通常、成人にはリルピビリンとして１回２５ｍｇを１日１回食事中又は食直後に経口投与する。投与に際しては、必ず他の抗ＨＩＶ薬と併用すること。

２．１．　本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

２．２．　リファンピシン投与中、カルバマゼピン投与中、フェノバルビタール投与中、フェニトイン投与中、フェニトイン・フェノバルビタール投与中、ホスフェニトイン投与中、デキサメタゾン＜全身投与＞＜単回投与を除く＞投与中、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品摂取中（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）、プロトンポンプ阻害剤投与中（オメプラゾール、ランソプラゾール、アスピリン・ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、ボノプラザンフマル酸塩、アスピリン・ボノプラザンフマル酸塩）の患者〔１０．１参照〕。

７．１．　〈併用薬共通〉本剤とリファブチンを併用する場合は、本剤を５０ｍｇ１日１回に増量すること（なお、リファブチンの併用を中止した場合は、本剤を２５ｍｇ１日１回に減量すること）〔１０．２、１６．７参照〕。

７．２．　〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）を２剤併用したときの有用性が示されていないので、他のＮＮＲＴＩとの併用は避けることが望ましい。

７．３．　〈カボテグラビル経口剤併用時〉カボテグラビル経口剤併用時、リルピビリン注射剤及びカボテグラビル注射剤の併用療法の経口導入として用いる場合には、本剤をカボテグラビル経口剤との併用により１ヵ月間（少なくとも２８日間）を目安に経口投与し、リルピビリン及びカボテグラビルに対する忍容性を確認すること。７．４．　〈カボテグラビル経口剤併用時〉カボテグラビル経口剤併用時、リルピビリン注射剤を投与予定日の７日後までに投与できない場合は、本剤による代替投与が可能であるが、次の点に留意すること［１）本剤による代替投与可能な期間は２ヵ月間までであること（本剤による代替期間が２ヵ月間を超える場合は、他の抗ＨＩＶ薬へ切り替えることを考慮すること）、２）リルピビリン注射剤を再開する際にはリルピビリン注射剤の電子添文を参照すること］。

腎機能障害患者を対象とした試験は実施していないが、おそらく腎機能正常者と同じ

ＨＩＶ－１感染症

ＨＩＶ−１感染症。

５．１．　〈併用薬共通〉本剤による治療にあたっては、患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査（遺伝子型解析あるいは表現型解析）を参考にすること。５．２．　〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉抗ＨＩＶ薬の治療経験がなく、ＨＩＶ−１　ＲＮＡ量１０００００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ以下の患者に使用すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。

５．３．　〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉海外臨床第３相試験の併合解析において本剤によるウイルス学的失敗例では、エファビレンツによるウイルス学的失敗例よりも、ラミブジン／エムトリシタビンへの耐性変異の発現割合が高かった（また、ベースラインＣＤ４陽性リンパ球数少ない被験者［＜２００ｃｅｌｌｓ／μＬ］では、ベースラインＣＤ４陽性リンパ球数が多い被験者（≧２００ｃｅｌｌｓ／μＬ）と比べてウイルス学的失敗例の割合が高かった）。本剤による治療開始時には、これらの情報について考慮すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。

５．４．　〈カボテグラビル経口剤併用時〉本剤は、ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前６ヵ月間以上においてウイルス学的抑制が得られており、リルピビリン及びカボテグラビルに対する耐性関連変異を持たず、本剤への切り替えが適切であると判断される抗ＨＩＶ薬既治療患者に使用すること〔１７．１．３−１７．１．５参照〕（ウイルス学的抑制：ヒト免疫不全ウイルス［ＨＩＶ］−１　ＲＮＡ量が５０ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬ未満）。

５．５．　〈カボテグラビル経口剤併用時〉本剤は次の場合に使用すること［１）長期作用型の薬剤であるリルピビリン注射剤の投与に先立って、経口導入としてリルピビリンへの忍容性を確認する、２）リルピビリン注射剤を予定するスケジュール通りに投与できない場合の代替薬として使用する］。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．２．　その他の副作用

１）．　〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉@．　〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉免疫系障害：（５％未満）免疫再構築症候群。

A．　〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉代謝及び栄養障害：（５％未満）食欲減退、（頻度不明）体脂肪再分布／体脂肪蓄積。

B．　〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉精神障害：（５％以上）不眠症、異常な夢、うつ病、（５％未満）睡眠障害、抑うつ気分。C．　〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉神経系障害：（５％以上）頭痛、浮動性めまい、（５％未満）傾眠。

D．　〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉胃腸障害：（５％以上）悪心、腹痛、嘔吐、（５％未満）腹部不快感、口内乾燥。

E．　〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉皮膚及び皮下組織障害：（５％以上）発疹。

F．　〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉一般・全身障害及び投与部位の状態：（５％以上）疲労。

