〈遷延性意識障害（ただし、昏睡、半昏睡を除く）〉

通常、成人には疾患に応じて、次記の用量を１日１回１０日間静注又は点滴静注する。静脈内注射の場合は、生理食塩液、ブドウ糖注射液又は注射用水５〜１０ｍＬに希釈して、徐々に注射する。

１）．　頭部外傷：１回プロチレリン酒石酸塩水和物として０．７３２〜２．９２ｍｇ（プロチレリンとして０．５〜２ｍｇ）。

２）．　くも膜下出血（ただし、意識障害固定期間３週以内）：１回プロチレリン酒石酸塩水和物として２．９２ｍｇ（プロチレリンとして２ｍｇ）。〈脊髄小脳変性症〉

通常、成人には１日１回プロチレリン酒石酸塩水和物として０．７３２〜２．９２ｍｇ（プロチレリンとして０．５〜２ｍｇ）を筋肉内又は静脈内に注射するが、重症例にはプロチレリン酒石酸塩水和物として２．９２ｍｇ（プロチレリンとして２ｍｇ）を注射する。２〜３週間連日注射した後、２〜３週間の休薬期間をおく。以後、これを反復するか、週２〜３回の間歇注射を行う。

静脈内注射の場合は、生理食塩液、ブドウ糖注射液又は注射用水５〜１０ｍＬに希釈して、徐々に注射する。

腎機能正常者と同じ

下垂体TSH分泌機能検査（0.5mgのみ）、頭部外傷・くも膜下出血における遷延性意識障害、脊髄小脳変性症における運動失調改善

１）．　次記疾患に伴う昏睡・半昏睡を除く遷延性意識障害：頭部外傷、くも膜下出血（ただし意識障害固定期間３週以内）。

２）．　脊髄小脳変性症における運動失調の改善。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　ショック様症状（頻度不明）：一過性血圧低下、意識喪失等があらわれることがある。

１１．１．２．　痙攣（頻度不明）。

１１．１．３．　下垂体卒中（頻度不明）：下垂体腺腫患者に投与した場合、頭痛、視力障害・視野障害等を伴う下垂体卒中があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には外科的治療等適切な処置を行うこと〔９．１．３参照〕。１１．１．４．　血小板減少（頻度不明）。

１１．２．　その他の副作用

１）．　循環器：（０．１〜５％未満）脈拍数変動、熱感、顔面潮紅感、動悸、胸部圧迫感、血圧変動。

２）．　消化器：（５％以上）悪心、（０．１〜５％未満）嘔吐、食欲不振、腹痛、口渇、（０．１％未満）異味感、（頻度不明）心窩部不快感。

３）．　肝臓：（０．１〜５％未満）ＡＬＴ上昇、（０．１％未満）Ａｌ−Ｐ上昇、（頻度不明）ＡＳＴ上昇。

４）．　血液：（０．１〜５％未満）白血球減少、（０．１％未満）貧血。５）．　精神神経系：（０．１〜５％未満）興奮、多弁、頭痛、めまい、しびれ感、（０．１％未満）振戦、不眠、（頻度不明）不安。

６）．　過敏症：（０．１〜５％未満）発疹、そう痒。

７）．　その他：（０．１〜５％未満）尿意、発熱、発汗、悪寒、倦怠感、浮腫、（０．１％未満）排尿障害、（頻度不明）脱力感、咽頭違和感、乳房腫大、乳汁分泌。

１．心障害のある患者［本剤は、一過性血圧上昇及び一過性脈拍数上昇させることがある］。

２．遺伝性果糖不耐症の患者［本剤の添加剤Ｄ−ソルビトールが体内で代謝されて生成した果糖が正常に代謝されず、低血糖、肝不全、腎不全等が誘発される恐れがある］。

特定の背景を有する患者に関する注意

合併症・既往歴等のある患者

９．１．１．　心障害のある患者：本剤は一過性血圧上昇および一過性脈拍数上昇させることがある。

９．１．２．　遺伝性果糖不耐症の患者：本剤の添加剤Ｄ−ソルビトールが体内で代謝されて生成した果糖が正常に代謝されないため、低血糖、肝不全、腎不全等が誘発されるおそれがある。

９．１．３．　下垂体腺腫の患者〔１１．１．３参照〕。

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下しているので、用量に注意する。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

１４．１．　薬剤投与時の注意

１４．１．１．　静脈内投与にあたってはできるだけゆっくり投与すること。急速に静脈内注射すると、一過性尿意、悪心、熱感等があらわれやすい。１４．１．２．　筋肉内注射にあたっては、組織・神経等への影響を避けるため、次記の点に注意すること。

（１）．　筋肉内注射時同一部位への反復注射は行わないこと。なお、小児には特に注意すること。

（２）．　筋肉内注射時神経走行部位を避けるよう注意すること。（３）．　注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり、血液の逆流をみた場合は、直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

１５．１．１．　本剤の連用により、ＴＲＨに対するＴＳＨ分泌反応が低下するので、定められた投与期間を標準として投与すること。

１５．１．２．　本剤の連用によるＴＳＨ分泌反応低下は連用中止１週ないし２週後に回復するので、ＴＲＨテストを施行する場合はその後に行うこと。１５．１．３．　甲状腺ホルモン剤投与中、抗甲状腺剤投与中、副腎皮質ステロイド剤投与中の患者ではＴＲＨに対するＴＳＨ分泌反応が変化することがある。

