特徴
活性代謝物イサブコナゾール（ISCZ）に
専門医コメント
用法・用量
通常、成人にはイサブコナゾールとして１回２００ｍｇを約８時間おきに６回、１時間以上かけて点滴静注する。６回目投与の１２〜２４時間経過後、イサブコナゾールとして１回２００ｍｇを１日１回、１時間以上かけて点滴静注する。
禁忌
２．１． リトナビル投与中、コビシスタット含有製剤投与中、イトラコナゾール投与中、ボリコナゾール投与中、クラリスロマイシン投与中、リファンピシン投与中、リファブチン投与中、カルバマゼピン投与中、フェノバルビタール投与中、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ Ｗｏｒｔ）、フェニトイン投与中、ホスフェニトインナトリウム水和物投与中、ロミタピドメシル酸塩投与中の患者〔１０．１参照〕。
２．２． 本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。
用法・用量に関連する注意
７．１． カプセル剤と注射剤は医師の判断で切り替えて使用することができる。７．２． 投与期間は基礎疾患の状態、免疫抑制からの回復及び臨床効果に基づき設定すること。
適応
アスペルギルス症（侵襲性アスペルギルス症、慢性進行性肺アスペルギルス症、単純性肺アスペルギローマ）、ムーコル症、クリプトコックス症（肺クリプトコックス症、播種性クリプトコックス症（クリプトコックス脳髄膜炎を含む））
効果・効能
次記の真菌症の治療：１）アスペルギルス症（侵襲性アスペルギルス症、慢性進行性肺アスペルギルス症、単純性肺アスペルギローマ）、２）ムーコル症、３）クリプトコックス症（肺クリプトコックス症、播種性クリプトコックス症（クリプトコックス脳髄膜炎を含む））。
効果・効能に関連する注意
本剤を投与する前に、原因真菌を分離及び同定するための真菌培養、病理組織学的検査等の他の検査のための試料を採取すること。培養等の検査の結果が得られる前に薬物療法を開始する場合でも、検査の結果が明らかになった時点でそれに応じた抗真菌剤による治療を再検討すること。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
重大な副作用
１１．１． 重大な副作用
１１．１．１． 皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。
１１．１．２． 肝機能障害：肝機能検査異常（１３．７％）、肝機能異常（６．８％）、肝損傷（１．４％）、肝炎（頻度不明）があらわれることがある〔８．１、９．３．１、９．３．２、１６．６．２参照〕。
１１．１．３． 急性腎障害（１．４％）、腎不全（頻度不明）〔８．２、１６．６．１参照〕。
１１．１．４． ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）。
その他の副作用
１１．２． その他の副作用
１）． 血液及びリンパ系障害：（頻度不明）白血球減少症、好中球減少症、汎血球減少症。
２）． 心臓障害：（５％未満）動悸、心室性期外収縮、（頻度不明）心房細動、心房粗動、徐脈、上室性期外収縮、上室性頻脈。
３）． 耳及び迷路障害：（頻度不明）回転性めまい。
４）． 内分泌障害：（５％未満）抗利尿ホルモン不適合分泌。５）． 胃腸障害：（５％以上）悪心、（５％未満）下痢、嘔吐、（頻度不明）腹部膨満、腹痛、便秘、消化不良。
６）． 一般・全身障害及び投与部位の状態：（５％以上）注射部位反応、注射部位蕁麻疹、注入部位静脈炎、（５％未満）末梢性浮腫、（頻度不明）無力症、胸痛、疲労、倦怠感。
７）． 肝胆道系障害：（５％未満）胆嚢炎、（頻度不明）肝腫大。８）． 免疫系障害：（頻度不明）過敏症。
９）． 臨床検査：（５％未満）血圧低下、血小板数減少、血中クレアチニン増加、好中球数減少、心電図異常、体重減少。
１０）． 代謝及び栄養障害：（５％未満）高カリウム血症、食欲減退、低ナトリウム血症、（頻度不明）低アルブミン血症、低血糖、低カリウム血症、低マグネシウム血症。１１）． 筋骨格系及び結合組織障害：（５％未満）筋力低下、（頻度不明）背部痛。１２）． 神経系障害：（５％未満）異常感覚、感覚障害、感覚鈍麻、傾眠、味覚不全、痙攣発作、（頻度不明）脳症、頭痛、末梢性ニューロパチー、錯感覚、失神、痙攣。１３）． 精神障害：（頻度不明）譫妄、うつ病、不眠症。１４）． 腎及び尿路障害：（５％未満）血尿、腎機能障害。１５）． 呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（５％未満）呼吸困難、口腔咽頭不快感、発声障害、（頻度不明）急性呼吸不全、気管支痙攣、頻呼吸。
１６）． 皮膚及び皮下組織障害：（５％未満）そう痒性皮疹、光線過敏性反応、湿疹、皮膚乾燥、薬疹、冷汗、（頻度不明）脱毛症、皮膚炎、点状出血、皮膚そう痒症、発疹。１７）． 血管障害：（５％以上）ほてり、（５％未満）高血圧、（頻度不明）低血圧、血栓性静脈炎。
重要な基本的な注意
