〈アトピー性皮膚炎〉

通常、成人にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として初回に６００ｍｇを皮下投与し、その後は１回３００ｍｇを２週間隔で皮下投与する。

通常、生後６カ月以上の小児にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として体重に応じて次を皮下投与する。

５ｋｇ以上１５ｋｇ未満：１回２００ｍｇを４週間隔。

１５ｋｇ以上３０ｋｇ未満：１回３００ｍｇを４週間隔。

３０ｋｇ以上６０ｋｇ未満：初回に４００ｍｇ、その後は１回２００ｍｇを２週間隔。６０ｋｇ以上：初回に６００ｍｇ、その後は１回３００ｍｇを２週間隔。〈結節性痒疹〉

通常、成人にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として初回に６００ｍｇを皮下投与し、その後は１回３００ｍｇを２週間隔で皮下投与する。

〈特発性の慢性蕁麻疹〉

通常、成人にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として初回に６００ｍｇを皮下投与し、その後は１回３００ｍｇを２週間隔で皮下投与する。

通常、１２歳以上の小児にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として体重に応じて次を皮下投与する。

３０ｋｇ以上６０ｋｇ未満：初回に４００ｍｇ、その後は１回２００ｍｇを２週間隔。６０ｋｇ以上：初回に６００ｍｇ、その後は１回３００ｍｇを２週間隔。〈気管支喘息〉

通常、成人及び１２歳以上の小児にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として初回に６００ｍｇを皮下投与し、その後は１回３００ｍｇを２週間隔で皮下投与する。〈鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎〉

通常、成人にはデュピルマブ（遺伝子組換え）として１回３００ｍｇを２週間隔で皮下投与する。なお、症状安定後には、１回３００ｍｇを４週間隔で皮下投与できる。

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

７．１．　〈アトピー性皮膚炎〉本剤による治療反応は、通常投与開始から１６週までには得られるため、１６週までに治療反応が得られない場合は、投与中止を考慮すること。７．２．　〈アトピー性皮膚炎、特発性慢性蕁麻疹〉２００ｍｇシリンジと３００ｍｇシリンジ又は３００ｍｇペンの生物学的同等性試験は実施していないため、６００ｍｇを投与する際には２００ｍｇシリンジを使用しないこと。

７．３．　〈特発性慢性蕁麻疹〉臨床試験において、本剤の２４週以降の使用経験は無いため、２４週以降も継続して投与する場合は、患者の状態を考慮し、その必要性を慎重に判断すること。

特に、特発性慢性蕁麻疹の場合、用法及び用量どおり、２４週間使用しても効果が認められない場合には、漫然と投与を続けないよう注意すること〔１７．１．５参照〕。

腎機能正常者と同じ

【共通】既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎【300mgのみ】気管支喘息（既存治療によっても喘息症状をコントロールできない重症・難治の患者に限る）、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎（既存治療で効果不十分な患者に限る）

１）．　既存治療で効果不十分な次記皮膚疾患：

@．　＊アトピー性皮膚炎。

A．　結節性痒疹。

B．　特発性慢性蕁麻疹。

２）．　＊気管支喘息（既存治療によっても喘息症状をコントロールできない重症又は難治の患者に限る）。

３）．　＊鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎（既存治療で効果不十分な患者に限る）。＊）最適使用推進ガイドライン対象。

５．１．　〈アトピー性皮膚炎〉ステロイド外用剤やタクロリムス外用剤等の抗炎症外用剤による適切な治療を一定期間施行しても、十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が広範囲に及ぶ患者に用いること〔１７．１．１−１７．１．３参照〕。５．２．　〈アトピー性皮膚炎〉原則として、本剤投与時にはアトピー性皮膚炎の病変部位の状態に応じて抗炎症外用剤を併用すること。

５．３．　〈アトピー性皮膚炎〉アトピー性皮膚炎の場合、本剤投与時も保湿外用剤を継続使用すること。

５．４．　〈結節性痒疹〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景を十分に理解した上で、本剤はステロイド外用剤等による治療を施行しても、痒疹結節を主体とする病変が多発し、複数の部位に及ぶ患者に用いること〔１７．１．４参照〕。