G．　〈カボテグラビル経口剤以外の抗ＨＩＶ薬併用時〉臨床検査：（５％以上）低リン酸血症、低ナトリウム血症、高ナトリウム血症、白血球数減少、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、高ビリルビン血症、総コレステロール増加、低血糖、高血糖、ＬＤＬコレステロール増加、膵型アミラーゼ増加、リパーゼ増加、（５％未満）ＡＬＰ増加、ヘモグロビン減少、トリグリセリド増加。

２）．　〈カボテグラビル経口剤併用時〉

@．　〈カボテグラビル経口剤併用時〉精神・神経系：（１〜１０％未満）頭痛、不安、異常な夢、不眠症、浮動性めまい、（１％未満）うつ病、傾眠。A．　〈カボテグラビル経口剤併用時〉消化器：（１〜１０％未満）悪心、下痢、（１％未満）嘔吐、腹痛、鼓腸。

B．　〈カボテグラビル経口剤併用時〉皮膚：（１〜１０％未満）発疹。C．　〈カボテグラビル経口剤併用時〉筋骨格：（１〜１０％未満）筋肉痛。D．　〈カボテグラビル経口剤併用時〉全身症状：（１〜１０％未満）発熱、疲労、無力症、倦怠感。

E．　〈カボテグラビル経口剤併用時〉肝臓：（頻度不明）肝機能障害。F．　〈カボテグラビル経口剤併用時〉臨床検査：（１％未満）体重増加、トランスアミナーゼ上昇、リパーゼ増加、（頻度不明）総ビリルビン上昇。カボテグラビル製剤併用時の経口剤及び注射剤における発現頻度。

８．１．　本剤の使用に際しては、国内外のガイドライン等の最新の情報を参考に、患者又は患者に代わる適切な者に、次の事項についてよく説明し同意を得た後、使用すること。

８．１．１．　本剤はＨＩＶ感染症の根治療法薬ではないことから、日和見感染を含むＨＩＶ感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので、本剤投与開始後の身体状況の変化については、すべて担当医に報告すること。

８．１．２．　本剤の長期投与による影響については、現在のところ不明であること。８．１．３．　本剤を処方どおりに毎日服用すること。また、担当医の指示なしに用量を変更したり、服用を中止したりしないこと。

８．１．４．　本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため、服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること。また、本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合、事前に担当医に相談すること。

８．２．　本剤を含む抗ＨＩＶ薬の多剤併用療法を行った患者で、免疫再構築症候群が報告されている（投与開始後、免疫機能が回復し、症候性のみならず無症候性日和見感染に対する炎症反応（マイコバクテリウムアビウムコンプレックス、サイトメガロウイルス、ニューモシスチス等によるもの）等が発現することがあり、また、免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患（甲状腺機能亢進症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎等）が発現するとの報告があるので、これらの症状を評価し、必要時には適切な治療を考慮すること）。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　不整脈を起こしやすい患者：低カリウム血症、著しい徐脈、急性心筋虚血、うっ血性心不全、先天性ＱＴ延長症候群等の患者では、ＱＴ延長により不整脈が発現するおそれがある（本剤７５ｍｇ及び３００ｍｇ投与時にＱＴ延長が認められている）〔１０．２、１７．３．１参照〕。

９．１．２．　Ｂ型及び／又はＣ型肝炎ウイルス重複感染患者：定期的な肝機能検査を行うなど、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと（海外第３相試験において、これらの患者では、肝臓関連有害事象（臨床検査値異常を含む）の発現頻度が非重複感染患者より高かった［重複感染患者３３．３％（１８／５４例）、非重複感染患者４．９％（３１／６３２例）］）。

本剤は主にＣＹＰ３Ａにより代謝される。

１０．１．　併用禁忌：

１）．　リファンピシン＜リファジン＞〔２．２、１６．７参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。

２）．　カルバマゼピン＜テグレトール＞、フェノバルビタール＜フェノバール等＞、フェニトイン＜アレビアチン、ヒダントール＞、フェニトイン・フェノバルビタール＜ヒダントールＤ／Ｅ／Ｆ、複合アレビアチン＞、ホスフェニトイン＜ホストイン＞〔２．２参照〕、デキサメタゾン＜全身投与＞＜単回投与を除く＞＜デカドロン等＞〔２．２参照〕、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓ　Ｗｏｒｔ）〔２．２参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。３）．　プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾール＜オメプラール、オメプラゾン＞、ランソプラゾール＜タケプロン＞、アスピリン・ランソプラゾール＜タケルダ＞、ラベプラゾール＜パリエット＞、エソメプラゾール＜ネキシウム＞、ボノプラザンフマル酸塩＜タケキャブ＞、アスピリン・ボノプラザンフマル酸塩＜キャブピリン＞）〔２．２、１６．７参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（胃内のｐＨ上昇により、本剤の吸収が低下する）］。