８．１． 肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔９．３．１、９．３．２、１１．１．２、１６．６．２参照〕。
８．２． 急性腎障害、腎不全があらわれることがあるので、定期的に腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．３、１６．６．１参照〕。８．３． 本剤の投与に際しては、アレルギー歴、薬物過敏症等について十分な問診を行うこと。
８．４． ラット及びマウスにおいて発がん性が認められているので、本剤を長期投与する場合は治療上の有益性と危険性を考慮して投与の継続を慎重に判断すること〔１５．２．１参照〕。
特定の背景を有する患者に関する注意
合併症・既往歴等のある患者
９．１．１． 他のアゾール系抗真菌剤に対し薬物過敏症の既往歴のある患者：類似の化学構造を有しており、交差過敏反応を起こすおそれがある。９．１．２． 先天性ＱＴ短縮症候群の患者：治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与し、本剤投与前及び投与中は定期的に心電図検査を実施するなど、患者の状態を慎重に観察すること（ＱＴ間隔が短縮するおそれがある）〔１７．３．１参照〕。
肝機能障害患者
９．３．１． 重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ｃ）：治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与すること、やむを得ず投与する場合には、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがあり、重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔８．１、１１．１．２、１６．６．２参照〕。
９．３．２． 軽度及び中等度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ分類Ａ及びＢ）：本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、副作用の発現に十分注意すること〔８．１、１１．１．２、１６．６．２参照〕。
生殖能を有する者
妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。
相互作用
イサブコナゾールは、ＣＹＰ３Ａで代謝される。また、ＣＹＰ３Ａを中程度に阻害、ＣＹＰ２Ｂ６を誘導、Ｐ糖蛋白（Ｐ−ｇｐ）、有機カチオントランスポーター（ＯＣＴ）２、多剤・毒性化合物排出蛋白（ＭＡＴＥ）１、ＵＤＰ−グルクロン酸転移酵素（ＵＤＰ−ｇｌｕｃｕｒｏｎｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ、ＵＧＴ）を阻害する〔１６．４、１６．７．１、１６．７．２参照〕。
１０．１． 併用禁忌：
１）． リトナビル＜ノービア＞、コビシスタット含有製剤＜ゲンボイヤ、シムツーザ、プレジコビックス＞、イトラコナゾール＜イトリゾール＞、ボリコナゾール＜ブイフェンド＞、クラリスロマイシン＜クラリス、クラリシッド＞〔２．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（これらの薬剤はＣＹＰ３Ａを強く阻害する）］。２）． リファンピシン＜リファジン＞、リファブチン＜ミコブティン＞、カルバマゼピン＜テグレトール＞、フェノバルビタール＜フェノバール＞、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ Ｗｏｒｔ）、フェニトイン＜アレビアチン、ヒダントール＞、ホスフェニトインナトリウム水和物＜ホストイン＞〔２．１、１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある（これらの薬剤等はＣＹＰ３Ａを強く誘導する）］。
３）． ロミタピドメシル酸塩＜ジャクスタピッド＞〔２．１参照〕［ロミタピドの血中濃度が上昇する可能性がある（本剤はロミタピドの代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ）を阻害する）］。
１０．２． 併用注意：