５．５．　〈結節性痒疹〉最新の診療ガイドライン等を参考に、臨床症状及び全身検索に基づいて他の皮膚疾患との鑑別を行うこと。

５．６．　〈特発性慢性蕁麻疹〉食物、物理的刺激等の蕁麻疹の症状を誘発する原因が特定されず、ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬の増量等の適切な治療を行っても、日常生活に支障をきたすほどの痒みを伴う膨疹が繰り返して継続的に認められる場合に本剤を追加して投与すること〔１７．１．５参照〕。

５．７．　〈気管支喘息〉最新のガイドライン等を参考に、中用量又は高用量の吸入ステロイド薬とその他の長期管理薬を併用しても、全身性ステロイド薬の投与等が必要な喘息増悪をきたす患者に本剤を追加して投与すること。

５．８．　〈気管支喘息〉本剤はＩＬ−４及びＩＬ−１３シグナル伝達を阻害することにより、喘息の病態に関与する２型炎症反応を抑制することから、臨床試験で認められた本剤投与前の２型炎症に関連するバイオマーカー（血中好酸球数、ＦｅＮＯ、ＩｇＥ等）の値と有効性の関係を十分に理解し、患者の２型炎症に関連するバイオマーカーの値を考慮した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．６参照〕。５．９．　〈気管支喘息〉本剤は既に起きている気管支喘息の発作や症状を速やかに軽減する薬剤ではないので、急性の発作に対しては使用しないこと。５．１０．　〈鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎〉本剤は全身性ステロイド薬、手術等ではコントロールが不十分な患者に用いること。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　重篤な過敏症：アナフィラキシー（０．１％未満）が報告されており、血圧低下、呼吸困難、意識消失、めまい、嘔気、嘔吐、そう痒感、潮紅、血管性浮腫等があらわれる可能性がある〔８．２参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　感染症および寄生虫症：（５％未満）結膜炎、口腔ヘルペス、単純ヘルペス。２）．　眼障害：（５％未満）アレルギー性結膜炎、眼瞼炎、眼乾燥、（頻度不明）眼そう痒症、角膜炎、潰瘍性角膜炎。

３）．　血液およびリンパ系障害：（５％未満）好酸球増加症。４）．　注射部位：（５％以上）注射部位紅斑、（５％未満）注射部位反応、注射部位そう痒感、注射部位浮腫。

５）．　神経系障害：（５％未満）頭痛。

６）．　皮膚および皮下組織障害：（５％未満）発疹。

７）．　その他：（５％未満）発熱、関節痛、（頻度不明）血清病、血清病様反応。

本剤の投与は、適応疾患の治療に精通している医師のもとで行うこと。

８．１．　〈効能共通〉本剤の投与によって合併する他のアレルギー性疾患の症状が変化する可能性があり、当該アレルギー性疾患に対する適切な治療を怠った場合、症状が急激に悪化し、喘息等では死亡に至るおそれもある。本剤の投与間隔変更後及び投与中止後の疾患管理も含めて、本剤投与中から、合併するアレルギー性疾患を担当する医師と適切に連携すること。患者に対して、医師の指示なく、合併する他のアレルギー性疾患に対する治療内容を変更しないよう指導すること。

８．２．　〈効能共通〉ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、適切に対処できるようにしておくこと〔１１．１．１参照〕。８．３．　〈効能共通〉長期ステロイド療法を受けている患者において、本剤投与開始後にステロイド薬を急に中止しないこと（ステロイド薬の減量が必要な場合には、医師の管理下で徐々に行うこと）。