１０．２．　併用注意：

１）．　リファブチン〔７．１、１６．７参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある（リファブチンのＣＹＰ３Ａ誘導作用により、本剤の代謝が促進される）］。

２）．　Ｈ２遮断剤（ファモチジン、シメチジン、ニザチジン、ラニチジン）〔１６．７参照〕［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤は、本剤投与の１２時間以上前又は４時間以上後に投与すること（胃内のｐＨ上昇により、本剤の吸収が低下する）］。

３）．　制酸剤＜ＰＰＩ・Ｈ２ブロッカー以外＞（乾燥水酸化アルミニウムゲル、沈降炭酸カルシウム等）［本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤は、本剤投与の２時間以上前又は４時間以上後に投与すること（胃内のｐＨ上昇により、本剤の吸収が低下する）］。

４）．　クラリスロマイシン、エリスロマイシン［本剤の血中濃度が上昇する可能性があるため、代替としてアジスロマイシン等を考慮すること（これらの薬剤のＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。

５）．　メサドン〔１６．７参照〕［メサドンの血中濃度が低下することがある（機序不明）］。

６）．　ＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤（アミオダロン、ソタロール等）〔９．１．１、１７．３．１参照〕［ＱＴ延長、心室性頻拍＜Ｔｏｒｓａｄｅ　ｄｅ　Ｐｏｉｎｔｅｓを含む＞が発現するおそれがある（本剤７５ｍｇ及び３００ｍｇ投与時にＱＴ延長が認められている）］。

７）．　ヌクレオシド／ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ／ＮｔＲＴＩ）：@．　ジダノシン［本剤（食直後投与）とジダノシン４００ｍｇ１日１回（空腹時投与）を併用したとき、本剤及びジダノシンの薬物動態に影響はみられなかった（本剤とジダノシンを併用するときは用量を調節する必要はないが、ジダノシンは空腹時に服用することが望ましいため、本剤服用（食事中又は食直後）の１時間前又は２時間後にジダノシンを投与するなど本剤と同時に投与しないこと）］。

A．　テノホビル［テノホビル（フマル酸テノホビルジソプロキシル３００ｍｇ１日１回）を併用したとき、テノホビルのＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ１９％及び２３％増加したが、本剤とテノホビルを併用するとき、用量を調節する必要はない（機序不明）］。８）．　プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）：

@．　ダルナビル／リトナビル［ダルナビル／リトナビル８００／１００ｍｇを１日１回併用したとき、本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ７９％及び１３０％増加したが、ダルナビル／リトナビルと併用する場合には、用量を調節する必要はない（ダルナビル／リトナビルのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。A．　ロピナビル・リトナビル配合剤［ロピナビル・リトナビル４００・１００ｍｇを１日２回併用したとき、本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ２９％及び５２％増加したが、ロピナビル・リトナビルと併用する場合には、用量を調節する必要はない（ロピナビル・リトナビルのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。B．　他のＰＩ＜ダルナビル・リトナビル・ロピナビル以外＞（アタザナビル／リトナビル、ホスアンプレナビル／リトナビル）［ＰＩとの併用により、本剤の血中濃度が上昇する可能性があり、また、本剤は、ＰＩの血中濃度に影響を与えないと推察される（ＰＩのＣＹＰ３Ａ阻害作用により、本剤の代謝が阻害される）］。９）．　インテグラーゼ阻害剤：ラルテグラビル［ラルテグラビル４００ｍｇを１日２回併用したとき、本剤の薬物動態に影響を与えなかったが、ラルテグラビルのＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ１０％及び９％増加したが、ラルテグラビルと併用する場合には、用量を調節する必要はない（機序不明）］。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（本剤は主として肝臓で代謝されるが、一般に肝機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがある）。

妊婦

９．５．１．　妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

９．５．２．　妊娠中期及び妊娠後期の妊婦に本剤を投与したとき、出産後と比較し、リルピビリンの血中濃度低下が認められている〔１６．６．４参照〕。（授乳婦）

授乳を避けさせること（リルピビリンは、動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されているが、ヒトにおける乳汁への移行は不明である）。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１３．１．　処置

過量投与時、本剤は透析により除去されない。

取扱い上の注意

２０．１．　本剤は遮光保存する必要があるため、服用直前にボトルから取り出すよう指導すること。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 エジュラント錠２５ｍｇ

有効成分 （１錠中）

リルピビリン塩酸塩２７．５ｍｇ（リルピビリンとして２５ｍｇ）含有

添加剤 乳糖水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ポリソルベート２０、ケイ酸処理結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、マクロゴール４０００、ヒプロメロース、トリアセチン、酸化チタン