１）． ロピナビル・リトナビル〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるため、併用する場合は本剤の副作用発現に十分に注意すること（リトナビルはＣＹＰ３Ａを阻害する）。ロピナビル・リトナビルの血中濃度が低下するおそれがあるため、併用する場合はロピナビル・リトナビルの有効性の減弱について十分に注意すること（ロピナビル・リトナビルの血中濃度が低下する機序は不明）］。２）． ＣＹＰ３Ａを阻害する薬剤等（ニルマトレルビル・リトナビル等）［本剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるため、併用する場合は本剤の副作用発現に十分に注意すること（これらの薬剤等はＣＹＰ３Ａを阻害する）］。３）． ＣＹＰ３Ａにより代謝される薬剤（免疫抑制剤（タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン）、ミダゾラム、フェンタニル、ベネトクラクス、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、シンバスタチン、アムロジピン等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるため、併用する場合はこれらの薬剤の副作用発現に十分に注意すること（本剤はこれらの薬剤の代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ）を阻害する）］。
４）． エファビレンツ［相互に血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがあるため、併用する場合は必要に応じてエファビレンツの用量を調節すること（本剤はエファビレンツの代謝酵素（ＣＹＰ２Ｂ６）を誘導し、エファビレンツは本剤の代謝酵素（ＣＹＰ３Ａ）を誘導する）］。
５）． シクロホスファミド［シクロホスファミドの活性代謝物の血中濃度が変動し毒性が増強するあるいは作用が減弱するおそれがある（本剤は、シクロホスファミドの代謝酵素であるＣＹＰ２Ｂ６を誘導し、ＣＹＰ３Ａを阻害する）］。６）． ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍剤（ビンクリスチン、ビンブラスチン等）、コルヒチン、エベロリムス［これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、併用する場合はこれらの薬剤の副作用発現に十分に注意すること（これらの薬剤はＣＹＰ３Ａ及びＰ−ｇｐの基質であり、本剤はＣＹＰ３Ａ及びＰ−ｇｐを阻害する）］。７）． Ｐ−ｇｐの基質となる薬剤（フェキソフェナジン、トルバプタン、抗悪性腫瘍剤（ニロチニブ、ラパチニブ）、ジゴキシン、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるため、併用する場合はこれらの薬剤の副作用発現に十分に注意すること（これらの薬剤はＰ−ｇｐの基質であり、本剤はＰ−ｇｐを阻害する）］。８）． ミコフェノール酸モフェチル〔１６．７．２参照〕［活性代謝物であるミコフェノール酸の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるため、併用する場合はミコフェノール酸の副作用発現に十分に注意すること（本剤はミコフェノール酸の代謝酵素（ＵＧＴ）を阻害する）］。
９）． メトホルミン〔１６．７．２参照〕［メトホルミンの血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがあるため、併用する場合は必要に応じてメトホルミンの用量を調節すること（メトホルミンはＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１の基質であり、本剤はＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１を阻害する）］。
妊婦・授妊婦
妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラット及びウサギにおいて、それぞれ臨床曝露量（ＡＵＣ）未満の曝露量で、胎仔骨格異常（胎仔催奇形性）が認められた）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットで乳汁中への移行が報告されている）。
小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
過剰投与
１３．１． 処置
過量投与時、本剤は血液透析によって除去されない〔１６．６．１参照〕。
適用上の注意
１４．１． 薬剤調製時の注意
１４．１．１． 溶解方法
（１）． 本剤は、保存剤を含有しないため無菌的に調製すること。（２）． １バイアルに５ｍＬの日局注射用水を加え、緩やかに攪拌してバイアル内の粉末を完全に溶解すること。
（３）． 溶液は無色から帯黄色で、微粒子を認めないことを目視で確認する（異常を認めた場合には使用しないこと）。
（４）． 溶解後は室温で１時間以内に点滴静注溶液を調製すること。（５）． 本剤は１回使い切りである（残液は適切に廃棄すること）。１４．１．２． 希釈方法
（１）． 溶解した溶液５ｍＬをバイアルから抜き取り、２５０ｍＬの日局生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液が入った点滴バッグに添加すること。希釈の際、半透明〜白色のイサブコナゾールの微粒子が見えることがあるが、これは投与時にインラインフィルターによって除かれる。