８．４．　〈効能共通〉本剤の臨床試験において、好酸球性肺炎及び好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の発現が認められているので、本剤投与中は、好酸球数の推移、並びに血管炎性皮疹、肺症状悪化、心臓合併症及びニューロパチー等に注意すること。８．５．　〈効能共通〉本剤はＩＬ−４及びＩＬ−１３の阻害作用により２型免疫応答を抑制し、２型免疫応答は寄生虫感染に対する生体防御機能に関与している可能性があるので、患者が本剤投与中に寄生虫感染を起こし、抗寄生虫薬による治療が無効な場合には、寄生虫感染が治癒するまで本剤の投与を一時中止すること〔９．１．１参照〕。８．６．　〈効能共通〉本剤投与中の生ワクチンの接種は、安全性が確認されていないので避けること。

８．７．　〈効能共通〉本剤の投与開始にあたっては、医療施設において、必ず医師によるか、医師の直接の監督のもとで投与を行うこと。自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者又はその保護者が理解し、患者自ら又はその保護者が確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。また、自己投与適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、直ちに自己投与を中止させ、医師の管理下で慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、自己投与適用後、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は、医療機関へ連絡するよう患者又はその保護者に指導を行うこと。使用済みの注射器を再使用しないよう患者又はその保護者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導の徹底を行うとともに、使用済みの注射器を廃棄する容器を提供すること。８．８．　〈アトピー性皮膚炎〉アトピー性皮膚炎の場合、本剤が疾病を完治させる薬剤でなく、本剤投与中も保湿外用剤等を併用する必要があることを患者に対して説明し、患者が理解したことを確認したうえで投与すること。

８．９．　〈気管支喘息〉本剤の投与開始後に喘息症状がコントロール不良であったり、悪化した場合には、医師の診療を受けるよう患者に指導すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　寄生虫感染患者：本剤を投与する前に寄生虫感染の治療を行うこと〔８．５参照〕。

一般的に生理機能（免疫機能等）が低下している。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤はヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体であり、ヒトＩｇＧは胎盤関門を通過することが知られており、また、本剤のサル相同抗体を妊娠カニクイザルへ投与した場合、胎盤を通過して胎仔に移行することが確認されている）。（授乳婦）

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁への移行は不明であるが、本剤はヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体であり、ヒトＩｇＧは乳汁中に移行することが知られている）。

〈アトピー性皮膚炎〉アトピー性皮膚炎の低出生体重児、アトピー性皮膚炎の新生児及びアトピー性皮膚炎の生後６カ月未満の乳児を対象とした臨床試験は実施していない。〈結節性痒疹、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎〉結節性痒疹の小児等、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

〈特発性の慢性蕁麻疹〉特発性慢性蕁麻疹の６歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。臨床試験において、特発性慢性蕁麻疹の６歳以上１２歳未満の小児に対する投与経験は極めて限られている。

〈気管支喘息〉気管支喘息の１２歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１４．１．　薬剤投与前の注意

１４．１．１．　投与前に３００ｍｇシリンジ及び３００ｍｇペンは４５分以上かけて室温に戻しておくことが望ましい。

１４．１．２．　溶液が白濁したり、着色したり、微粒子がみられた場合及びシリンジに損傷がみられた場合には本剤は使用しないこと。

１４．１．３．　投与直前まで本剤のキャップを外さない（キャップを外したら直ちに投与する）。

１４．２．　薬剤投与時の注意

１４．２．１．　皮下注射は腹部・大腿部又は上腕部に行うこと。腹部へ投与する場合はへその周り５ｃｍを外して投与すること。注射部位反応が報告されているので、同一箇所へ繰り返し注射することは避けること。

１４．２．２．　正常な皮膚の部位に注射すること。皮膚が敏感な部位、皮膚に損傷・打撲や傷のある部位、アトピー性皮膚炎の強い炎症を伴う部位には注射しないこと。１４．２．３．　他の薬剤と混合しないこと。

１４．２．４．　本剤は１回で全量を使用する製剤であり、再使用しないこと。（取扱い上の注意）

２０．１．　外箱開封後は遮光して保存すること。

２０．２．　本剤を温めたり、直射日光に晒さないこと。また、本剤を振とうしないこと。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

