通常、アスホターゼ　アルファ（遺伝子組換え）として、１回１ｍｇ／ｋｇを週６回、又は１回２ｍｇ／ｋｇを週３回皮下投与する。なお、患者の状態に応じて、適宜減量する。

本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者。

腎機能正常者と同じ

低ホスファターゼ症

低ホスファターゼ症。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

１１．１．　重大な副作用

１１．１．１．　低カルシウム血症（４．２％）〔８．１参照〕。

１１．２．　その他の副作用

１）．　全身障害及び投与部位：（１０％以上）発熱、易刺激性、注射部位紅斑、注射部位変色、注射部位疼痛、注射部位そう痒感、注射部位斑、注射部位腫脹、注射部位内出血、注射部位肥厚、注射部位硬結、注射部位反応、注射部位萎縮、（１〜１０％未満）悪寒、注射部位結節、注射部位発疹、注射部位丘疹。

２）．　皮膚：（１０％以上）紅斑、（１〜１０％未満）脂肪肥大症、皮膚弛緩症、皮膚変色、皮膚障害、皮膚色素減少。

３）．　胃腸：（１〜１０％未満）口の感覚鈍麻、悪心。

４）．　筋骨格：（１０％以上）四肢痛、（１〜１０％未満）筋肉痛。５）．　傷害：（１０％以上）挫傷、（１〜１０％未満）瘢痕。６）．　血管：（１〜１０％未満）ほてり。

７）．　血液：（１〜１０％未満）内出血。

８）．　感染症：（１〜１０％未満）注射部位蜂巣炎。

９）．　神経系：（１０％以上）頭痛。

８．１．　低カルシウム血症があらわれることがあるため、本剤投与後は、定期的に血清カルシウム値を測定し、血清カルシウム値の変動や痙攣、しびれ、失見当識等の症状に注意すること（なお、必要に応じてカルシウムやビタミンＤの補充を考慮すること）〔１１．１．１参照〕。

８．２．　本剤はたん白質製剤であり、アナフィラキシーショックなど重度アレルギー反応が起こる可能性があるので、異常が認められた場合には直ちに本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

８．３．　本剤投与中又は投与当日に、本剤投与に関連する投与時反応（発熱、悪寒、易刺激性、悪心、頭痛等）が発現することが報告されているため、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合は、適切な処置を行うこと。

８．４．　本剤投与後、注射部位反応（注射部位紅斑、注射部位発疹、注射部位変色、注射部位そう痒感、注射部位疼痛、注射部位丘疹、注射部位結節、注射部位萎縮等）が発現することが報告されているため、注射部位反応の発現に注意し、必要に応じて適切な処置を行うこと。なお、注射部位反応は週３回投与よりも週６回投与で多く報告されているため、週６回投与する場合は注射部位反応の発現により注意すること〔１４．２．３参照〕。

８．５．　頭蓋骨縫合早期癒合症及び異所性石灰化は、低ホスファターゼ症患者に認められる合併症であり本剤との因果関係は不明であるが、臨床試験においてこれらの事象が報告されているため、次の点に注意すること。

・　５歳未満の患者において頭蓋骨縫合早期癒合症があらわれるおそれがあるので、頭蓋内圧の測定や視神経乳頭浮腫を確認する眼底検査を定期的に実施するなど、観察を十分に行うこと。

・　眼異所性石灰化や腎臓異所性石灰化など異所性石灰化があらわれるおそれがあるので、眼科検査や腎臓の画像検査（超音波検査等）を定期的に実施するなど、観察を十分に行うこと。

８．６．　本剤の自己注射にあたっては、患者又はその保護者に投与法及び安全な廃棄方法の指導を行うこと。

８．６．１．　本剤の自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者又はその保護者が確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもとで実施すること。

８．６．２．　本剤の自己注射にあたっては、全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。

８．６．３．　本剤の自己注射にあたっては、注射方法の説明書を必ず読むよう指導すること。

特定の背景を有する患者に関する注意

副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること（一般に生理機能が低下している）。

妊婦

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

授乳婦

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）を含む免疫反応試薬を用いた臨床検査の測定値に影響を与えることがある。

１４．１．　薬剤調製時の注意

１４．１．１．　本剤を投与する際は、必要な液量を正確に吸引できるよう、適切な小容量注射器を選択すること。

１４．１．２．　本剤を冷蔵庫から取り出した後は、次の点に注意すること。・　本剤を冷蔵庫から取り出した後は、１５〜３０分かけて室温に戻す（加熱、加温しない）。

・　本剤を冷蔵庫から取り出した後は、３時間以内に使用すること。１４．１．３．　他剤との混注は行わないこと。

１４．１．４．　本剤は、一回限りの使用とし、使用後の残液は使用しないこと。１４．２．　薬剤投与時の注意

１４．２．１．　本剤は皮下にのみ投与すること。

１４．２．２．　注射部位１ヵ所あたりの最大投与液量は、１ｍＬとすること。１４．２．３．　注射部位反応が報告されているので、投与毎に注射部位を変えること〔８．４参照〕。