（２）． 微粒子の形成を低減するために、静かに転倒混和すること。（３）． 希釈後は、室温で６時間以内に投与まで完了すること（やむを得ず保存する場合は、希釈後直ちに冷蔵保存し（２〜８℃）、２４時間以内に投与まで完了すること）。希釈した液は凍結しないこと。
１４．１．３． 配合変化：配合変化の可能性があるため本剤の希釈には、日局生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液を使用すること（他の製剤＜日局注射用水・日局生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液を除く＞とは混合しないこと）。
１４．２． 薬剤投与時の注意
１４．２．１． 投与前後に、ラインを日局生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液でフラッシュする。本剤は、他の製剤＜日局注射用水・日局生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液を除く＞と同一のラインから同時に投与しないこと。
１４．２．２． 孔径０．２〜１．２μｍのメンブランフィルターを用いたインラインフィルターを通して投与すること。
１４．２．３． 注入に伴う反応のリスクを低減するため、全量を最低１時間かけて静脈内投与する。急速静注は行わないこと。
その他の注意
１５．２． 非臨床試験に基づく情報
１５．２．１． マウスのがん原性試験（２年間投与）において、肝芽細胞腫増加及び肝臓血管腫増加が臨床曝露量（ＡＵＣ）のそれぞれ０．６倍及び１．０倍以上の曝露量で認められた。ラットのがん原性試験（２年間投与）において、皮膚線維腫増加及び子宮内膜腺癌増加が臨床曝露量のそれぞれ２．６倍及び３．８倍の曝露量で認められた。なお、臨床試験においてヒトにおける本剤の投与と腫瘍発生との間に明確な関係は報告されていない〔８．４参照〕。
１５．２．２． 本剤のコレステロール合成に関与するＣＹＰ５１阻害作用に関連して、ラット反復経口投与試験において卵巣間質細胞空胞化が臨床曝露量（ＡＵＣ）の２．２倍以上の曝露量、ラット及びカニクイザル反復経口投与試験において副腎皮質細胞肥大・副腎皮質細胞空胞化が臨床曝露量の１．１倍の曝露量で認められた。
保管上の注意
２〜８℃保存。
組成・性状
３．１ 組成
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販売名 クレセンバ点滴静注用２００ｍｇ
有効成分 １バイアル中
イサブコナゾニウム硫酸塩３９５．０ｍｇ
（イサブコナゾールとして２１２ｍｇ注１））
添加剤 １バイアル中
Ｄ‐マンニトール １０１．８ｍｇ、ｐＨ調整剤
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注１）注射用水５ｍＬで溶解後、生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液２５０ｍＬで希釈して投与する場合、その薬液はイサブコナゾールとして２００ｍｇを含む。
３．２ 製剤の性状
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販売名 クレセンバ点滴静注用２００ｍｇ
剤形 注射剤
ｐＨ １．３〜１．９注２）
浸透圧 約２８９ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ注３）
性状 白色から黄色の固体又は粉末
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注２）注射用水５ｍＬで溶解したとき。
注３）注射用水５ｍＬで溶解後、生理食塩液２５０ｍＬで希釈したとき。
薬効薬理
１８．１ 作用機序
イサブコナゾニウム硫酸塩の活性代謝物であるイサブコナゾールは、チトクロームＰ４５０依存性ラノステロール‐１４α‐脱メチル化酵素の阻害を介し、真菌細胞膜の構成成分であるエルゴステロールの生合成を阻害することで抗真菌作用を示す。
１８．２ 抗真菌作用
イサブコナゾールは、深在性真菌症の原因となる真菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属、ムーコル目、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属、Ｃａｎｄｉｄａ属等）に対し、抗真菌作用を示した（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）。また、播種性及び侵襲性肺アスペルギルス症、並びにムーコル症の動物モデルにおいて、イサブコナゾニウム硫酸塩は臓器内生菌数を減少させ、生存率を改善した（ｉｎ ｖｉｖｏ）。
１８．３ 薬剤耐性