本剤を投与したときの抗薬物抗体陽性反応（ＡＤＡ陽性反応）発現割合、持続するＡＤＡ陽性反応発現割合及び中和抗体陽性反応発現割合について、成人のアトピー性皮膚炎患者では、それぞれ約６％、約２％及び約１％、本剤を投与したときの抗薬物抗体陽性反応（ＡＤＡ陽性反応）発現割合、持続するＡＤＡ陽性反応発現割合及び中和抗体陽性反応発現割合について、１２〜１７歳のアトピー性皮膚炎患者では、それぞれ約１６％、約３％及び約５％、並びに本剤を投与したときの抗薬物抗体陽性反応（ＡＤＡ陽性反応）発現割合、持続するＡＤＡ陽性反応発現割合及び中和抗体陽性反応発現割合について、生後６カ月〜１１歳のアトピー性皮膚炎患者では、それぞれ約２％、０％及び約１％であった。本剤を投与したときの抗薬物抗体陽性反応（ＡＤＡ陽性反応）発現割合、持続するＡＤＡ陽性反応発現割合及び中和抗体陽性反応発現割合について、結節性痒疹患者では、それぞれ約８％、約１％及び約３％、特発性慢性蕁麻疹患者では、それぞれ約７％、１％及び約２％、気管支喘息患者では、それぞれ約５％、約２％及び約２％、鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者では、それぞれ約５％、約２％及び約３％であった。なお、プラセボ群のＡＤＡ陽性反応発現割合、持続するＡＤＡ陽性反応発現割合及び中和抗体陽性発現割合は、それぞれ約４％、約２％及び約１％であった。高抗体価（１００００超）のＡＤＡの発現例（発現頻度１％未満）では、本剤の薬物動態及び有効性への影響が示唆された。加えて、高抗体価のＡＤＡに関連した血清病及び血清病様反応が認められた。

凍結を避け、２〜８℃にて保存。

３．１　組成

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販売名 デュピクセント皮下注３００ｍｇシリンジ

成分 １製剤（２ｍＬ）中の分量

有効成分 デュピルマブ（遺伝子組換え）注１） ３００ｍｇ

添加剤 Ｌ‐ヒスチジン ５．４ｍｇ

Ｌ‐ヒスチジン塩酸塩水和物 １．０ｍｇ

Ｌ‐アルギニン塩酸塩 １０．５ｍｇ

酢酸ナトリウム水和物 ２．６ｍｇ

氷酢酸 ０．３ｍｇ

精製白糖 １００ｍｇ

ポリソルベート８０ ４ｍｇ

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注１）本剤は遺伝子組換え技術によりチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。

３．２　製剤の性状

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販売名 デュピクセント皮下注３００ｍｇシリンジ

性状・剤形 無色〜微黄色の澄明又はわずかに乳白光を呈する液（注射剤）

ｐＨ ５．６〜６．２

浸透圧比 約１．０（生理食塩液に対する比）

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１８．１　作用機序

デュピルマブは、ヒトインターロイキン‐４及びインターロイキン‐１３受容体の複合体が共有しているＩＬ‐４受容体αサブユニットに特異的に結合することにより、ＩＬ‐４及びＩＬ‐１３の両シグナル伝達を阻害する遺伝子組換えヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ＩＬ‐４及びＩＬ‐１３はアトピー性皮膚炎、結節性痒疹、特発性の慢性蕁麻疹、気管支喘息及び鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎の病態において重要な役割を担うＴｙｐｅ２サイトカインである。

１８．２　ＩＬ‐４及びＩＬ‐１３シグナル伝達に対する作用

デュピルマブは高親和性にヒトＩＬ‐４Ｒαに結合し、ＩＬ‐４及びＩＬ‐１３を介したシグナル伝達をｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏで抑制した。

１８．３　２型炎症モデルにおける炎症抑制作用

内因性マウスＩＬ‐４及びＩＬ‐４Ｒαの外部領域の両方を、相当するヒト配列で置換した遺伝子改変マウスを用いたチリダニアレルゲン誘発性Ｔｙｐｅ２炎症モデルにおいて、デュピルマブは、血清中ＩｇＥ濃度、アレルゲン特異的ＩｇＧ１濃度等を低下させるとともに、肺好酸球浸潤、杯細胞化生並びに肺機能障害を抑制した。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　単回投与