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３．２　製剤の性状

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色・剤形 白色〜オフホワイトのフィルムコーティング錠

外形 表面 裏面 側面

＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞ ＜＜図省略＞＞

大きさ 直径（ｍｍ） 厚さ（ｍｍ） 重量（ｇ）

６．４ ３．４ ０．１

識別コード ＴＭＣ　２５

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１８．１　作用機序

リルピビリンはジアリルピリミジン骨格を有し、ＨＩＶ‐１に作用するＮＮＲＴＩである。リルピビリンは、ＨＩＶ‐１逆転写酵素（ＲＴ）を非競合的に阻害し、ヒトＤＮＡポリメラーゼα、β及びγを阻害しない。

１８．２　抗ウイルス作用

Ｔ細胞株に急性感染させた野生型（ＷＴ）ＨＩＶ‐１実験室株のＩＩＩＢに対するリルピビリンの５０％有効濃度（ＥＣ５０）の中央値は、０．７３ｎｍｏｌ／Ｌ（０．２７ｎｇ／ｍＬ）であった。

リルピビリンはＨＩＶ‐１臨床分離株のｇｒｏｕｐ　Ｍに対して０．０７〜１．０１ｎｍｏｌ／Ｌ（０．０３〜０．３７ｎｇ／ｍＬ）、ｇｒｏｕｐ　Ｏに対して２．８８〜８．４５ｎｍｏｌ／Ｌ（１．０６〜３．１０ｎｇ／ｍＬ）のＥＣ５０値を示した。

リルピビリンは、ＮＲＴＩ／ＮｔＲＴＩ（アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、サニルブジン及びテノホビル）、プロテアーゼ阻害剤（アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル及びｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ＮＮＲＴＩ（エファビレンツ、エトラビリン及びネビラピン）、融合阻害剤（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）及びＣＣＲ５阻害剤（マラビロク）との併用により相加作用を示した。ＮＲＴＩであるラミブジン及びジドブジン、インテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビルとは相加又は相乗作用を示した。

１８．３　薬剤耐性

異なる由来及びサブタイプのＷＴ又はＮＮＲＴＩ耐性ＨＩＶ‐１株を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ耐性獲得試験において、リルピビリン耐性株が出現した。この耐性株で最も高頻度で出現したアミノ酸変異はＬ１００Ｉ、Ｋ１０１Ｅ、Ｖ１０８Ｉ、Ｅ１３８Ｋ、Ｖ１７９Ｆ、Ｙ１８１Ｃ、Ｈ２２１Ｙ、Ｆ２２７Ｃ及びＭ２３０Ｉであった。

生物学的カットオフ値（ＢＣＯ）を超えるＦＣ値［表現型耐性の指標であるＥＣ５０値の比（各種分離株に対するＥＣ５０値／ＷＴ　ＨＩＶ‐１株に対するＥＣ５０値）］を示した株を、リルピビリン耐性とした。

第ＩＩＩ相試験の４８週時併合解析において、本剤投与群のウイルス学的失敗例７２例のうち６２例にベースライン時からの耐性変異が認められた。ＮＮＲＴＩ耐性を示すアミノ酸変異は主に、Ｖ９０Ｉ、Ｌ１００Ｉ、Ｋ１０１Ｅ、Ｅ１３８Ｋ、Ｅ１３８Ｑ、Ｖ１７９Ｉ、Ｙ１８１Ｃ、Ｖ１８９Ｉ、Ｈ２２１Ｙ及びＦ２２７Ｃが認められた。４８週時に認められた変異は９６週時にも認められた。ベースライン時にみられたＶ９０Ｉ及びＶ１８９Ｉは本試験で効果に影響を及ぼさなかった。リルピビリン投与期間にＥ１３８Ｋのアミノ酸変異が最も高い頻度で発現し、多くがＭ１８４Ｉのアミノ酸変異を伴っていた。

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏでの検討結果から、ベースライン時にＫ１０１Ｅ、Ｋ１０１Ｐ、Ｅ１３８Ａ、Ｅ１３８Ｇ、Ｅ１３８Ｋ、Ｅ１３８Ｒ、Ｅ１３８Ｑ、Ｖ１７９Ｌ、Ｙ１８１Ｃ、Ｙ１８１Ｉ、Ｙ１８１Ｖ、Ｙ１８８Ｌ、Ｈ２２１Ｙ、Ｆ２２７Ｃ、Ｍ２３０Ｉ及びＭ２３０Ｌのアミノ酸変異を有する株は、リルピビリンの抗ウイルス効果に影響を及ぼす可能性があると考えられた。