標的分子であるＣＹＰ５１にアミノ酸変異を有する一部のＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ株で、野生株と比較して、イサブコナゾールに対する感受性の低下が認められた（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）。
薬物動態
１６．１ 血中濃度
１６．１．１ 単回投与
日本人健康成人男性に本剤（イサブコナゾールとして１００注）、２００、４００ｍｇ注））を単回点滴静脈内投与した際、血漿中イサブコナゾール濃度は静脈内投与終了時にピークに達した後、緩やかに減少した。
イサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は、表１及び添付文書の図１のとおりであった。
表１ 日本人健康成人男性に本剤（イサブコナゾールとして１００注）、２００、４００ｍｇ注））を単回点滴静脈内投与した際のイサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータ
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用量（ｍｇ） １００ ２００ ４００
投与経路 静脈内 静脈内 静脈内
例数 ８ ６ ８
Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ） ２４６６（５．６） ５３８２（１４．３） ６６９０（８．９）
ＡＵＣｉｎｆ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ） ４３９５６（１６．９） １３５００４（２９．６） ２３６２３５（２３．８）
Ｔｍａｘａ）（ｈｒ） １．００（１．００−１．００） ０．８７５（０．７５−１．００） ２．００（１．５０−２．５０）
ＣＬ（ｍＬ／ｈｒ） ２３２９（１６．０） １５９７（２９．７） １８０８（３２．０）
Ｔ１／２（ｈｒ） ６７．３９１（３５．４） ７６．０２０（２０．９） ６５．９８３（３０．１）
Ｖｄ（ｍＬ） ２２２４１５（３３．５） １６８５５４（２３．９） １６１２４２（１４．１）
平均値（変動係数％）
ａ）中央値（範囲）
注）成人における本剤の承認された用量は「通常、イサブコナゾールとして１回２００ｍｇを約８時間おきに６回、１時間以上かけて点滴静注する。６回目投与の１２〜２４時間経過後、イサブコナゾールとして１回２００ｍｇを１日１回、１時間以上かけて点滴静注する。」である。
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図１ 日本人健康成人男性に本剤（イサブコナゾールとして１００注）、２００、４００ｍｇ注））を単回点滴静脈内投与した際の血漿中イサブコナゾール濃度推移（投与後２４時間）
注）成人における本剤の承認された用量は「通常、イサブコナゾールとして１回２００ｍｇを約８時間おきに６回、１時間以上かけて点滴静注する。６回目投与の１２〜２４時間経過後、イサブコナゾールとして１回２００ｍｇを１日１回、１時間以上かけて点滴静注する。」である。
＜＜図省略＞＞
１６．１．２ 反復投与
日本人健康成人男性に本剤（イサブコナゾールとして２００ｍｇ）を１６日間反復点滴静脈内投与（初日及び２日目は１日３回、３日目以降は１日１回投与）した際、平均血漿中イサブコナゾールのトラフ濃度は１日目から２日目までは徐々に上昇し、３日目から１６日目までは一定のトラフ濃度を維持した。
イサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は、表２及び添付文書の図２のとおりであった。
表２ 日本人健康成人男性に１回２００ｍｇを１６日間反復投与（初日及び２日目は１日３回、３日目以降は１日１回投与）した際の定常状態におけるイサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータ
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用量（ｍｇ） ２００
投与経路 静脈内
例数 ８
Ｃｔｒｏｕｇｈ（ｎｇ／ｍＬ） ５８１７（３５．０）
Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ） １０９７０（２０．６）
ＡＵＣｔａｕ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ） １６００１４（３０．５）
Ｔｍａｘａ）（ｈｒ） １．０２（０．７５−２．００）
平均値（変動係数％）
ａ）中央値（範囲）
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図２ 日本人健康成人男性に１回２００ｍｇを１６日間反復点滴静脈内投与（初日及び２日目は１日３回、３日目以降は１日１回投与）した際の定常状態における血漿中イサブコナゾール濃度推移
１日目から１５日目の血漿中イサブコナゾール濃度は、本剤（イサブコナゾールとして２００ｍｇ）投与開始前のみ示す
＜＜図省略＞＞
１６．３ 分布