日本人健康成人に本剤３００ｍｇ又は６００ｍｇを単回皮下投与したときのデュピルマブの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。

本剤３００ｍｇ又は６００ｍｇを単回皮下投与したときの血清中濃度推移

＜＜図省略＞＞

本剤３００ｍｇ又は６００ｍｇを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

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投与量（ｍｇ）　Ｃｍａｘ（ｍｇ／Ｌ）　ｔｍａｘ注１）（ｄａｙ）　　　　　ＡＵＣｌａｓｔ（ｍｇ・ｄａｙ／Ｌ）　ｔ１／２ｚ注２）（ｄａｙ）

３００（６例）　３８．３±１５．３　　７．０１（６．９９−１０．００）　７００±２３４　　　　　　　　　　　５．１３±１．４２

６００（６例）　７０．１±２４．１　　７．００（３．００−７．０２）　　１７８０±６９９　　　　　　　　　　８．７７±５．１８

（平均値±標準偏差）

注１）中央値（最小値−最大値）

注２）血清中薬物濃度の経時的推移を片対数プロットしたときの最終消失相の回帰直線の傾きから算出

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１６．１．２　反復投与（成人）

アトピー性皮膚炎、結節性痒疹、特発性の慢性蕁麻疹、気管支喘息及び鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者（成人）に本剤３００ｍｇを隔週で反復投与したときのデュピルマブのトラフ濃度（平均値±標準偏差）を効能別に示す（日本人及び外国人データ）。

デュピルマブのトラフ濃度

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

効能　　　　　　　　　　例数（名）　トラフ濃度（ｍｇ／Ｌ）　週

アトピー性皮膚炎　　　　２１９　　　７３．３±４０．０　　　１６

結節性痒疹　　　　　　　６５　　　　６０．２±３４．７　　　２４

気管支喘息　　　　　　　５４４　　　６９．０±３７．８　　　２４

鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎　１４２　　　８０．２±３５．３　　　２４

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１６．１．３　反復投与（小児）

小児のアトピー性皮膚炎患者に本剤を反復投与したときのデュピルマブのトラフ濃度（平均値±標準偏差）を示す（日本人データ）。

デュピルマブのトラフ濃度

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体重　　　　　　　　　　　用量　　　　　　　　例数（名）　トラフ濃度（ｍｇ／Ｌ）　週

６０ｋｇ以上　　　　　　　３００ｍｇ　Ｑ２Ｗ　３　　　　　９０．１±２６．２　　　１６

３０ｋｇ以上６０ｋｇ未満　２００ｍｇ　Ｑ２Ｗ　１４　　　　６２．５±２９．７　　　１６

１５ｋｇ以上３０ｋｇ未満　３００ｍｇ　Ｑ４Ｗ　７　　　　　８６．６±２９．９　　　１６

５ｋｇ以上１５ｋｇ未満　　２００ｍｇ　Ｑ４Ｗ　３　　　　　９５．７±３８．６　　　１６

Ｑ２Ｗ：２週に１回投与、Ｑ４Ｗ：４週に１回投与

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１６．１．４　母集団薬物動態解析

本剤は主に血管内のコンパートメントに分布し、母集団薬物動態解析により推定される分布容積は約４．６Ｌであった。

母集団薬物動態解析により、定常状態時の最終投与から本剤の血清中濃度が定量下限未満に低下する時間の中央値は、３００ｍｇ隔週投与で１０〜１２週間と推定された。

１６．２　吸収

母集団薬物動態解析により推定される皮下投与時の絶対バイオアベイラビリティは、アトピー性皮膚炎、結節性痒疹、特発性の慢性蕁麻疹、気管支喘息及び鼻茸を伴う慢性副鼻腔炎患者の間で類似しており、６１〜６４％であった。