１８．４　交差耐性

リルピビリンは、ＲＴにＫ１０３Ｎ及びＹ１８１Ｃ等のＮＮＲＴＩ耐性関連アミノ酸変異を１個導入した６７株のうち６４株（９６％）に抗ウイルス作用を示した。リルピビリンへの感受性の低下をもたらした単一のアミノ酸変異はＫ１０１Ｐ、Ｙ１８１Ｉ及びＹ１８１Ｖであった。Ｋ１０３Ｎのアミノ酸変異は、単一でリルピビリンに対する感受性が低下しなかったが、Ｋ１０３Ｎ及びＬ１００Ｉの二重変異では、リルピビリンに対する感受性が７倍低下した。

エファビレンツ及びネビラピンのどちらか一方若しくは両方に耐性を示す４７８６株のＨＩＶ‐１組換え型臨床分離株のうち６２％の株は、リルピビリンに対して感受性を維持（ＦＣ値≦ＢＣＯ）していた。

第ＩＩＩ相試験の４８週時併合解析において、ＲＰＶ＋ＢＲ群のウイルス学的失敗６２例中３１例が表現型耐性検査にて本剤に対する感受性が低下していた。これらのうち２８例はエトラビリン、２７例はエファビレンツ、１４例はネビラピンへの耐性を示した。４８週時に認められた交差耐性は９６週時にも認められた。

第ＩＩＩ相試験の９６週時併合解析において、本剤に耐性を示したＲＰＶ＋ＢＲ群のウイルス学的失敗例の中では、ベースラインＨＩＶ　ＲＮＡ量が＞１００，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの被験者よりもベースラインＨＩＶ　ＲＮＡ量が≦１００，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの被験者の方が、表現型交差耐性を示した被験者数は少なかった。本剤に耐性を示すウイルス学的失敗例において、ベースラインのＨＩＶ　ＲＮＡ量が≦１００，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの被験者５例のうち、３例はエファビレンツ、４例はエトラビリン、１例はネビラピンへの耐性を示した。ベースラインのＨＩＶ　ＲＮＡ量が＞１００，０００ｃｏｐｉｅｓ／ｍＬの被験者３０例のうち、２７例はエファビレンツ、２８例はエトラビリン、１５例はネビラピンへの耐性を示した。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　日本人における成績

健康成人に本剤２５ｍｇを食後に単回経口投与したとき、血漿中リルピビリン濃度は投与後５時間（中央値）に最高血漿中濃度［１４４．３ｎｇ／ｍＬ（平均値）］に達し、約４３時間（平均値）の消失半減期で消失した。

平均ＡＵＣ∞は４５４２ｎｇ・ｈ／ｍＬであった（表１、添付文書の図１）。

表１　日本人健康成人に本剤２５ｍｇを食後単回経口投与したときの血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ

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薬物動態パラメータ　　　　　Ｎ＝８

Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　　　１４４．３（４９．６６）

ｔｍａｘ（ｈ）　　　　　　　５．００［２．００〜６．００］

ＡＵＣ∞（ｎｇ・ｈ／ｍＬ）　４５４２（２００１）

ｔ１／２（ｈ）　　　　　　　４３．０（１０．９）

平均値（標準偏差）、ｔｍａｘ：中央値［範囲］

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図１　日本人健康成人に本剤２５ｍｇを食後単回経口投与したときの血漿中リルピビリン濃度−時間推移（平均値＋標準偏差、ｎ＝８）

＜＜図省略＞＞

１６．１．２　外国人における成績

健康成人に本剤２５ｍｇを食後に単回経口投与したとき、血漿中リルピビリン濃度は投与後４〜５時間（中央値）に最高血漿中濃度［１０９ｎｇ／ｍＬ（平均値）］に達し、約４５時間（平均値）の消失半減期で消失した。平均ＡＵＣ∞は３４０３ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった（添付文書の図２）。

図２　外国人健康成人に本剤２５ｍｇを単回経口投与したときの血漿中リルピビリン濃度−時間推移（平均値＋標準偏差、ｎ＝３４〜３５）

＜＜図省略＞＞

抗ＨＩＶ薬による治療経験のないＨＩＶ‐１感染患者に、本剤２５ｍｇを１日１回反復経口投与した第ＩＩＩ相試験の成績を用いた母集団薬物動態解析より得た血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ（推定値）を表２に示す。ＨＩＶ‐１感染患者における血漿中リルピビリンの曝露量は健康成人より低値であった。

表２　外国人ＨＩＶ‐１感染患者における血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ推定値［第ＩＩＩ相試験（Ｃ２０９及びＣ２１５試験）の９６週時併合解析］

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薬物動態パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｎ＝６７９

