアチニン濃度を増加させることがある〔１６．７．３参照〕。

１４．１．　薬剤交付時の注意

ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。

１５．２．　非臨床試験に基づく情報

１５．２．１．　ラットを用いた２年間がん原性試験において、臨床曝露量に相当する又は下回る用量から精巣間細胞過形成及び良性精巣間細胞腺腫が認められた。１５．２．２．　マウス、ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量を下回る用量から雄性生殖器への影響（精細管上皮変性、精巣上体精子減少等）が認められ、４週間の休薬で回復性は認められなかった。ラットを用いた試験において、雄授胎能への影響は認められなかった。

１５．２．３．　マウス及びラットを用いた反復投与毒性試験において、それぞれ臨床曝露量の約１４倍及び７倍に相当する用量で網膜変性及び網膜萎縮が認められた。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 ベージニオ錠１５０ｍｇ

有効成分 １錠中　アベマシクリブとして１５０ｍｇ

添加剤 結晶セルロース、乳糖水和物、クロスカルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、酸化チタン、マクロゴール４０００、タルク、黄色三二酸化鉄

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３．２　製剤の性状

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販売名 ベージニオ錠１５０ｍｇ

性状・剤形 黄色のフィルムコーティング錠

表面 ＜＜図省略＞＞

裏面 ＜＜図省略＞＞

側面 ＜＜図省略＞＞

寸法・重量 長径：約１３．７ｍｍ

短径：約７．５ｍｍ

厚さ：約５．２ｍｍ

重量：約０．４３ｇ

識別コード Ｌｉｌｌｙ　１５０

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１８．１　作用機序

アベマシクリブはＣＤＫ４及び６に対する阻害作用を有する低分子化合物であり、ＣＤＫ４／６とサイクリンＤの複合体の活性を阻害し、ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ（Ｒｂ）タンパクのリン酸化を阻害することにより、細胞周期の進行を停止し、腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。

１８．２　抗腫瘍作用

ヒト乳癌由来ＺＲ‐７５‐１、ＭＣＦ‐７、Ｔ４７‐Ｄ及びＭＤＡ‐ＭＢ‐４５３細胞株並びにヒト乳癌患者由来ＳＴ９４１／ＨＩ腫瘍組織片を皮下移植したマウスにおいて、アベマシクリブは腫瘍増殖抑制作用を示した。また、Ｔ４７‐Ｄ細胞株及びＳＴ９４１／ＨＩ腫瘍組織片を皮下移植したマウスにおいて、アベマシクリブと内分泌療法剤（フルベストラント又は４‐ヒドロキシタモキシフェン）との併用により、腫瘍増殖抑制作用の増強が認められた。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

日本人進行癌患者１２例に本剤１００、１５０及び２００ｍｇ注７）を単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。

図１）本剤１００、１５０及び２００ｍｇ注７）を単回経口投与したときの血漿中濃度推移（平均値）

注７）本剤の承認された用量は１回１５０ｍｇである。

＜＜図省略＞＞

表１）本剤１００、１５０及び２００ｍｇ注７）を単回経口投与したときの薬物動態パラメータ（幾何平均値及び変動係数％）

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　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ注７）　　　　　　　　１５０ｍｇ　　　　　　　　　　　２００ｍｇ注７）

例数　　　　　　　　　　　　　　　３　　　　　　　　　　　　　　　３　　　　　　　　　　　　　　　６

Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　　　　　　１２７（５１）　　　　　　　　　１６７（４０）　　　　　　　　　２１４（８７）

ｔｍａｘ注１）（ｈｒ）　　　　　　５．９３（５．９２−７．９８）　５．９５（３．９５−６．０５）　４．９７（３．９５−５．９５）

ＡＵＣ０−∞（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　６９７０、６４５０注２）　　　　４４５０（３９）　　　　　　　　５４８０（９５）

ＣＬ／Ｆ（Ｌ／ｈｒ）　　　　　　　１４．３、１５．５注２）　　　　３３．７（３９）　　　　　　　　３６．５（９５）

ＶＳＳ／Ｆ（Ｌ）　　　　　　　　　６３７、５７７注２）　　　　　　１１２０（４１）　　　　　　　　９４７（９０）

ｔ１／２注３）（ｈｒ）　　　　　　２７．５、２４．１注２）　　　　２１．９（１９．３−２４．６）　１６．３（１４．２−２２．６）

注１）中央値（範囲）

注２）個別値（例数＝２）

注３）幾何平均値（範囲）

注７）本剤の承認された用量は１回１５０ｍｇである。

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１６．１．２　反復投与

進行癌患者１１６例に本剤１００、１５０及び２００ｍｇ注７）を１日２回反復経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。血漿中濃度は反復投与後５日に定常状態に到達した（外国人データ）。

図２）本剤１００、１５０及び２００ｍｇ注７）を１日２回反復経口投与後（第１サイクル第２８日目）の血漿中濃度推移（平均値）

注７）本剤の承認された用量は１回１５０ｍｇである。

＜＜図省略＞＞

表２）本剤１００、１５０及び２００ｍｇ注７）を１日２回反復経口投与後（第１サイクル第２８日目）の薬物動態パラメータ（幾何平均値及び変動係数％）

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　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ注７）１日２回　　　　１５０ｍｇ　１日２回　　　　　　　２００ｍｇ注７）１日２回

