〈ポマリドミド及びデキサメタゾン併用投与又はカルフィルゾミブ及びデキサメタゾン併用投与〉

通常、成人にはイサツキシマブ（遺伝子組換え）として１回１０ｍｇ／ｋｇを点滴静注する。２８日間を１サイクルとし、最初のサイクルは１週間間隔で４回（１、８、１５、２２日目）、２サイクル以降は２週間間隔で２回（１、１５日目）点滴静注する。〈デキサメタゾン併用投与又は単独投与〉

通常、成人にはイサツキシマブ（遺伝子組換え）として１回２０ｍｇ／ｋｇを点滴静注する。２８日間を１サイクルとし、最初のサイクルは１週間間隔で４回（１、８、１５、２２日目）、２サイクル以降は２週間間隔で２回（１、１５日目）点滴静注する。

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

７．１．　本剤と併用する抗悪性腫瘍剤の投与に際しては、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、投与すること〔１７．１．１−１７．１．３参照〕。７．２．　本剤投与によるＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎを軽減させるために、本剤投与開始１５〜６０分前に、本剤と併用するデキサメタゾン（本剤単独投与の場合はデキサメタゾン以外の副腎皮質ホルモン剤）、抗ヒスタミン剤、Ｈ２受容体拮抗剤及び解熱鎮痛剤を投与すること〔１１．１．１参照〕。

７．３．　本剤は１７５ｍｇ／時の投与速度で点滴静注を開始し、Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが認められなかった場合には、患者の状態を観察しながら、投与速度を段階的に上げることができる（ただし、投与速度は４００ｍｇ／時を超えないこと）。［本剤の投与速度］

１）．　投与開始０〜６０分の投与速度：初回投与１７５ｍｇ／時、２回目投与以降１７５ｍｇ／時。

２）．　投与開始６０〜９０分の投与速度：初回投与２２５ｍｇ／時、２回目投与以降２７５ｍｇ／時。

３）．　投与開始９０〜１２０分の投与速度：初回投与２７５ｍｇ／時、２回目投与以降３７５ｍｇ／時。

４）．　投与開始１２０〜１５０分の投与速度：初回投与３２５ｍｇ／時、２回目投与以降４００ｍｇ／時。

５）．　投与開始１５０〜１８０分の投与速度：初回投与３７５ｍｇ／時、２回目投与以降４００ｍｇ／時。

６）．　投与開始１８０分以降の投与速度：初回投与４００ｍｇ／時、２回目投与以降４００ｍｇ／時。

７．４．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合、次のように、本剤の休薬、投与速度の変更等、適切な処置を行うこと〔１１．１．１参照〕。・　Ｇｒａｄｅ２のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、８７．５ｍｇ／時の投与速度で投与を再開することができ、Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎの再発が認められなかった場合には、３０分ごとに５０ｍｇ／時ずつ最大４００ｍｇ／時まで投与速度を上げることができる。・　Ｇｒａｄｅ３以上のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：本剤の投与を中止し、本剤を再投与しないこと。

７．５．　Ｇｒａｄｅ３の好中球減少又はＧｒａｄｅ４の好中球減少が発現した場合、好中球数が１０００／ｍｍ３以上に回復するまで休薬すること〔１１．１．２参照〕。ＧｒａｄｅはＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ　ｖ４．０３に準じる。

再発又は難治性の多発性骨髄腫

再発又は難治性の多発性骨髄腫。

５．１．　本剤による治療は、少なくとも１つの標準的な治療が無効又は治療後に再発した患者を対象とすること。

５．２．　臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。特に、デキサメタゾンとの併用による投与及び本剤単独投与については、他の治療の実施についても慎重に検討すること〔１７．１．１−１７．１．４参照〕。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ：アナフィラキシー、呼吸困難、咳嗽、悪寒、気管支痙攣、鼻閉、高血圧、嘔吐、悪心等のＩｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ（４３．８％）があらわれることがあり、多くの場合は、初回投与時に発現が認められたが、２回目以降の投与時にも認められているので、異常が認められた場合は、本剤の投与を中断又は中止し適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔７．２、７．４参照〕。

１１．１．２．　骨髄抑制：好中球減少（１５．２％）、血小板減少（５．６％）、発熱性好中球減少（２．０％）、貧血（３．０％）、リンパ球減少（０．４％）等の骨髄抑制があらわれることがある〔７．５、８．１参照〕。

１１．１．３．　感染症（２３．７％）：肺炎（７．５％）、敗血症（０．７％）等の重篤な感染症があらわれることがある。

１１．２．　その他の副作用

１）．　代謝および栄養障害：（５％未満）食欲減退。

２）．　精神障害：（１０％以上）不眠症。

３）．　神経系障害：（５％未満）頭痛。

４）．　心臓障害：（５％未満）心房細動。

５）．　血管障害：（１０％未満５％以上）高血圧。

６）．　呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１０％未満５％以上）呼吸困難、（５％未満）咳嗽。