取扱い上の注意

外箱開封後は遮光して保存すること。

１５．１．　臨床使用に基づく情報

１５．１．１．　成人型低ホスファターゼ症に対する本剤の有効性及び安全性は確立されていない（使用経験が少ない）。

１５．１．２．　市販後において、本剤に対する中和抗体が確認され、治療効果の減弱が認められた症例も報告されている。

凍結を避け、２〜８℃で保存する。

３．１　組成

１バイアル中

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販売名 ストレンジック皮下注１２ｍｇ／０．３ｍＬ

有効成分 アスホターゼ　アルファ（遺伝子組換え）注） １２ｍｇ

添加剤 塩化ナトリウム ２．６３ｍｇ

リン酸水素二ナトリウム七水和物 １．６５ｍｇ

リン酸二水素ナトリウム一水和物 ０．１９ｍｇ

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注）本剤は遺伝子組換え技術によりチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて製造される。

３．２　製剤の性状

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販売名 ストレンジック皮下注１２ｍｇ／０．３ｍＬ

性状 無色〜淡黄色の澄明又はわずかに乳白光を呈する液。

半透明又は白色の微粒子を認めることがある。

ｐＨ ｐＨ７．１〜７．５

浸透圧比 約１（生理食塩液に対する比）

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１８．１　作用機序

低ホスファターゼ症は、組織非特異型アルカリホスファターゼ（ＴＮＳＡＬＰ）の遺伝子変異による遺伝子疾患である。ＴＮＳＡＬＰ活性が低下することにより、無機ピロリン酸（ＰＰｉ）及びピリドキサール‐５’‐リン酸塩（ＰＬＰ）等の生体内基質が蓄積し、骨石灰化障害、呼吸不全及び痙攣発作等の症状を呈する。本剤は、ヒトＴＮＳＡＬＰの触媒領域にヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１のＦｃ領域及びデカアスパラギン酸ペプチドを付加させた糖タンパク質である。本剤は、主に骨組織において骨石灰化を阻害するＰＰｉを分解し、産生した無機リン酸（Ｐｉ）がカルシウムとともにハイドロキシアパタイトを生成することにより、骨石灰化を促進する。

１８．２　その他

１８．２．１　予防的投与の効果

低ホスファターゼ症モデル動物であるＡｋｐ２−／−マウスに、アスホターゼ　アルファ（遺伝子組換え）を出生時から生後１５日目まで予防的投与したとき、骨石灰化異常及び成長の改善が認められた。また、出生時から生後４３〜５２日目まで予防的投与したとき、生存期間の改善が認められた。

１８．２．２　治療的投与の効果

Ａｋｐ２−／−マウスに、アスホターゼ　アルファ（遺伝子組換え）を生後１５日目から４３日目まで治療的投与したとき、骨石灰化異常、成長及び生存期間の改善が認められた。

１６．１　血中濃度

１８歳以上の低ホスファターゼ症患者（６例：乳児型１例、小児型３例、発症年齢不明２例）に本剤３ｍｇ／ｋｇを単回静脈内投与後（投与１週目）、本剤１ｍｇ／ｋｇ又は２ｍｇ／ｋｇを週１回、３週間反復皮下投与したときの薬物動態パラメータは、次のとおりであった。絶対的バイオアベイラビリティー（個々の患者の範囲）は４５．８〜９８．４％であった（外国人データ）。

本剤皮下投与時の薬物動態パラメータ

−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−

　　　　　　　　　　　　コホート１（ｎ＝３）　　　　　　　　　　　　コホート２（ｎ＝３）

投与方法　　　　　　　　皮下投与（１ｍｇ／ｋｇ／週）　　　　　　　　皮下投与（２ｍｇ／ｋｇ／週）

測定時期　　　　　　　　投与２週　　　　　　　　　　投与４週　　　　投与２週　　　　　　　　　投与４週

Ｃｍａｘ（Ｕ／Ｌ）　　　５１４±１１９　　　　　　　３４０±２０６　１０８１±６５．２　　　　１０２０±３２６

ＡＵＣτ（Ｕ・ｈ／Ｌ）　６６０３４±１９２４１　　　４０４４４ａ）　１３８５９５±６９５８　　１３６１０９±４１８７５

Ｔｍａｘ（ｈ）　　　　　２４．２　　　　　　　　　　３５．９　　　　４８．０　　　　　　　　　４８．１

Ｔ１／２（ｈ）　　　　　１１２．９、１１０．８ｂ）　１２０ａ）　　　９７．６、１２１．６ｂ）　１３５±２７．８

平均値±標準誤差、Ｔｍａｘは中央値

ａ）ｎ＝１、ｂ）ｎ＝２（個々の値を示す）

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注）本剤の承認用法・用量は、１回１ｍｇ／ｋｇを週６回、又は１回２ｍｇ／ｋｇを週３回皮下投与である。

１６．３　分布

マウスにアスホターゼ　アルファ（遺伝子組換え）の１２５Ｉ標識体４．３ｍｇ／ｋｇを反復皮下投与したとき、投与２４時間後に頭蓋冠で最も高い放射能濃度を示し、頭蓋冠、脛骨、大腿骨及び胆嚢は平均滞留時間が６０時間以上を示した。