イサブコナゾールは広く分布し、日本人健康被験者の平均分布容積（Ｖｓｓ）は１８０Ｌであった。
イサブコナゾールは血漿タンパクとの結合率が高かった（＞９９％）（外国人データ）。
１６．４ 代謝
イサブコナゾニウム硫酸塩は、血液中でエステラーゼ（主としてブチリルコリンエステラーゼ）により、活性体であるイサブコナゾールに速やかに加水分解され、イサブコナゾールは、主にＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ３Ａ５により代謝される（ｉｎ ｖｉｔｒｏデータ）。
健康成人に（シアノ‐１４Ｃ）‐イサブコナゾニウム硫酸塩を単回経口投与した際、イサブコナゾールと共にいくつかの微量代謝物が認められた。健康成人に（ピリジニルメチル‐１４Ｃ）‐イサブコナゾニウム硫酸塩を単回点滴静脈内投与した際、不活性分解生成物の代謝物と共にいくつかの微量代謝物が認められた。イサブコナゾール及び不活性分解生成物の代謝物を除き、投与薬物に関連する物質のＡＵＣの１０％を超える代謝物は認められなかった（外国人データ）。［１０．参照］
１６．５ 排泄
健康成人に（シアノ‐１４Ｃ）‐イサブコナゾニウム硫酸塩を経口投与した際、投与放射能の４６．１％が糞中に、４５．５％が尿中に排泄された。尿中に排泄されたイサブコナゾールは、投与放射能の１％未満であった。
不活性分解生成物は主に代謝により消失し、その後、代謝物が腎排泄を受ける。尿中に排泄された不活性分解生成物は投与放射能の１％未満であった。（ピリジニルメチル‐１４Ｃ）‐イサブコナゾニウム硫酸塩を点滴静脈内投与した際、投与放射能の９５％が尿中に排泄された（外国人データ）。
１６．６ 特定の背景を有する患者
１６．６．１ 腎機能障害患者
軽度（５０≦クレアチニン・クリアランス≦８０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）、中等度（３０≦クレアチニン・クリアランス＜５０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）及び重度（クレアチニン・クリアランス＜３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）の腎機能障害被験者、並びに腎機能正常被験者に本剤（イサブコナゾールとして２００ｍｇ）を単回点滴静脈内投与した際、イサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータは表３のとおりであった。非結合型イサブコナゾールのＡＵＣｉｎｆの最小二乗幾何平均値は、腎機能正常被験者と比較して、軽度、中等度及び重度腎機能障害患者でそれぞれ１．２１倍、１．５５倍及び１．９６倍であった。
末期腎不全（ＥＳＲＤ）被験者及び腎機能正常被験者に本剤（イサブコナゾールとして２００ｍｇ）を単回点滴静脈内投与した際、イサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータは表３のとおりであった。非結合型イサブコナゾールのＡＵＣ７２の最小二乗幾何平均値は、腎機能正常被験者と比較して、末期腎不全（ＥＳＲＤ）被験者で１．２３倍であった。イサブコナゾールは血液透析で除去されない（外国人データ）。［８．２、１１．１．３、１３．１参照］
表３ 腎機能障害の程度が異なる被験者におけるイサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータ
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イサブコナゾール
腎機能障害の程度が異なる被験者を対象とした試験 ＥＳＲＤ被験者を対象とした試験
正常（８例） 軽度（８例） 中等度（８例） 重度（５例） 正常（８例） ＥＳＲＤｂ）（８例）
ＡＵＣａ）（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ） ９８７７６（５１．１） ９６２４０（４８．７） ９７１６１（２７．１） ９８７７６（５４．６） ３６９１２（２５．８） ２５０５３（４０．１）
Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ） ４４４３（１６．３） ３９４５（２８．４） ４０５９（３３．９） ３４２７（２５．４） ４５８３（２４．０） ３７４１（３４．３）
平均値（変動係数％）
ａ）ＡＵＣｉｎｆ：腎機能障害の程度が異なる被験者を対象とした試験におけるＡＵＣ
ＡＵＣ７２：ＥＳＲＤ被験者を対象とした試験におけるＡＵＣ
ｂ）血液透析終了約１時間後に投与
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１６．６．２ 肝機能障害患者