７）．　胃腸障害：（１０％以上）下痢、（１０％未満５％以上）悪心、（５％未満）嘔吐。

８）．　筋骨格系および結合組織障害：（５％未満）背部痛。９）．　一般・全身障害および投与部位の状態：（１０％以上）疲労。１０）．　その他：（５％未満）体重減少。

本剤の投与は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例のみに行うこと。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与を開始すること。

８．１．　骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤の投与前及び投与中は定期的に血液検査等を行い、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．２参照〕。８．２．　本剤は、赤血球上に発現しているＣＤ３８と結合し、間接クームス試験の結果が偽陽性となる可能性があるため、本剤投与前に不規則抗体のスクリーニングを含めた一般的な輸血前検査を実施すること。輸血が予定されている場合は、本剤を介した間接クームス試験への干渉について関係者に周知すること〔１２．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）

生殖能を有する者

妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、ＩｇＧ１モノクローナル抗体に胎盤通過性があることが知られており、また、ＣＤ３８遺伝子欠損マウスで免疫系に対する影響及び骨に対する影響が報告されており、本剤の妊娠中の曝露により胎児に有害な影響を及ぼす可能性がある）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないが、ヒトＩｇＧは乳汁中に移行するので、本剤も移行する可能性がある）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１２．１．　本剤は赤血球上のＣＤ３８と結合し、抗体スクリーニングや交差試験等の適合性試験に干渉する。本剤による間接クームス試験への干渉を回避するためにジチオスレイトール（ＤＴＴ）処理（本剤と赤血球上のＣＤ３８との結合を阻害する）を考慮すること。なお、Ｋｅｌｌ血液型抗原はＤＴＴ処理で変性するので、不規則抗体スクリーニングにおいてＫｅｌｌ血液型抗原に対する抗体の評価が不能となることに注意すること〔８．２参照〕。

１２．２．　本剤はＩｇＧκ型モノクローナル抗体であり、血清中Ｍタンパクの血清蛋白電気泳動法及び血清免疫固定法の結果に干渉する可能性があり、ＩｇＧκ型多発性骨髄腫細胞を有する患者における完全奏効（ＣＲ）の評価及びＣＲからの再発の評価に影響を及ぼす可能性があるため注意すること。

１４．１．　薬剤調製時の注意

１４．１．１．　本剤は無菌的に希釈調製を行うこと。

１４．１．２．　調製前にバイアル内を目視検査し、溶液（通常は無色〜微黄色）に変色あるいは異物が認められた場合は使用しないこと。

１４．１．３．　２５０ｍＬの日局生理食塩液又は５％ブドウ糖液の点滴バッグから本剤の必要量（ｍＬ）と同量を抜き取り、本剤を加えて総量２５０ｍＬの希釈液を調製する。本剤の投与量が２０００ｍｇを超える場合は、希釈液の濃度が８ｍｇ／ｍＬを超えない範囲で２バッグに分けて調製すること。

１４．１．４．　点滴バッグはポリオレフィン（ポリエチレン、ポリプロピレン等）製、ＤＥＨＰ［ｄｉ−（２−ｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌ）ｐｈｔｈａｌａｔｅ］を含むポリ塩化ビニル製あるいはエチレン−酢酸ビニル製を使用すること［ＤＥＨＰ：フタル酸ジ−（２−エチルヘキシル）］。

１４．１．５．　点滴バッグを反転させて希釈液を穏やかに混和する（振盪しないこと）。

１４．２．　薬剤投与時の注意

１４．２．１．　本剤の希釈液を投与する際は、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン又はナイロン製のインラインフィルター（孔径：０．２又は０．２２μｍ）を用いて投与すること。また、ポリウレタン、ポリブタジエン、ポリ塩化ビニル（ＤＥＨＰの有無は問わない）又はポリエチレン製の投与セットを用いること。

１４．２．２．　本剤の希釈液は、ただちに使用しない場合は２〜８℃で保管し、４８時間以内に使用すること（その後、室温では８時間以内（本剤の点滴時間を含む）に使用すること）。

１４．２．３．　他の薬剤＜日局生理食塩液又は５％ブドウ糖液を除く＞と同じ静注ラインにて同時注入は行わないこと。

１４．２．４．　本剤の未使用残液は適切に廃棄すること。（取扱い上の注意）

外箱開封後は遮光して保存すること。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

１５．１．１．　臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。１５．１．２．　臨床試験において、皮膚有棘細胞癌、乳房血管肉腫、骨髄異形成症候群等の二次性悪性腫瘍が発現したとの報告がある。

２〜８℃で保存。

３．１　組成

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販売名 サークリサ点滴静注１００ｍｇ

１バイアル中

有効成分 イサツキシマブ（遺伝子組換え） １００ｍｇ／５ｍＬ

（２０ｍｇ／ｍＬ）

添加剤 Ｌ‐ヒスチジン ７．３ｍｇ

Ｌ‐ヒスチジン塩酸塩水和物 １１．１ｍｇ

精製白糖 ５００ｍｇ

ポリソルベート８０ １ｍｇ

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本剤は遺伝子組換え技術によりチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。