ＡＵＣ２４（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　平均値（標準偏差）　２２３５（８５１）

　　　　　　　　　　　　　　　　中央値［範囲］　　　２０９６［１９８〜７３０７］

Ｃ０（ｎｇ／ｍＬ）　　　　　　　平均値（標準偏差）　７８（３５）

　　　　　　　　　　　　　　　　中央値［範囲］　　　７３［２〜２８８］

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１６．２　吸収

１６．２．１　食事の影響

健康成人に本剤７５ｍｇを、空腹時に単回経口投与したときの血漿中リルピビリンのＡＵＣは、食直後に単回経口投与したときと比較して約４０％低かった。また、高蛋白質栄養飲料摂取後に本剤７５ｍｇを経口投与したときの血漿中リルピビリンのＡＵＣは、食直後（標準食）に経口投与したときと比較して５０％低かった。（外国人データ）

１６．３　分布

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験におけるリルピビリンの血漿蛋白結合率は約９９．７％であり、主にアルブミンに結合した（平衡透析法）。

１６．４　代謝

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で、リルピビリンは主にＣＹＰ３Ａにより代謝された。

１６．５　排泄

健康成人に１４Ｃ‐リルピビリン（液剤）１５０ｍｇを単回経口投与したとき、投与した総放射能の８５％（平均値）が糞中、６．１％（平均値）が尿中から回収された。糞中及び尿中の未変化体の割合は、それぞれ投与量の２５％（平均値）及び１％未満であった。（外国人データ）

１６．６　特定の背景を有する患者

１６．６．１　肝機能障害患者

軽度肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ‐ＰｕｇｈスコアＡ、８例）及び中等度肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ‐ＰｕｇｈスコアＢ、８例）患者に本剤２５ｍｇを１日１回反復経口投与したときの血漿中リルピビリンのＡＵＣ２４は、健康成人と比較してそれぞれ４７％及び５％高かった（表３）。軽度肝機能障害及び中等度肝機能障害患者に本剤を投与するとき、用量を調節する必要はない。なお、重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ‐ＰｕｇｈスコアＣ）を対象とした試験は実施していない。（外国人データ）

表３　健康成人及び肝機能障害患者に本剤２５ｍｇを反復経口投与したときの血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ

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薬物動態パラメータ　　　　　　健康成人　　　　　　　　　　肝機能障害患者　　　　　　　　最小二乗平均の比［９０％信頼区間］

軽度肝機能障害患者

ｎ　　　　　　　　　　　　　　８　　　　　　　　　　　　　８　　　　　　　　　　　　　　−

Ｃｍａｘ　ｎｇ／ｍＬ　　　　　１４４．３（３５．７０）　　１８７．０（６６．３１）　　　１．２６８［０．９８０４〜１．６４１］

ｔｍａｘ　ｈｒ　　　　　　　　５．０［３．０〜１２．０］　５．０［２．０〜２４．０］　　−

ＡＵＣ２４　ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ　２１５２（５３８．１）　　　３２０６（１０８０）　　　　　１．４６７［１．１４４〜１．８８１］

ｔ１／２　ｈｒ　　　　　　　　６０．５９（２０．０３）　　８０．８２（３３．１７）ａ）　−

中等度肝機能障害患者

ｎ　　　　　　　　　　　　　　８　　　　　　　　　　　　　８　　　　　　　　　　　　　　−

Ｃｍａｘ　ｎｇ／ｍＬ　　　　　１４６．８（３０．２１）　　１４３．５（４９．６９）　　　０．９４９６［０．７５１４〜１．２００］

ｔｍａｘ　ｈｒ　　　　　　　　５．０［３．０〜５．０］　　２０．０［２．０〜２４．０］　−

ＡＵＣ２４　ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ　２３１８（３８５．９）　　　２５２５（８５１．２）　　　　１．０５２［０．８３７９〜１．３２０］

ｔ１／２　ｈｒ　　　　　　　　５６．０１（２１．３１）　　９０．５６（３７．０４）ｂ）　−

平均値（標準偏差）、ｔｍａｘ：中央値［範囲］

ａ）：ｎ＝７、ｂ）：ｎ＝５

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１６．６．２　Ｂ型肝炎ウイルス及び／又はＣ型肝炎ウイルス重複感染患者

母集団薬物動態解析の結果、Ｂ型肝炎ウイルス及び／又はＣ型肝炎ウイルスとＨＩＶ‐１の重複感染患者の血漿中リルピビリンのＡＵＣ２４及びＣ０に、臨床上問題となる影響はなかった。（外国人データ）

１６．６．３　腎機能障害患者

腎機能障害患者を対象とした試験は実施していないが、リルピビリンの腎排泄は限定的であるため、腎機能障害によりリルピビリンの排泄にほとんど影響を及ぼさないと推察される。リルピビリンは血漿蛋白結合率が高いことから、血液透析や腹膜透析により除去される可能性は低い。（外国人データ）