室温保存。

３．１　組成

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販売名 有効成分 添加剤

プロチレリン酒石酸塩注１ｍｇ「ＮＰ」 １アンプル（１ｍＬ）中 １アンプル（１ｍＬ）中

日本薬局方　プロチレリン酒石酸塩水和物　１．４６４ｍｇ（プロチレリンとして１ｍｇ） Ｄ‐ソルビトール ５０ｍｇ

塩化ナトリウム ０．３ｍｇ

塩化カリウム ０．４６ｍｇ

水酸化ナトリウム 適量

塩酸 適量

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３．２　製剤の性状

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販売名 ｐＨ 浸透圧比 性状

プロチレリン酒石酸塩注１ｍｇ「ＮＰ」 ５．５〜６．５ 約１（生理食塩液に対する比） 無色澄明の液

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１８．１　作用機序

甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンである。脳下垂体前葉での甲状腺刺激ホルモンＴＳＨ及びプロラクチンの産生を促進する。臨床的には、脳下垂体前葉でのＴＳＨ分泌能の診断役として用いられる。他に脳エネルギー代謝改善作用を示すので、脳血管障害などの際の意識障害等に用いられる。

１８．２　自発運動亢進作用

正常マウスに２．５ｍｇ／ｋｇ静注、下垂体摘出マウスに１０ｍｇ／ｋｇ静注及び正常ラットに５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与により、自発運動亢進が認められる。この作用は、プロチレリンが中脳−辺縁系ドーパミンニューロン終末部位である側坐核におけるドーパミン活性を高めることによると考えられる。

１８．３　覚醒促進作用

１８．３．１　正常マウスに０．６ｍｇ／ｋｇ、正常ラットに２．４ｍｇ／ｋｇ、下垂体摘出ラットに２．４ｍｇ／ｋｇの静注により、ペントバルビタール睡眠時間を短縮し、正常マウスに０．６ｍｇ／ｋｇ静注によりエタノール麻酔時間を短縮する。また、正常ラットに５ｍｇ／ｋｇ静注によりペントバルビタール前処置による脳内グルコース利用率の低下に拮抗する。

１８．３．２　意識障害モデル動物（頭部外傷マウス、脳幹圧迫ネコ、視床下部電気破壊ネコ）において、０．１６ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ静注により行動上及び脳波上覚醒反応が早期に認められる。

１８．４　脳波賦活作用

正常ネコに０．１ｍｇ／ｋｇ静注により脳波賦活作用を示し、その作用点は視床下部及び脳幹であると考えられる。

１８．５　運動失調改善作用

遺伝性運動失調マウスであるＲｏｌｌｉｎｇ　ｍｏｕｓｅ　Ｎａｇｏｙａに２５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与、また、シトシンアラビノシドによる小脳変性運動失調ラットに５又は１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与により、運動量の増加とともに転倒回数の減少等運動失調改善作用が認められる。この作用は小脳内ノルアドレナリン代謝回転の促進作用によるものと考えられる。なお、小脳サイクリックヌクレオチド（ｃ‐ＧＭＰ、ｃ‐ＡＭＰ）の増加も一部関与していると考えられる。

１６．１　血中濃度

１６．１．１　点滴静注時の血中濃度

健康成人にプロチレリンとして０．５、２ｍｇ（各４例）を１２０分間で点滴静注すると、血中プロチレリン濃度は投与開始１５分後に０．５ｍｇ投与で６６３ｐｇ／ｍＬ（投与前値は１２６ｐｇ／ｍＬ）、２ｍｇ投与で３，１５０ｐｇ／ｍＬ（投与前値は１０１ｐｇ／ｍＬ）を示し、点滴中はほぼ同値を持続するが、終了後急速に低下する。０．５、２ｍｇ投与時の血中濃度の半減期はそれぞれ約１８分、約９分である。

１６．１．２　静注時の血中濃度

健康成人（１０例）にプロチレリンとして２ｍｇを静注すると、血中プロチレリン濃度は投与５分後に１６，６６０ｐｇ／ｍＬを示し、３０分後には１，００３ｐｇ／ｍＬ、１２０分後には１９．３ｐｇ／ｍＬと速やかに低下する。血中濃度の半減期は４．５分である。

１６．１．３　筋注時の血中濃度

健康成人（５例）にプロチレリンとして２ｍｇを筋注すると、血中プロチレリン濃度は、投与５分後に８，９４０ｐｇ／ｍＬを示し、以後漸減するが、１２０分後でも２８３ｐｇ／ｍＬであり、比較的長時間高値を持続する。血中濃度の半減期は１９．６分である。

１６．１．４　生物学的同等性試験

プロチレリン酒石酸塩注２ｍｇ「ＮＰ」とヒルトニン注射液のそれぞれ１ｍＬ（プロチレリンとして２ｍｇ）を、クロスオーバー法により健康成人男子に絶食時に単回筋肉内投与して血漿中未変化体濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ０→３００ｍｉｎ、Ｃｍａｘ）の平均値の差の９５％信頼区間は±２０％の範囲にあり、両剤の生物学的同等性が確認された。

薬物動態パラメータ

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　　　　　　　　　　　　　　　　　　　判定パラメータ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　参考パラメータ

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＡＵＣ０→３００ｍｉｎ（ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ）　Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）　Ｔｍａｘ（ｈｒ）　ｔ１／２（ｈｒ）

プロチレリン酒石酸塩注２ｍｇ「ＮＰ」　１３９６．８±３６２．０　　　　　　　　　　４１．２±１１．６　　　６．７±３．９　　３０．１±３．９

ヒルトニン注射液　　　　　　　　　　　１３０２．８±２６５．５　　　　　　　　　　４１．４±１１．７　　　５．０±０．０　　２９．９±３．１

（Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．、ｎ＝１２）

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血漿中プロチレリン濃度推移

＜＜図省略＞＞

血漿中濃度並びにＡＵＣ、Ｃｍａｘ等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。