軽度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ａ）及び中等度（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｂ）肝機能障害被験者、並びに肝機能正常被験者に本剤（イサブコナゾールとして１００ｍｇ注））を単回点滴静脈内投与あるいは単回経口投与した際、イサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータは表４のとおりであった。非結合型イサブコナゾールのＡＵＣｉｎｆの最小二乗幾何平均値は、肝機能正常被験者と比較して、軽度及び中等度肝機能障害患者でそれぞれ１．４０〜２．３８倍、２．１８〜３．０１倍であった。重度の肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐Ｐｕｇｈ分類Ｃ）を対象とした試験は実施していない（外国人データ）。［８．１、９．３．１、９．３．２、１１．１．２参照］
表４ 肝機能障害の程度が異なる被験者におけるイサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータ
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肝機能障害の程度 アルコール性肝機能障害被験者を対象とした試験 ウイルス性肝機能障害被験者を対象とした試験
静脈内 経口 静脈内 経口
ＡＵＣｉｎｆ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ） 正常（８例） ３８９９３（３０．８） ４３３８６（２３．５） ３９１５５（３５．３） ４３８９１（２８．５）
軽度（８例） ７２８１０（７７．６） １０３２２５（５３．７） ５８８９６（３６．３） ６３５４５（３６．２）
中等度（８例） ９６２３３ａ）（５２．６） ６４２６１（４６．２） ８１１６８（３６．７） ９１９５３（７４．６）
Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ） 正常（８例） １０９３．６０（１７．６） ８４２．８３（２０．３） １１２１．０８（３１．１） ７０２．８４（１５．４）
軽度（８例） ９７７．３８（３７．９） ７９２．２６（２２．６） １０１１．５６（２７．６） １００１．５３（３５．０）
中等度（８例） ８３７．７６（１６．３） ４７２．４３（２５．９） ８０３．６３（２２．４） ５７２．７３（２９．１）
平均値（変動係数％）
ａ）被験者数：７例
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１６．６．３ 高齢者
高齢者（６５歳以上）に本剤（イサブコナゾールとして２００ｍｇ）を単回経口投与した際のイサブコナゾールのＡＵＣは、若年者（１８〜４５歳）と同程度であった（外国人データ）。
表５ 高齢者及び若年者におけるイサブコナゾールの血漿中薬物動態パラメータ
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若年者（２４例） 高齢者（２４例）
ＡＵＣｉｎｆ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ） ９６２５６（２８．８） １２７３６４（４３．８）
Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ） ２３１８（２２．６） ２３７５（２５．３）
Ｔｍａｘａ）（ｈｒ） ３．０００（２．０−４．０） ２．０００（１．５−４．０）
Ｔ１／２（ｈｒ） １１１．２（３５．３） １５８．６（３４．８）
平均値（変動係数％）
ａ）中央値（範囲）
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１６．７ 薬物相互作用
１６．７．１ Ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
イサブコナゾールはＣＹＰ３Ａ（ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ３Ａ５）の基質である。イサブコナゾールは、ＣＹＰ３Ａ、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＵＧＴ１Ａ１の阻害剤である。また、イサブコナゾールは、Ｐ‐ｇｐ、ＢＣＲＰ、ＯＣＴ２及びＭＡＴＥ１の阻害剤である。イサブコナゾールは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ２Ｃ９の誘導剤である。［１０．参照］
１６．７．２ 薬物相互作用試験
表６に薬物相互作用試験で認められた薬物動態への影響をまとめた（外国人データ）。［１０．、１０．１、１０．２参照］
表６ 併用による薬物動態への影響
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併用薬 例数ａ） 平均比（９０％信頼区間）［併用時／非併用時］
イサブコナゾールへの影響 併用薬への影響