例数　　　　　　　　　　　　　　　　７　　　　　　　　　　　　　　　６４　　　　　　　　　　　　　　　４５

Ｃｍａｘ，ｓｓ（ｎｇ／ｍＬ）　　　　２４０（５２）　　　　　　　　　２５１（８９）　　　　　　　　　　３０５（７７）

ｔｍａｘ，ｓｓ注４）（ｈｒ）　　　　４．００（２．００−６．０３）　３．９７（０．００−１０．１５）　４．０８（０．００−１０．００）

ＡＵＣτ，ｓｓ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　２４００（５４）　　　　　　　　２３８０注５）（９５）　　　　　　３１２０注６）（７２）

注４）中央値（範囲）

注５）例数＝６３

注６）例数＝４３

注７）本剤の承認された用量は１回１５０ｍｇである。

τ：投与間隔（１２時間）

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１６．２　吸収

１６．２．１　絶対的バイオアベイラビリティ

健康成人８例に本剤２００ｍｇ注７）を単回経口投与後、［１３Ｃ８］‐アベマシクリブ０．４ｍｇを単回静脈内投与したときのアベマシクリブの絶対的バイオアベイラビリティは４５％（９０％信頼区間：４０〜５１％）であった（外国人データ）。

１６．２．２　食事の影響

健康成人２４例に本剤１５０ｍｇを食後投与したとき、空腹時投与と比較して、アベマシクリブのＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘの最小二乗幾何平均値はそれぞれ１３％及び３０％増加し、ｔｍａｘの中央値は同程度であった（外国人データ）。

１６．３　分布

アベマシクリブのヒト血漿蛋白結合率は高く（平均値：約９６〜９８％）、１５２〜５０６６ｎｇ／ｍＬまでの濃度範囲では濃度依存性は見られなかった。アベマシクリブは、血清アルブミン及びα１‐酸性糖蛋白質と結合する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

アベマシクリブと同程度の活性を有する主要代謝物であるＭ２、水酸化Ｎ‐脱エチル体（Ｍ１８）及び水酸化体（Ｍ２０）のヒト血漿蛋白結合率も高く、約８９〜９４％であった。

１６．４　代謝

アベマシクリブは主としてＣＹＰ３Ａにより代謝され、主な代謝経路は、代謝物Ｍ２を産生する経路である。その他の代謝物として、Ｍ２０、Ｍ１８及び酸化体（Ｍ１）が認められた（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。健康成人６例に［１４Ｃ］‐アベマシクリブ１５０ｍｇを単回経口投与後のＡＵＣに基づくアベマシクリブ及び活性代謝物の血漿中での存在量は、アベマシクリブ（３４％）、Ｍ２（１３％）、Ｍ１８（５％）及びＭ２０（２６％）であった（外国人データ）。［１０．２参照］

１６．５　排泄

アベマシクリブは主に肝代謝により消失する。健康成人６例に［１４Ｃ］‐アベマシクリブ１５０ｍｇを単回経口投与後３３６時間までに、投与量の約８１％が糞便中に排泄され、約３．４％が尿中に排泄された。糞便中に検出された放射能のほとんどは代謝物であった（外国人データ）。

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　肝機能障害患者

重度の肝機能障害を有する被験者６例に本剤２００ｍｇ注７）を単回経口投与したとき、正常な肝機能を有する被験者１０例と比較して、総活性物質（アベマシクリブ、Ｍ２、Ｍ１８及びＭ２０の合算）の非結合型の曝露量（ＡＵＣ）が２．６９倍増加し、アベマシクリブの消失半減期は２４時間から５５時間へ延長した。一方、軽度又は中等度の肝機能障害を有する被験者９例及び１０例での曝露量は正常な肝機能を有する被験者と同程度であった（外国人データ）。［９．３．１参照］

１６．７　薬物相互作用

１６．７．１　クラリスロマイシン

進行又は転移性癌患者２６例にクラリスロマイシン（５００ｍｇ１日２回反復）投与後、本剤５０ｍｇ注７）を単回経口投与したとき、アベマシクリブのＡＵＣ０−∞は非併用例と比較して約３．４倍増加し、総活性物質のＡＵＣ０−∞は２．２倍増加した（外国人データ）。［１０．２参照］

１６．７．２　リファンピシン

健康成人２４例にリファンピシン（６００ｍｇ１日１回反復）投与後、本剤２００ｍｇ注７）を単回経口投与したとき、総活性物質のＡＵＣ０−∞及びＣｍａｘは非併用例と比較してそれぞれ約７７％及び約４５％減少した（外国人データ）。［１０．２参照］

１６．７．３　その他

（１）トランスポーター

アベマシクリブはＰ‐ｇｐ及びＢＣＲＰを阻害する（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）。

（２）メトホルミン

健康成人３６例に本剤４００ｍｇ注７）を単回経口投与後、メトホルミン（腎トランスポーターＯＣＴ２、ＭＡＴＥ１及びＭＡＴＥ２‐Ｋの基質）１０００ｍｇを単回経口投与したとき、メトホルミンのＡＵＣ０−∞は非併用例と比較して３７％増加した（外国人データ）。［１２．参照］

注７）本剤の承認された用量は１回１５０ｍｇである。