３．２　製剤の性状

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販売名 サークリサ点滴静注１００ｍｇ

性状 無色〜微黄色の液

ｐＨ ５．７〜６．３

浸透圧比 約１．２〜１．４（生理食塩液に対する比）

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１８．１　作用機序

イサツキシマブは、ヒトＣＤ３８に結合し、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）及び補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性並びにアポトーシスを誘導すること等により、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。

１８．２　抗腫瘍効果

イサツキシマブは、ヒト多発性骨髄腫由来ＭＯＬＰ‐８細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

再発又は難治性の多発性骨髄腫患者に、本剤１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇを単剤で週１回４週間反復静脈内投与した後、２週に１回反復静脈内投与したときの初回投与後の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。

本剤１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇを単剤で反復静脈内投与したときの初回投与後の血漿中濃度推移（平均±標準偏差）

＜＜図省略＞＞

本剤１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇを単剤で反復静脈内投与したときの初回投与後の薬物動態パラメータ（平均±標準偏差）

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投与量　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ／ｋｇ　　　２０ｍｇ／ｋｇ

例数　　　　　　　　　　　　　３　　　　　　　　　４

Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）　　　　１２４±２２．９　　２８０±６４．４

ＡＵＣ１Ｗ（μｇ・ｈ／ｍＬ）　９３００±３０１０　２１３００±５５２０

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１６．１．２　反復投与

再発又は難治性の多発性骨髄腫患者に、２８日間を１サイクルとして本剤５〜２０ｍｇ／ｋｇ注１）をポマリドミド及びデキサメタゾンとの併用で週１回４週間反復静脈内投与した後、２週に１回反復静脈内投与したときの薬物動態パラメータは次のとおりであった。

本剤５〜２０ｍｇ／ｋｇ注１）をポマリドミド及びデキサメタゾンとの併用で週１回４週間反復静脈内投与した後、２週に１回反復静脈内投与したときの初回投与後及び７回目投与後での薬物動態パラメータ（平均±標準偏差）

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初回投与後（サイクル１、１日目）

投与量　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ／ｋｇ　　　　　　１０ｍｇ／ｋｇ　　　　　　　　２０ｍｇ／ｋｇ

例数　　　　　　　　　　　　　　　　５　　　　　　　　　　　１８　　　　　　　　　　　　　６

Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）　　　　　　　９１．３±１９．８　　　１４１±１８．８　　　　　　　２９７±１６．７

ＡＵＣ注２）（μｇ・ｈ／ｍＬ）　　　６１００±２８４０　　　１２８００±２４３０注３）　　２７０００±５６２０

Ｃｔｒｏｕｇｈ注２）（μｇ／ｍＬ）　１７．２±１４．６　　　４３．１±１５．３注３）　　　１１０±４１．１

７回目投与後（サイクル３、１日目）

投与量　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇ／ｋｇ　　　　　　１０ｍｇ／ｋｇ　　　　　　　　２０ｍｇ／ｋｇ

例数　　　　　　　　　　　　　　　　６　　　　　　　　　　　２４　　　　　　　　　　　　　６

Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）　　　　　　　１６７±３４．５　　　　４０３±１６３　　　　　　　　６４８±２４６

ＡＵＣ注２）（μｇ・ｈ／ｍＬ）　　　３０９００±１０９００　７１０００±３４６００注４）　１５６０００±９１０００注６）

Ｃｔｒｏｕｇｈ注２）（μｇ／ｍＬ）　６０．１±３９．８　　　１５４±９４．６注５）　　　　３０８±２４０注６）

注１）承認用量は１０ｍｇ／ｋｇ（ポマリドミド及びデキサメタゾン併用投与又はカルフィルゾミブ及びデキサメタゾン併用投与）又は２０ｍｇ／ｋｇ（デキサメタゾン併用投与又は単独投与）である。

注２）ＡＵＣ及びＣｔｒｏｕｇｈは投与間隔における血漿中濃度−時間曲線下面積及び血漿中トラフ濃度を示す（初回投与後：１週間、７回目投与後：２週間での値）。

注３）ｎ＝１６

注４）ｎ＝１９

注５）ｎ＝２０

注６）ｎ＝５

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母集団薬物動態解析に基づき、本薬１０ｍｇ／ｋｇをポマリドミド及びデキサメタゾンとの併用で週１回４週間反復静脈内投与した後、２週に１回反復静脈内投与したときの、最高血漿中濃度及び血漿中トラフ濃度に基づく蓄積係数は、それぞれ１．８及び３．１と推定された。また、母集団薬物動態解析に基づき、定常状態における半減期は２８日と推定された。

注１）承認用量は１０ｍｇ／ｋｇ（ポマリドミド及びデキサメタゾン併用投与又はカルフィルゾミブ及びデキサメタゾン併用投与）又は２０ｍｇ／ｋｇ（デキサメタゾン併用投与又は単独投与）である。