ケトコナゾール２００ｍｇ ＢＩＤｂ） １２／１２ １２／１２ ＡＵＣ：５．２２（４．０９、６．６６） Ｃｍａｘ：１．０９（０．９３、１．２７） −
ロピナビル／リトナビル４００ｍｇ／１００ｍｇ ＢＩＤｂ） １６／１７ １６／１７ ＡＵＣ：１．９６（１．６４、２．３５） Ｃｍａｘ：１．７４（１．４６、２．０８） −
リファンピシン６００ｍｇ ＱＤｂ） ２４／２５ ２４／２５ ＡＵＣ：０．１０（０．０９、０．１１） Ｃｍａｘ：０．２５（０．２３、０．２７） −
エソメプラゾール４０ｍｇ ＱＤｂ） １２／１２ １２／１２ ＡＵＣ：１．０８（０．８９、１．３０） Ｃｍａｘ：１．０５（０．８９、１．２４） −
リトナビル１００ｍｇ ＢＩＤｂ） １６／１８ １６／１８ − ＡＵＣ：０．６９（０．４８、０．９８） Ｃｍａｘ：０．６７（０．４６、０．９８）
ロピナビル４００ｍｇ ＢＩＤｂ １６／１８ １６／１８ − ＡＵＣ：０．７３（０．５６、０．９６） Ｃｍａｘ：０．７７（０．６２、０．９５）
プレドニゾン２０ｍｇ ２０／２１ ２０／２１ − 〈プレドニゾロン〉ＡＵＣ：１．０８（１．０２、１．１４） Ｃｍａｘ：０．９６（０．９０、１．０２）
エチニルエストラジオール３５μｇ ２３／２３ ２３／２３ − ＡＵＣ：１．０８（１．０３、１．１３） Ｃｍａｘ：１．１４（１．０３、１．２６）
ノルエチンドロン１ｍｇ ２３／２３ ２３／２４ − ＡＵＣ：１．１６（１．０９、１．２３） Ｃｍａｘ：１．０６（０．９３、１．２０）
シクロスポリン３００ｍｇ １９／２４ １９／２４ − ＡＵＣ：１．２９（１．１５、１．４４） Ｃｍａｘ：１．０６（０．９５、１．１９）
アトルバスタチン２０ｍｇ ２４／２３ ２４／２４ − ＡＵＣ：１．３７（１．２９、１．４５） Ｃｍａｘ：１．０３（０．８８、１．２１）
シロリムス２ｍｇ ２０／１５ ２１／２２ − ＡＵＣ：１．８４（１．５９、２．１３） Ｃｍａｘ：１．６５（１．４１、１．９２）
ミダゾラム３ｍｇ ２２／２３ ２２／２３ − ＡＵＣ：２．０３（１．７３、２．３８） Ｃｍａｘ：１．７２（１．４４、２．０５）
タクロリムス５ｍｇ ２１／２４ ２１／２４ − ＡＵＣ：２．２５（１．９１、２．６６） Ｃｍａｘ：１．４２（１．２２、１．６４）
カフェイン２００ｍｇ ２２／２４ ２２／２４ − ＡＵＣ：１．０４（０．９７、１．１２） Ｃｍａｘ：０．９９（０．９３、１．０７）
ブプロピオン１００ｍｇ ２４／２４ ２４／２４ − ＡＵＣ：０．５８（０．５２、０．６４） Ｃｍａｘ：０．６９（０．６２、０．７７）
メサドン５ｍｇ ２２／２２ ２２／２３ − 〈Ｓ‐メサドン〉ＡＵＣ：０．６５（０．５９、０．７２） Ｃｍａｘ：１．０１（０．９５、１．０８）
２２／２２ ２２／２３ 〈Ｒ‐メサドン〉ＡＵＣ：０．９０（０．８４、０．９６） Ｃｍａｘ：１．０４（０．９７、１．１１）
レパグリニド０．５ｍｇ ２２／２４ ２２／２４ − ＡＵＣ：０．９２（０．８６、１．００） Ｃｍａｘ：０．８６（０．７９、０．９３）
ワルファリン２０ｍｇ ２０／２０ ２０／２０ − 〈Ｓ‐ワルファリン〉ＡＵＣ：１．１１（１．０６、１．１６） Ｃｍａｘ：０．８８（０．８３、０．９４）
２０／２０ ２０／２０ 〈Ｒ‐ワルファリン〉ＡＵＣ：１．２０（１．１６、１．２４） Ｃｍａｘ：０．９３（０．８７、０．９９）
オメプラゾール４０ｍｇ ２６／２７ ２６／２７ − ＡＵＣ：０．８９（０．５９、１．３３） Ｃｍａｘ：０．７７（０．５６、１．０４）
デキストロメトルファン３０ｍｇ ２１／２２ ２３／２４ − ＡＵＣ：１．１８（１．０２、１．３５） Ｃｍａｘ：１．１７（１．０２、１．３５）
ミコフェノール酸モフェチル１ｇ ２１／２４ ２２／２４ − 〈ＭＰＡｃ〉〉ＡＵＣ：１．３５（１．２７、１．４５） Ｃｍａｘ：０．８９（０．７６、１．０３）
２１／２４ ２２／２４ 〈ＭＰＡＧｄ〉〉ＡＵＣ：０．７６（０．７２、０．８０） Ｃｍａｘ：０．６８（０．６１、０．７７）
メトトレキサート７．５ｍｇ ２３／２４ ２３／２４ − ＡＵＣ：０．９７（０．９０、１．０５） Ｃｍａｘ：０．８９（０．８３、０．９７）
メトホルミン８５０ｍｇ ２０／２３ ２０／２３ − ＡＵＣ：１．５２（１．３８、１．６８） Ｃｍａｘ：１．２３（１．０９、１．４０）
ジゴキシン０．５ｍｇ ２１／２３ ２１／２４ − ＡＵＣ：１．２５（１．１７、１．３４） Ｃｍａｘ：１．３３（１．１９、１．４９）
ａ）例数（併用時／非併用時）
ｂ）ＱＤ：１日１回投与、ＢＩＤ：１日２回投与
ｃ）ＭＰＡ：ミコフェノール酸
ｄ）ＭＰＡＧ：ミコフェノール酸のグルクロン酸抱合体
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注）成人における本剤の承認された用量は「通常、イサブコナゾールとして１回２００ｍｇを約８時間おきに６回、１時間以上かけて点滴静注する。６回目投与の１２〜２４時間経過後、イサブコナゾールとして１回２００ｍｇを１日１回、１時間以上かけて点滴静注する。」である。