１６．６．４　妊婦、産婦への投与

妊娠中期のＨＩＶ‐１感染患者（１５例）に、本剤２５ｍｇを１日１回投与したとき、リルピビリンのＣｍａｘ、ＡＵＣ２４ｈ及びＣｍｉｎは、出産後（６〜１２週；１１例）と比較してそれぞれ２１％、２９％及び３５％減少し、妊娠後期（１３例）では、それぞれ２０％、３１％及び４２％減少した。（外国人データ）［９．５．２参照］

１６．７　薬物相互作用

本剤と主な薬剤の併用による薬物動態への影響を次表に示す（表４及び表５）。（外国人データ）［７．１、１０．参照］

なお、アバカビル、エムトリシタビン、ラミブジン、サニルブジン、ジドブジンは主に腎排泄型であり、本剤と排泄経路が異なる。本剤はこれらの薬剤と相互作用を示さないと推察される。

表４　併用薬投与時のリルピビリン（１５０ｍｇ１日１回投与）の薬物動態パラメータの比

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併用薬　　　　　　　　　　　　併用薬の用量　　　　　　　　　　　　　　　　例数　　　　リルピビリンの薬物動態パラメータの比　併用時／単独投与時（％）（９０％信頼区間）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃｍａｘ　　　　　　　　　　　ＡＵＣ　　　　　　　　　　　　Ｃｍｉｎ

ジダノシン　　　　　　　　　　４００ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　１４〜２１　１００（９０−１１０）　　　　１００（９５−１０６）　　　　１００（９２−１０９）

テノホビル　　　　　　　　　　３００ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　１５〜１６　９６（８１−１１３）　　　　　１０１（８７−１１８）　　　　９９（８３−１１６）

ダルナビル／リトナビル　　　　８００ｍｇ／１００ｍｇ１日１回　　　　　　　１４　　　　１７９（１５６−２０６）　　　２３０（１９８−２６７）　　　２７８（２３９−３２４）

ロピナビル・リトナビル配合剤　４００・１００ｍｇ１日２回　　　　　　　　　１５　　　　１２９（１１８−１４０）　　　１５２（１３６−１７０）　　　１７４（１４６−２０８）

ラルテグラビルａ）　　　　　　４００ｍｇ１日２回　　　　　　　　　　　　　２３　　　　１１２（１０４−１２０）　　　１１２（１０５−１１９）　　　１０３（９６−１１２）

リファブチン　　　　　　　　　３００ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　１４〜１６　６５（５８−７４）　　　　　　５４（５０−５８）　　　　　　５１（４８−５４）

リファブチンａ）　　　　　　　３００ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　１０〜１８　６９（６２−７６）　　　　　　５８（５２−６５）　　　　　　５２（４６−５９）

リファブチンｂ）　　　　　　　３００ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　１７〜１８　１４３（１３０−１５６）ｃ）　１１６（１０６−１２６）ｃ）　９３（８５−１０１）ｃ）

ファモチジン　　　　　　　　　リルピビリン製剤投与１２時間前４０ｍｇ１回　２３〜２４　９９（８４−１１６）　　　　　９１（７８−１０７）　　　　　−

ファモチジン　　　　　　　　　リルピビリン製剤投与２時間前４０ｍｇ１回　　２２〜２３　１５（１２−１９）　　　　　　２４（２０−２８）　　　　　　−

ファモチジン　　　　　　　　　リルピビリン製剤投与４時間後４０ｍｇ１回　　２３〜２４　１２１（１０６−１３９）　　　１１３（１０１−１２７）　　　−

リファンピシン　　　　　　　　６００ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　１５〜１６　３１（２７−３６）　　　　　　２０（１８−２３）　　　　　　１１（１０−１３）

ケトコナゾール　　　　　　　　４００ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　１４〜１５　１３０（１１３−１４８）　　　１４９（１３１−１７０）　　　１７６（１５７−１９７）

オメプラゾール　　　　　　　　２０ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　　１５〜１６　６０（４８−７３）　　　　　　６０（５１−７１）　　　　　　６７（５８−７８）

アセトアミノフェン　　　　　　５００ｍｇ１回　　　　　　　　　　　　　　　１６　　　　１０９（１０１−１１８）　　　１１６（１１０−１２２）　　　１２６（１１６−１３８）

アトルバスタチン　　　　　　　４０ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　　１６　　　　９１（７９−１０６）　　　　　９０（８１−９９）　　　　　　９０（８４−９６）

クロルゾキサゾン　　　　　　　５００ｍｇ１回　　　　　　　　　　　　　　　１６　　　　１１７（１０８−１２７）　　　１２５（１１６−１３５）　　　１１８（１０９−１２８）

シルデナフィルｄ）　　　　　　５０ｍｇ１回　　　　　　　　　　　　　　　　１６　　　　９２（８５−９９）　　　　　　９８（９２−１０５）　　　　　１０４（９８−１０９）

シメプレビルａ）　　　　　　　１５０ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　２１〜２３　１０４（９５−１１３）　　　　１１２（１０５−１１９）　　　１２５（１１６−１３５）

カボテグラビルａ）　　　　　　３０ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　　１１　　　　９６（８５−１０９）　　　　　９９（８９−１０９）　　　　　９２（７９−１０７）

未算出：−

ａ）リルピビリン製剤２５ｍｇ１日１回投与時

ｂ）リルピビリン製剤５０ｍｇ１日１回投与時

ｃ）リルピビリン製剤２５ｍｇを単剤として投与したときとの比較

ｄ）リルピビリン製剤７５ｍｇ１日１回投与時

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表５　リルピビリン製剤（１５０ｍｇ１日１回）投与時の併用薬の薬物動態パラメータの比

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併用薬　　　　　　　　　　　　併用薬の用量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　例数　　　　併用薬の薬物動態パラメータの比　併用時／単独投与時（％）（９０％信頼区間）

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃｍａｘ　　　　　　　　　ＡＵＣ　　　　　　　　　　Ｃｍｉｎ

ジダノシン　　　　　　　　　　４００ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１３　　　　９６（８０−１１４）　　　１１２（９９−１２７）　　−

テノホビル　　　　　　　　　　３００ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５〜１６　１１９（１０６−１３４）　１２３（１１６−１３１）　１２４（１１０−１３８）

ダルナビル　　　　　　　　　　ダルナビル／リトナビル８００ｍｇ／１００ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　１４〜１５　９０（８１−１００）　　　８９（８１−９９）　　　　８９（６８−１１６）

ロピナビル　　　　　　　　　　ロピナビル・リトナビル配合剤４００・１００ｍｇ１日２回　　　　　　　　　　　１５　　　　９６（８８−１０５）　　　９９（８９−１１０）　　　８９（７３−１０８）

ラルテグラビルｂ）　　　　　　４００ｍｇ１日２回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２３　　　　１１０（７７−１５８）　　１０９（８１−１４７）　　１２７（１０１−１６０）

リファブチン　　　　　　　　　３００ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６〜１７　１０３（９３−１１４）　　１０３（９７−１０９）　　１０１（９４−１０９）

リファンピシン　　　　　　　　６００ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５〜１６　１０２（９３−１１２）　　９９（９２−１０７）　　　−

ケトコナゾール　　　　　　　　４００ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４　　　　８５（８０−９０）　　　　７６（７０−８２）　　　　３４（２５−４６）

オメプラゾール　　　　　　　　２０ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５　　　　８６（６８−１０９）　　　８６（７６−９７）　　　　−

アセトアミノフェン　　　　　　５００ｍｇ１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６　　　　９７（８６−１１０）　　　９２（８５−９９）　　　　−

エチニルエストラジオールｂ）　エチニルエストラジオール・ノルエチステロン配合剤０．０３５・１ｍｇ１日１回　１４〜１７　１１７（１０６−１３０）　１１４（１１０−１１９）　１０９（１０３−１１６）

ノルエチステロンｂ）　　　　　エチニルエストラジオール・ノルエチステロン配合剤０．０３５・１ｍｇ１日１回　１４〜１７　９４（８３−１０６）　　　８９（８４−９４）　　　　９９（９０−１０８）

アトルバスタチン　　　　　　　４０ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６　　　　１３５（１０８−１６８）　１０４（９７−１１２）　　８５（６９−１０３）

クロルゾキサゾン　　　　　　　５００ｍｇ１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６　　　　９８（８５−１１３）　　　１０３（９５−１１３）　　−

シルデナフィルａ）　　　　　　５０ｍｇ１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５〜１６　９３（８０−１０８）　　　９７（８７−１０８）　　　−

Ｒ（−）メサドンｂ）　　　　　メサドン６０〜１００ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２〜１３　８６（７８−９５）　　　　８４（７４−９５）　　　　７８（６７−９１）

Ｓ（＋）メサドンｂ）　　　　　メサドン６０〜１００ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２〜１３　８７（７８−９７）　　　　８４（７４−９６）　　　　７９（６７−９２）

メトホルミンｂ）　　　　　　　８５０ｍｇ１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０　　　　１０２（９５−１１０）　　９９（９４−１０４）　　　−

シメプレビルｂ）　　　　　　　１５０ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０〜２１　１１０（９７−１２６）　　１０６（９４−１１９）　　９６（８３−１１１）

ジゴキシンｂ）　　　　　　　　０．５ｍｇ１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２１〜２２　１０６（９７−１１７）　　９８（９３−１０４）　　　−

カボテグラビルｂ）　　　　　　３０ｍｇ１日１回　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１　　　　１０５（９６−１１５）　　１１２（１０５−１１９）　１１４（１０４−１２４）

算出不能：−

ａ）リルピビリン製剤７５ｍｇ１日１回投与時

ｂ）リルピビリン製剤２５ｍｇ１日１回投与時

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